Guin n: 65 Departamento de Farmacologa y Teraputica Facultad de Medicina

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TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS

1.- INTRODUCCIN Y OBJETIVOS A finales de la dcada de los aos 40 se introduce en la teraputica antiinfecciosa dos nuevos antibiticos, el cloranfenicol y la clortetraciclina, con unas caractersticas particularmente interesantes desde el punto de vista clnico: amplio espectro [activos frente a bacterias Gram (+), Gram (-), chlamydias y rickettsias], y actividad oral. En aquella poca, en la que solo se dispona de la Penicilina G, que adoleca de falta de actividad sobre Gram (-), y de la estreptomicina, un aminoglucsido que a pesar de su actividad frente a Gram (-) y algunos Gram (+), no se absorba por va oral, la introduccin de estos dos nuevos antibiticos vena a cubrir un importante hueco en la teraputica antiinfecciosa. Desafortunadamente, se produjo una utilizacin abusiva de los mismos, lo que origin pronto problemas de resistencia. En la actualidad, esa razn, junto con la indudable toxicidad que presentan, as como el hecho de que hayan aparecido beta-lactmicos de amplio espectro, ha motivado que este grupo de antibiticos solo estn indicados como primera opcin en procesos infecciosos concretos y poco frecuentes (caso de las tetraciclinas) o cuando no existan otras alternativas teraputicas (caso del cloranfenicol). Entre los objetivos de esta clase se incluyen el conocer el mecanismo de accin de estos antibiticos as como la forma de la que se valen los microorganismos para desarrollar resistencia. Se establecern las caractersticas farmacocinticas as como los principales efectos secundarios que pueden aparecer durante el tratamiento con estos antibiticos. Por ltimo, en base a su espectro antimicrobiano, a su capacidad de inducir resistencias y a su toxicidad, se establecern cuales son las indicaciones actuales de estos frmacos. 2.- TETRACICLINAS Conjunto de antibiticos obtenidos a partir de varias especies de Streptomices (clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina) o bien por semisntesis (tetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina y minociclina). Todos los antibiticos del grupo comparten una serie de caractersticas comunes (estructura qumica, espectro antimicrobiano, mecanismo de accin y toxicidad). Las principales diferencias radican en su perfil farmacocintico, lo que permite agrupar a las tetraciclinas en tres categoras: 1) las de vida media corta (6-8 h), como clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina); 2) las de vida media intermedia (12-14 h), como demeclociclina y metaciclina); y 3) las de vida media larga (16-18 h), como doxiciclina y minociclina, las ms liposolubles. 2.1. Estructura qumica: Derivan del ncleo tetracclico octahidronaftaleno. Son inestables en solucin (epitetraciclinas). 2.2. Mecanismo de accin y resistencia: El antibitico accede al interior celular por un doble mecanismo de difusin pasiva y transporte activo. Una vez all, se une a la subuCurso de Farmacologa. 3er Curso

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nidad 30S del ribosoma bacteriano bloqueando la fijacin del aminoacil-tRNA al sitio aceptor (A) del complejo formado por el mRNA y la subunidad 50S del ribosoma. De esta forma, actan como bacteriostticos al impedir la adicin de nuevos aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento. La resistencia a tetraciclinas se establece lentamente y son inducibles. El mecanismo de resistencia se basa en un proceso por el que la bacteria impide la penetracin del antibitico desde el exterior. La resistencia es cruzada para todas las tetraciclinas y se transmite por plsmidos. 2.3. Espectro: Amplio, actan sobre bacilos y cocos Gram (+), bacilos Gram (-) [H. influenzae, Brucella, Legionella pneumophyla, Helicobacter pilory, Borrelia recurrentis], as como sobre Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia y Espiroquetas. 2.4. Farmacocintica: La absorcin oral vara entre las distintas tetraciclinas, desde un 30% (clortetraciclina) a ms de un 90% (las ms liposolubles). Forma complejos insolubles con Ca2+ (leche y derivados), Mg2+, Fe3+ y Al3+ (anticidos). Se distribuyen muy bien por todos los rganos, pasan barrera placentaria, pero no BHE. Se metabolizan parcialmente y se eliminan fundamentalmente por filtracin glomerular (cuidado en insuficiencia renal), tambin por bilis, heces y leche materna 2.5. Reacciones adversas: Molestias gastrointestinales (las ms frecuentes); excepcionalmente degeneracin grasa heptica. Erupciones cutneas e hipersensibilidad a la luz. Toxicidad renal (sndrome de Fanconi). Alteraciones dentarias, seas y de las uas por depsito del antibitico. Superinfeccin por Proteus, Pseudomona y Candida. Alteraciones neurolgicas (toxicidad vestibular de minociclina). Contraindicada su utilizacin en nios menores de 8 aos y en mujeres embarazadas. 2.6. Indicaciones: Primera eleccin en clera, brucelosis, infecciones por Rickettsias, Chlamydia y Espiroquetas. Alternativa en infecciones por Legionella y Micoplasma. Tratamiento del acn grave. 3.- CLORANFENICOL Antibitico bacteriosttico aislado originalmente del Streptomyces venezuelae. En la actualidad, dada la sencillez de su estructura qumica, se obtiene por sntesis. Tiene un espectro de accin bastante amplio, pero debido a su toxicidad, su uso actual ha quedado limitado al tratamiento de aquellas infecciones sensibles que comprometan la vida del paciente, para las que no exista otra alternativa teraputica. Tianfenicol es un antibitico del mismo grupo que cloranfenicol, obtenido por sustitucin del grupo NO2 de ste por un -SO2; parece producir menos anemia aplsica. 3.1. Mecanismo de accin y resistencia: Es bacteriosttico, excepto para Haemophilus influenzae, para el que es bactericida. El frmaco penetra por difusin facilitada al interior de la bacteria donde se une a la fraccin 50S del ribosoma impidiendo la transpeptidacin entre los aminocidos de la cadena peptdica, con lo que impide la elongacin de la cadena en crecimiento. El mecanismo de resistencia ms importante es extracromosmico, y se debe a un plsmido adquirido por conjugacin que transmite la capacidad para acetilar el antibitico. El cloranfenicol acetilado no se une al ribosoma.

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3.2. Espectro antibacteriano: Es activo frente a una gran variedad de grmenes, aunque muchos de ellos han desarrollado resistencia. Destaca la gran sensibilidad a cloranfenicol de Haemophilus influenzae, Salmonella, y la mayora de los anaerobios. Tambin son sensibles Micoplasmas, Rickettsias y Chlamydias. 3.3. Farmacocintica: Muy liposoluble. Se absorbe bien por va oral, se distribuye por todo el organismo, penetrando en SNC, donde alcanza concentraciones teraputicas. Se elimina por metabolismo heptico en forma inactiva y se excreta por va renal. t1/2 = 2-3 horas. 3.4. Reacciones adversas: *Toxicidad hematolgica, que puede cursar como 2 cuadros distintos de depresin medular: 1) toxicidad directa y dependiente de la dosis (reversible, afecta sobre todo a la serie roja, incidencia de 1/20 pacientes tratados, usualmente empieza a los 7-10 dias de iniciado el tratamiento); 2) toxicidad idiosincrsica, no-dependiente de la dosis, (baja incidencia de 1/30.000 tratamientos, produce un cuadro de aplasia medular, que puede aparecer incluso meses despus de finalizado el tratamiento y que suele ser fatal). *Sndrome gris del recin nacido, se debe a inmadurez heptica del nio para metabolizar el cloranfenicol. Se caracteriza por nuseas, vmitos, flacidez, acidosis, hipotermia y color grisceo. 3.5. Indicaciones: Siempre que no existan otras opciones ms seguras: - Tratamiento de infecciones por Salmonella - Meningitis por H. influenzae - Infecciones por B. fragilis - Infecciones por rickettsias 4.- ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS: POLIMIXINAS Y BACITRACINAS 4.1. Polimixinas: grupo de compuestos polipeptdicos de naturaleza bsica, de origen natural producidos por bacilos aerobios productores de esporas: - Polimixina B (COLIMICINA) - Polimixina E (COLISTINA) Se comportan como detergentes catinicos de la membrana bacteriana. Bactericidas muy activos frente a grmenes Gram (-), como Pseudomona aeruginosa. Por su toxicidad (nefrotoxicidad, neurotoxicidad) y mala absorcin oral, hoy da se suelen administrar por va tpica (colirios, cremas) en infecciones oculares o dermatolgicas. 4.2. Bacitracinas: antibiticos polipptdicos producidos por cepas de Bacillus subtilis, que en los preparados comerciales constituyen una mezcla, si bien predomina la Bacitracina A. Interfieren con la sntesis del peptidoglicano de la pared celular, actuando a nivel de la membrana bacteriana, interfiriendo con la regeneracin del bactoprenol, lpido transportador de la unidad estructural de murena. Bactericidas con actividad preferente sobre Gram (+). Mala absorcin oral, muy nefrotxicos, por lo que estos

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