BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C.

, PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

VOL. 31 N1 2006

HIPERTENSIN ARTERIAL 2006: EL CAMINO INVERSO: DE LA PRCTICA CLNICA A LA FISIOPATOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL.
Dr. Rodrigo Tagle V. (1)

La Hipertensin Arterial, HTA, constituye una de las patologas ms comunes en el quehacer mdico, estimndose que afecta una fraccin importante de la poblacin adulta. Sin embargo, a pesar de esta alta incidencia, la mayor parte de los pacientes desconoce su enfermedad, motivos por los cuales se ha llamado a esta enfermedad El asesino silencioso. En los Estados Unidos se estima que 50 millones de norteamericanos son hipertensos, pero slo un 50% saben que tienen la enfermedad. La importancia de la HTA como

problema de salud pblica radica en su rol causal de morbilidad y mortalidad cardiovascular. La HTA es uno de los factores de riesgo de mayor importancia para la enfermedad coronaria y se ubica en el primer lugar entre los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cerebrovascular. En Chile, desde 1969, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad. Recientemente, en el ao 2003, la Encuesta Nacional de Salud (1) mostr que la prevalencia de hipertensin arterial en mayores de 20 aos es de un

33 %, cifra significativamente mayor a la encontrada en estudios previos efectuados en poblaciones chilenas. (Figura N 1).

CONCEPTO DE PRESIN ARTERIAL La presin arterial, PA, corresponde a la tensin que genera la sangre dentro del sistema arterial, que corresponde al producto de las resistencias vasculares multiplicado por el gasto cardaco. El gasto cardaco depende de la contractibilidad miocrdica y del volumen circulante intratorcico. A su vez, la resistencia vascular perifrica depende del tono del rbol arterial y de las caractersticas estructurales de la pared vascular. (Figuras N 2 y 3).

DEFINICIN DE HIPERTENSIN ARTERIAL Debido a que la PA en la poblacin adulta presenta una distribucin normal y dado que no se ha podido precisar de manera exacta un determinado nivel de PA sobre el cual comienza el riesgo cardiovascular y renal, los puntos de corte para definir HTA han sido, desde hace aos, determinados arbitrariamente. En este sentido, debe enfatizarse que la definicin de normalidad para variables biolgicas como la presin arterial, slo puede determinarse despus de aos de seguimiento observando si se producen complicaciones (tambin llamados

Figura 1 : Prevalencia de Hipertensin Arterial segn sexo y edad. Encuesta Nacional de Salud 2003

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Profesor Auxiliar. Departamento de Nefrologa. Correspondencia: rtagle@med.puc.cl

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FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSIN ARTERIAL CONTRACTIBILIDAD MIOCRDICA El aumento de la actividad del sistema nervioso autonmico simptico y disminucin de la actividad del sistema nervioso autonmico parasimptico son los principales contribuyentes del aumento de la contractibilidad miocrdica, observado en las etapas iniciales de la HTA. Este hecho, observado en jvenes hipertensos que presentaban un estado hiperdinmico con elevacin del dbito cardaco, fue descrito inicialmente por Julius en 1971 (4). En su estudio, l compar la respuesta en la frecuencia cardaca frente a propanolol, y frente a un bloqueador muscarnico entre grupos de hipertensos y normotensos, observando que presentaban un claro desbalance del sistema autonmico. (Figura N 4).

Figura 2 : Concepto de presin arterial y gasto cardaco

eventos).. Mltiples estudios poblacionales prospectivos tales como el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) y el Framingham Heart Study, han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular aumenta con el aumento de las presiones arteriales tanto diastlicas como sistlicas (2,3). Basado en diversos estudios prospectivos, se considera hipertenso a todo individuo de 18 aos o ms que tenga cifras de PA sistlicas iguales o superiores a los 140 mmHg y/o diastlicas iguales o superiores a 90 mmHg, basadas en el promedio de 2 o ms lecturas de PA efectuadas en 2 das diferentes en determinadas condiciones. A travs de los estudios de hipertensos a lo largo del tiempo puede constatarse como se ha modificado el lmite que define a la HTA desde 160/100 mmHg a la cifra actual de 140/90 mmHg.

Figura 3 : Concepto de presin arterial y resistencia vascular

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El aumento de la actividad del sistema simptico puede deberse a la estimulacin desde el centro vasomotor en el sistema nervioso central, estimulacin hormonal (tiroxina, angiotensina II) y/o una liberacin excesiva de catecolaminas desde las glndulas suprarrenales. El aumento de la actividad simptica en los hipertensos se fundamenta en el anlisis espectral del intervalo de la frecuencia cardaca, la medicin de la descarga simptica cuantificada por marcadores radioactivos preferentemente a nivel cardaco y renal, la presencia de niveles plasmticos mayores de noradrenalina, menor respuesta bradicrdica en presencia de beta bloqueadores, y por una mayor actividad perifrica o muscular de los nervios simpticos medida por microneurografa al comparar hipertensos con normotensos (5). En el estudio Tecumseh, Julius et al demostraron que aquellos sujetos jvenes hipertensos con estado hiperdinmico presentaban niveles ms elevados de catecolaminas plasmticas que los normotensos. En la mayora de los modelos experimentales de HTA, el aumento de la actividad simptica cardaca participa en el desarrollo, pero no en la mantencin de la HTA, ya que en las fases crnicas, el dbito cardaco se encuentra normal o disminuido. Las razones propuestas para explicar estos cambios en el dbito cardaco han sido: la disminucin de los receptores adrenrgicos cardacos, la disminucin de la distensibilidad miocrdica y el aumento de la postcarga. (Figura N 5)

Figura 4 : Desbalance sistema autonmico 2005

a un aumento real de la volemia. El primer mecanismo se produce por un aumento del retorno venoso mediado por la actividad alfa adrenrgica, que ocasiona venoconstriccin y as, aumenta el volumen sanguneo intratorcico, determinante de la precarga cardaca. En este sentido no debe de olvidarse de que en condiciones normales, la mayora del volumen sanguneo, un 90 % se encuentra en el sistema venoso, y slo un 10 % en el sistema arterial. El aumento real de la volemia se debe a un desbalance a nivel renal entre los mecanismos de retencin y excrecin de agua y sodio. As, puede deberse a una excesiva retencin renal de sodio, sea por angiotensina II, aldosterona u otros mineralocorticoides, insulina, aumento de la actividad de los nervios simpticos renales y/o aumento de la actividad de cualquiera de los diversos canales de sodio. As mismo, puede deberse a una disminucin de los mecanismos renales de excrecin de sodio tales como una disminucin del nmero de nefrones,

una disminucin de la actividad de los pptidos natriurticos o de la accin del xido ntrico intrarrenal. (6) An hasta ahora, el planteamiento de Guyton en la dcada del 70 persiste siendo verdadero, ya que en la mayora de los hipertensos crnicos, la mantencin de

VOLUMEN CIRCULANTE El aumento del volumen circulante dentro del sistema arterial, puede deberse a una redistribucin de la volemia y/o
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*Adaptado de www.Incirculation.net
Figura 5 : Evolucin de las caractersticas hemodinmicas de los hipertensos

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la HTA es dependiente de una disfuncin renal primaria o secundaria de origen gentico o adquirido, que resulta en una excesiva o inapropiada retencin de sal y agua respecto a la magnitud de la presin arterial. Este fenmeno se conoce tambin como un trastorno de la relacin presin-natriuresis, que es necesario para la mantencin de la HTA. En los modelos experimentales de Guyton y Hall (7,8) queda de manifiesto, que para que la PA se mantenga elevada en el largo plazo, no basta con el fenmeno de vasoconstriccin perifrica, sino que se requiere de una alteracin de la relacin presin-natriuresis. (Figura N 6). En la clnica, a diferencia de los modelos experimentales, no es posible separar los estmulos y/o mecanismos que generan vasoconstriccin perifrica de las alteraciones de la curva presinnatriuresis, ya que habitualmente estos mismos estmulos y/o mecanismos afectan tambin la curva presin-natriuresis. RESISTENCIA VASCULAR Los principales mecanismos que participan en la regulacin del tono arteriolar son: la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el funcionamiento del sistema calicrenacinina, la actividad del sistema simptico, los factores derivados del endotelio tales como xido ntrico y endotelina, y las alteraciones de la membrana celular de la clula muscular lisa arterial ya sea de los canales de sodio, calcio y/o potasio. Son estos mecanismos los que determinan la resistencia vascular perifrica, que se encuentra elevada en diversa magnitud en todos los pacientes hipertensos en su fase crnica. El rol de la disfuncin endotelial como generadora de HTA est en plena discusin, aunque s se sabe que est claramente presente en las etapas

Figura 6 : Concepto de la relacin presin natriuresis

crnicas de la HTA y en aquellos que han presentado eventos cardiovasculares. Panza y col. (9) demostraron que hipertensos esenciales tienen claramente una disfuncin endotelial tanto a nivel coronario como a nivel sistmico (Figura N 7). Por lo tanto, la disfuncin endotelial pudiese ser causa o consecuencia de la HTA, ya sea por una disminucin de la sntesis de vasodilatadores como xido ntrico, o por un aumento de la liberacin de vasoconstrictores tales como endotelina o angiotensina II. En los ltimos 20 aos, surgido de las investigaciones del grupo del Dr. Safar (10), se ha comenzado relacionar los cambios en la rigidez arterial de los grandes vasos (vascular stiffening) a la hipertensin arterial de tipo sistlico. En condiciones normales, los grandes vasos deben distenderse al recibir el dbito sistlico, y luego en el distole,

contraerse, lo que ocasiona una presin sistlica no muy elevada, y posteriormente una presin diastlica no muy reducida. Estos fenmenos pueden compararse a lo que ocurre con las presiones dentro en un sistema de caeras con lquidos expelidos por una bomba, entre una manguera de plstico y un tubo de acero. En consecuencia, en presencia de grandes vasos rgidos tales como en la aortoesclerosis, la resistencia vascular central se encuentra elevada y puede originar elevacin de la presin arterial sistlica. (Figura N 8) En relacin al aumento de la resistencia vascular arterial central han aparecido los conceptos fsicos relacionados con la transmisin de la onda de pulso tales como: velocidad de la onda de pulso, onda retrgrada e ndice de incremento, que permiten entender las razones de la elevacin aislada de la PA sistlica.
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mayores son hiporreninmicos.

mayoritariamente

Figura 7 : Disfuncin endotelial en hipertensos esenciales

CLASIFICACIONES FISIOPATOLGICAS DE LA HTA Desde un punto de vista fisiopatolgico, la HTA se puede clasificar de diversas maneras, no existiendo pleno consenso sobre qu clasificacin utilizar en la prctica clnica. Tradicionalmente, debe mencionarse la clasificacin basada en el nivel de actividad de renina en el plasma, ya que tiene una connotacin etiopatognica y eventualmente teraputica. La mayora de las poblaciones de hipertensos estudiadas se distribuye de la siguiente manera: 30 % presenta renina baja, 50 a 60 % renina normal y 10 a 20 % renina alta. Esta clasificacin propuesta por Laragh (11) tiene proyecciones clnicas, ya que la medicin de la actividad de renina plasmtica se ha hecho cada vez ms accesible, y ya existen mtodos tales como la tcnica de renina directa, que permiten tener su resultado en 1 o 2 horas. Los hipertensos con renina baja son aquellos que tienen fundamentalmente activados los mecanismos de retencin
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renal de sodio y en consecuencia seran del tipo dependientes de volumen y sal sensibles. En cambio, los hipertensos con renina alta tienen activados el sistema renina angiotensina y/o el sistema simptico, y seran aquellos del tipo vasoconstriccin y sal resistentes. Esta clasificacin tiene un cierto correlato clnico, ya que los hipertensos jvenes son preponderantemente hiperreninmicos, en cambio los hipertensos adultos

Tambin, se puede clasificar a la HTA en relacin al cambio de PA al modificar la ingesta de sal. As se pueden distinguir aquellas llamadas HTA sal sensible, en las cuales desciende la PA en una dieta pobre en sal y/o aumenta la PA en presencia de una dieta rica en sodio; y aquellas llamadas HTA sal resistente, en que la PA no cambia al disminuir o aumentar el contenido de sal en la dieta. En la HTA sal sensible, los mecanismos de retencin de sal y agua se encuentran participando en la mantencin de la HTA. Sin embargo, en la literatura no existe un consenso sobre cmo definir sal sensible y sal resistente. No obstante lo anterior, es interesante mencionar que aquellos sujetos sal sensibles presentan una tendencia de mayor riesgo cardiovascular (12). Por otro lado, esta divisin de los hipertensos en sal sensibles o sal resistentes, tiene ciertas caractersticas fenotpicas de utilidad clnica, ya que los primeros son habitualmente obesos y/o adultos mayores y con excelente respuesta antihipertensiva a los diurticos. Aunque ms conocida como una

Figura 8 : Relacin entre hipertensin y cambios vasculares.

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clasificacin desde la epidemiologa de la HTA, la clasificacin basada en el ascenso ya sea de la PA sistlica y/o PA diastlica, tiene tambin un trasfondo fisiopatolgico. Aquellos hipertensos de tipo sistlico aislado, o sea con PA diastlica normal, si son jvenes es una expresin de un estado hiperdinmico (4), pero si son adultos mayores, es una expresin de rigidez de los grandes vasos (10). Por otro lado, aquellos con hipertensin diastlica aislada son manifestacin de una excesiva resistencia vascular perifrica, en otras palabras, de los pequeos vasos a nivel arteriolar. Finalmente, se ha dividido la HTA en aquellas formas en que predomina el fenmeno de vasoconstriccin o en otras en que predomina el aumento del volumen circulante. El modelo de vasoconstriccin est representado tpicamente por el feocromocitoma y el segundo modelo por las disfunciones renales primarias, como la insuficiencia renal crnica o por las disfunciones renales secundarias, como los sndromes de exceso de actividad mineralocorticoide. En aquellos modelos en que predomina el aumento del volumen circulante, si la HTA perdura en el tiempo, estas se transforman en HTA en que lo predominante es el aumento de la resistencia vascular. Este fenmeno se relaciona al aumento de la concentracin intracelular de sodio en las clulas musculares lisas con posterior incremento del calcio intracitoslico, lo que ocasiona una mayor contraccin de las clulas musculares con disminucin del dimetro vascular y as mayor resistencia vascular perifrica. En consecuencia, parece difcil distinguir estas formas, ya que pueden cambiar en el largo plazo. Aunque no citada regularmente en la literatura fisiopatolgica, la evaluacin de la respuesta antihipertensiva de un

determinado frmaco puede orientar al o a los mecanismos predominantes de un hipertenso como clsicamente ha sido descrito para los diurticos, inhibidores de la enzima convertidora y clonidina.

CLASIFICACIN TRADICIONAL DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL La HTA que tiene una causa identificable, es la denominada HTA secundaria, que corresponde an a una minora de los casos. Pero, en la mayora de los hipertensos se desconoce el primer mecanismo que pone en marcha el proceso, por lo que se denomina HTA esencial o primaria. Aunque, actualmente slo entre un 5 % a 10 % se encuentra una causa de HTA secundaria a nivel de atencin primaria en hipertensos adultos en etapas I (PA<160/100 mmHg), esto pudiese cambiar en el futuro, fundamentalmente por los nuevos mtodos de estudio que se desarrollen y por la masificacin de las tcnicas de diagnstico genticomolecular. S, claramente la frecuencia de HTA secundaria aumenta en etapas de mayor magnitud de PA y en aquellos catalogados como hipertensos resistentes, en los cuales puede llegar a un 30 a 35 %. CONCEPTO DE HIPERTENSIN ARTERIAL SECUNDARIA La HTA secundaria corresponde a aquella HTA, en que se encuentra una causa anatmica o funcional. Esta causa o enfermedad, se ha demostrado en modelos experimentales que claramente ocasiona aumento sostenido de la presin arterial. El hecho que una HTA sea secundaria no significa necesariamente que sta sea curable, ya que slo algunas lo son, dependiendo

de la causa y del tiempo de evolucin. El rol del tiempo en la curabilidad de una HTA secundaria es un hecho conocido desde las investigaciones de Goldblatt, en que no se normalizaba la PA al desobstruir la arteria renal en los modelos de dos riones y un clip, si la obstruccin llevaba mucho tiempo (13). Desde el punto de vista clnico en entidades tradicionales como el adenoma suprarrenal secretor de aldosterona o la hipertensin renovascular, es improbable la curacin despus de 5 aos de HTA.

HTA ESENCIAL Y DIAGNSTICO DE FORMAS GENTICAS DE HTA Se reconoce que la HTA esencial o primaria es una enfermedad heterognea, caracterizada por una disregulacin de los mecanismos que controlan la presin arterial. La existencia de mayor prevalencia de antecedentes familiares de HTA en estos pacientes y la ausencia de stos en normotensos, sugiere la existencia de alteraciones genticas, que expliquen la mayor facilidad para la aparicin de la HTA en determinados individuos sometidos a la accin de los factores ambientales que favorecen su aparicin, tales como la sal, el sobrepeso y el stress. Los mecanismos genticos involucrados se han relacionado con el exceso de la respuesta del sistema simptico al stress, un aumento de la cantidad o actividad de los componentes del sistema reninaangiotensina-aldosterona, alteraciones de las enzimas de la esteroidognesis adrenal, una disminucin de los componentes o actividad de los componentes del sistema cininas-calicrena, un defecto en la excrecin y/o reabsorcin renal de sodio y/o una alteracin en los transportadores de sodio a travs las membranas celulares. En los ltimos 10 aos, las investigaciones
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se han centrado principalmente en todo el sistema renina-angiotensina-aldosterona, debido a que es el mayor determinante de la PA. Sin embargo hasta ahora, slo en un porcentaje que flucta entre un 10 a 20 % de los hipertensos catalogados de esenciales se han identificado alguna mutacin de un gen aislado, que pudiese explicar el desarrollo de la HTA. Entre los genes evaluados que se han ligado a la HTA y/o causantes de HTA se encuentran:

un riesgo significativamente mayor de complicaciones cardiovasculares. Esto ha planteado que algunas alteraciones genticas del sistema renina-angiotensinaaldosterona pudiesen participar en el desarrollo de la HTA, y otras alteraciones genticas en la progresin y complicaciones de la HTA basado en el amplio rango de evoluciones que puede tener un hipertenso (15).

GENES RELACIONADOS A CANALES TUBULARES DE SODIO El canal de sodio epitelial del tbulo distal y colector, llamado tambin canal de sodio sensible a Amiloride, tiene 3 subunidades (, y ) . En hipertensos clasificados previamente como esenciales se han detectado alteraciones en las subunidades gamma o beta del canal epitelial de sodio, en que no se producira una degradacin del canal en los lisosomas, lo que ocasionara un aumento del nmero de los canales y consecuentemente, un aumento en la reabsorcin de sodio. Esto se conoce como Sndrome de Liddle (17). Desafortunadamente, no se conocen an claramente alteraciones moleculares de los mecanismos de transporte de sodio a nivel tubular proximal, lugar donde se reabsorbe el 70 a 80 % del sodio filtrado. Existen sin embargo, escasas publicaciones sobre las mutaciones de la Adducina, protena del citoesqueleto, que participa en la reabsorcin tubular proximal de sodio, teniendo estos sujetos una hipertensin de tipo sal sensible (18). Estos diagnsticos se han podido realizar debido a que se ha podido estudiar si presentan o no el gen, el cual se relaciona con alguna de las alteraciones funcionales descritas. Finalmente, debe tenerse en consideracin que los resultados negativos con algunos genes en una poblacin, no los descarta completamente, ya que esta alteracin puede estar en otras poblaciones de hipertensos, ya que se sabe que existen algunas diferencias segn el origen tnico y probablemente segn sexo. No obstante estos hallazgos prometedores en hipertensos catalogados inicialmente como esenciales, parece improbable que las formas monognicas puedan explicar la causa de la mayora de los

GENES RELACIONADOS A LOS ESTEROIDES ADRENALES En hipertensos catalogados como esenciales se han detectado, alteraciones en el sistema, que van desde defectos en la sntesis de mineralocorticoides hasta defectos en la metabolizacin de estos esteroides. Un trastorno en la sntesis lo constituye el hallazgo del Hiperaldosteronismo Supresible con Glucocorticoides (GRA) en que la enzima que sintetiza normalmente cortisol, llamada 11 hidroxilasa, puede tambin sintetizar aldosterona en la zona fasciculada, dependiente de ACTH y no de Angiotensina II. Normalmente, la aldosterona sintetasa CYP11B2 es regulada slo por angiotensina II y por la concentracin plasmtica de potasio, y no por la ACTH. Un trastorno en la metabolizacin, lo ejemplariza el Sndrome de Exceso Aparente de Mineralocorticoides (AME) en que existe un defecto de la enzima que metaboliza el cortisol y por ende, puede activar el receptor mineralocorticoide y generar as una reabsorcin excesiva de sodio. Normalmente, la concentracin de cortisol en el plasma es aproximadamente 1000 veces la concentracin de aldosterona, lo que permite comprender la magnitud que ocasiona la ausencia parcial o total de esta enzima (16).

GENES DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA Mutaciones del gen del angiotensingeno, el M235T, se asociaron a niveles elevados de angiotensingeno y de presin arterial en dos poblaciones diferentes de hipertensos de Paris y Salt Lake City (14). Este gen, el M235T, tiene la particularidad de tener un mayor nmero de promotores lo que determina una mayor transcripcin y as mayores niveles de angiotensingeno. Respecto a otros componentes del sistema renina-angiotensina, se han clonado y estudiado los genes de renina, enzima convertidora de angiotensina II y receptor de angiotensina II en diversas poblaciones de hipertensos, pero no se ha encontrado un patrn determinado que se relacione a HTA. En este sentido, a nivel experimental Smithies y col. han encontrado que slo los niveles elevados de angiotensingeno ocasionan elevacin de la PA. Ms an, elegantemente han desarrollado modelos matemticos que involucran el conocimiento actual del sistema renina angiotensina, obteniendo los mismos resultados (15). Sin embargo, hipertensos con el alelo DD de la enzima convertidora, presentan
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sujetos hipertensos. Esto debido a que en los diversos estudios poblacionales, la HTA esencial presenta un patrn de tipo polignico concordante con el conocimiento de que los mecanismos que controlan la PA son variados. En consecuencia, la PA es el resultado final de los efectos tanto de los mecanismos hipertensgenos como de aquellos hipotensgenos. Teniendo en perspectiva esta visin clnica de la fisiopatologa de la HTA, debemos los clnicos intentar encontrar la causa, pero ya que en la mayora de los pacientes no la encontraremos con los mtodos actuales, lo que s debemos tratar siempre es de dilucidar el o los mecanismos hipertensgenos predominantes en el paciente hipertenso, y as orientar la terapia que lleve a la normotensin y al beneficio cardiovascular.

2. Klag M J, Whelton P K, Randall B L, Neaton J D, Brancati F L, et al. Blood Pressure and End-Stage Renal Disease in Men. N Engl J Med 1996; 334:13-18. 3. Sytkowski PA, DAgostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Secular trends in long-term sustained hypertension, long-term treatment, and cardiovascular mortality: the Framingham Heart Study 1950 to 1990. Circulation 1996; 93: 697-703. 4. Sannerstedt R, Julius S and Conway J. Hemodynamic responses to tilt and betaadrenergic blockade in young patients with borderline hypertension. Circulation 1970; 42(6): 1057-64. 5. Mancia G, Grassi G, Giannattasio C, Seravalle G. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage. Hypertension 1999; 34:724-8. 6. OShaughnessy K and Karet F. Salt handling and hypertension. JCI 2004; 113: 1075 - 1081. 7. Guyton, A.C. Blood pressure control: special role of the kidneys and body fluids. Science 1991; 252:1813 -1816. 8. Guyton A.C. Renal function curve--a key to understanding the pathogenesis of hypertension. Hypertension 1987; 10: 1- 6. 9. Panza J. A., Quyyumi A. A., Brush J. E., Epstein S. E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990; 323:22-27. 10. Safar ME. Levy BI. Laurent S. London GM. Hypertension and the arterial system: clinical

and therapeutic aspects. J Hypertension 1990; 8(7):S113-9. 11. Laragh J, Lamport B, Sealey J, and Alderman M H. Diagnosis ex juvantibus. Individual response patterns to drugs reveal hypertension mechanisms and simplify treatment. Hypertension 1988; 12: 223 - 226. 12. Weinberger M, Fineberg N, Fineberg S and Weinberger M. Salt Sensitivity, Pulse Pressure, and Death in Normal and Hypertensive Humans. Hypertension 2001; 37: 429 - 432. 13. Pohl MA. Renal artery, renal vascular hypertension, and ischemic nephropathy. In Schrier RW (ed): Diseases of the Kidney. 7th Ed. Philadelfia. Lippincott Williams & Williams, 2001 pp 1399 1457. 14. Jeunemaitre X, Soubrier F, Kotelevtsev YV, Lifton RP, Williams CS, et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 1992; 71:169 -180. 15. Smithies O. A Mouse View of Hypertension. Hypertension 1997; 30: 1318 - 1324. 16. Lifton R.P, Gharavi A.G and Geller D.S. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104: 545-556. 17. Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM, Nelson-Williams C, Hansson JH, et al. Liddles syndrome: heritable human hypertension caused by mutations in the beta subunit of the epithelial sodium channel. Cell 1994; 79:407-414. 18. Bianchi G. Ferrari P. Staessen JA. Adducin polymorphism: detection and impact on hypertension and related disorders. Hypertension 2005; 45(3):331-40.

AGRADECIMIENTOS A la Dra. Gloria Valds por su valiosa cooperacin.

REFERENCIAS
1. Encuesta Nacional de Salud 2003. www. minsal.cl

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