Fisiopatologa de la Tromboembolia Venosa

Inicio y progresin de la TEV

La enfermedad tromboemblica venosa (TEV) comienza habitualmente como Trombosis Venosa Profunda (TVP) de miembros inferiores, mediante la formacin de un trombo que bloquea parcial o totalmente la circulacin de la sangre (1,2). En el 90 % de los casos se inicia a nivel de las vlvulas de las venas profundas de las pantorrillas (popltea, tibial posterior, tibial anterior o peronea), pudiendo extenderse a las venas del muslo y pelvis y luego fragmentarse, generando mbolos que terminarn en el rbol pulmonar. Si bien existen trombosis venosas en otros territorios profundos tales como miembros superiores, yugular interna y cmaras derechas, stas son menos frecuentes. (1,2,3). Estos mbolos de material trombtico habitualmente terminarn enclavndose en el rbol arterial pulmonar, conformando un Tromboembolismo Pulmonar (TEP). En raras ocasiones el mbolo puede pasar a la circulacin sistmica a travs de un foramen oval permeable, generando as una embolia en el territorio arterial sistmico, generalmente cerebral, llamada Embolia Paradojal (EP). La EP puede ocurrir menos frecuentemente a travs de una comunicacin interauricular, una comunicacin interventricular o de una fstula arteriovenosa pulmonar. Si bien existen otras causas de embolismo pulmonar tales como aire, mdula sea, lquido amnitico, tejido adiposo, cemento proveniente de ciruga traumatolgica, tumores o vegetaciones a partir de una endocarditis derecha, la TVP es por lejos la causa ms frecuente de embolismo pulmonar. De modo que, cuando hablamos de Tromboembolismo de Pulmn (TEP) implicitamente consideramos la Trombosis Venosa Profuna (TVP), su fuente, sin la cual practicamente no habra TEP. De hecho, ambas entidades, TVP y TEP, comparten la misma epidemiologa, factores de riesgo y tratamiento por ser fases de una misma enfermedad, la Tromboembilia Venosa..

Factores de Riesgo para TEV

La TEV es una entidad prevalente, cuya fisiopatologa bsica fue celebremente descripta por Virchow a mediados del siglo XIX y la asoci a patologa embolica venosa, planteando un sustrato fisiopatolgico a travs de una triada, conformada por alteraciones de la pared del vaso, rmora venosa y trastornos en la coagulacin de la sangre (9).. En la actualidad esa clara visin de la fisopatologa subyacnete a la trombosis mantiene su vigencia, habindose enriquecido con la fisiologa y fisiopatologa del endotelio, el papel de la inflamacin, los mecanismos de la coagulacin de la sangre y sus alteraciones, etc. Los Factores de Riesgo pueden actuar en uno o varios puntos de esta trada y a su vez pueden ser congnitos o adquiridos. Podemos clasificar a los Factores de Riesgo para TEV con un concepto fisiopatolgico segn com actan en la Trada de Virchow, tambin etiologicamente como Primarios o Secundarios (adquiridos) o bien segn su peso com factores de riesgo en mayores, moderados y leves. Desde la triada de Virchow podemos clasificarlos en : o factores que promueven estasis venoso: edad avanzada, inmobilidad prolongada, IAM, insuficiencia cardaca, stroke, injuria espinal, sndrome de hiperviscosidad, policitemia, EPOC severo, o injuria endotelial ciruga, TEP previo, trauma, catteres venosos o hipercoagulabilidad cncer, obesidad, uso de estrgenos, embarazo o postparto, sepsis, tabaquismo, sndrome nefrtico, tromboflias

Segn sean primarios o adquiridos: 1- PATOLOGIAS SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS QUE PUEDEN DESENCADENAR TROMBOSIS VENOSA (5,10): Ciruga,

Inmovilizacin, Traumatismo: (10,11) Obesidad: Tabaco (10) Envejecimiento (10) HTA (10) Terapia estrognica: Embarazo Cncer:.(18,19,20,21,22) Quimioterapia. ACV y Lesin de medula espinal (23) Catter venoso central permanente: Insuficiencia cardiaca avanzada.(24) Viajes areos prolongados

2- PATOLOGIAS CONGENITAS O PRIMARIAS.(Ver captulo de Trombofilia) Estados de hipercoagulabilidad primaria, Trombofilias debidas a: Dficit de protena C activada (PCA):.(6,7) Factor V de Leiden.(25,26,27,28) Mutacin de gen de la protrombina: Deficiencia de la protena S: Deficiencia de antitrombina III:.(29) Hiperhomocisteinemias:.(30,31) Sindrome antifosfolipidicos: (32,33) . Uno de los factores de riesgo ms importantes es la edad, la cual tiene un peso exponencial. El factor de riesgo reversible ms comn es la obesidad, tal como lo identifican el Framinghan Heart Study y el Nursess Health Study, en los que se ha observado que la obesidad pronunciada en mujeres supone un factor de riesgo importante para TEV. (12,13,14) La ciruga, sobre todo las de cadera y rodilla y los politraumatizados son factores de riesgo mayor o de alto riesgo, mantrenindose el riesgo para trombosis venosa posquirrgica luego del alta nosocomial. Se comprob que luego de un traumatismo mayor, la tasa de TVP alcanz 58%, principalmente en cirugas de cadera y rodilla. (10,11) El embarazo y puerperio son condiciones de riesgo, al punto que la TEV es la principal causa de mortalidad materna en el embarazo. La TVP prenatal se localiza en el lado izquierdo afectando al sistema iliofemoral y se produce con una frecuencia dos veces superior a la TVP puerperal (16) Tambin son causas importantes el tabaquismo y la hipertensin arterial, pese a lo cual gozan de mayor difusin otras causas menos frecuentes como las secundarias a viajes areos prolongados(2) Al respecto, en un anlisis retrospectivo de Prez-Rodrguez, se estim la incidencia real de TEP sobre 6.850.000 pasajeros anuales que arriban al aeropuerto de Barajas en Espaa. All reconocieron fehacientemente 16 casos sobre 6 aos de seguimiento, con una incidencia de 0.39 por milln; todos eran pasajeros de clase turista con viajes mayores de 6 horas, entre 6 y 8 horas era de 0.25 por milln y ascenda a 1.65 por milln en viajes mayores de 8 horas.(38) La terapia estrognica se ha reconocido como un factor de riesgo y si bien la disminucin del uso de los estrgenos ha reducido el riesgo de tromboembolismo; aun en las dosis bajas que se utilizan en las terapias de reemplazo hormonal duplican el riesgo de TEP. (15) Estos factores de riesgo suelen asociarse en el mismo paciente y adems es posible que un mismo factor de riesgo acte en ms de un punto de la Trada de Virchow.. Podemos citar como ejemplo un enfermo sometido a ciruga, quien aunque no tenga una condicn tromboflica previa, suma para una TVP: el tipo de ciruga (no es lo mismo un reemplazo de cadera que una colecstectoma),.la inmovilizacin, la mayor hemoconcentracin por el. ayuno previo y las prdidas durante la intervencn, la coagulacin activada por la ciruga y la compresin de las venas de las pantorrillas en la cama, por citar slo algunos aspectos. Si este contexto le sumamos una condicn oncolgica, obesidad, trombofilia o edad avanzada del paciente, aumentamos sensiblemente la probabilidad de TEV. Cerca de un tercio de los pacientes no tienen causas demostrables y parecen tener una asociacin fuerte con aterosclerosis subclinica carotidea. (4)

La enfermedad tromboemblica venosa, como as se la prefiere llamar, genera miles de hospitalizaciones cada ao. Importantes avances en hallazgos fisiopatolgicos y en tcnicas de diagnstico por imgenes y serologicas, permiten mejorar su deteccin y el tratamiento apropiado de esta patologa que implica una alta mobimortalidad .

Fisiopatologa del TEP

En 1912 Karsner y Ash demostraron mediante estudios experimentales que la embolia de pulmonar no ocasiona un infarto completo o real, salvo que se asocie a un incremento de la presin venosa pulmonar. Dicho de otro modo, en este infarto pulmonar incompleto slo se observa sangrado sin necrosis del tejido perialveolar y el infarto pulmonar se establece slo cuando se asocia a insuficiencia cardiaca avanzada. McGinn and White en 1935 (34) (los mismos que describieron el patrn ECG de S1Q3T3) fueron los primeros en denominar este sndrome como Cor-Pulmonale agudo, para diferenciarlo de la falla derecha que acompaa a la enfermedad pulmonar crnica. El sndrome de infarto de pulmn se observa en el 50 a 60% de los pacientes con embolismo documentado y el Cor-Pulmonar se presenta adicionalmente en un 10 a 15% de los casos. (35) Tres factores juegan un rol destacado en esta entidad: a) factores hemodinmicas, b) hipoxemia o alteraciones de gases y c) otros factores. (36,37) a) Las repercusiones hemodinmicas del TEP dependen del tamao del trombo, de la existencia de enfermendad cardiopulmonar preexistente y de factores neurohumorales como la serotonina, la histamina y la trombina. En el TEP el incremento de la presin pulmonar es potenciado por la vasocontriccin hipoxica. En pacientes con insuficiencia cardiaca la presin pulmonar media largamente excede los 40 mmhg, al igual que en pacientes con hipertensin pulmonar primaria prexistente. Si es muy grande el trombo, puede impactar en la bifurcacin de la arteria pulmonar formando un mbolo en silla de montar. La obstruccin vascular produce un aumento de la poscarga del ventrculo derecho, aumento de la tensin parietal, seguido de dilatacin y disfuncin del VD. Conforme se dilata el VD el tabique interventricular se desplaza hacia el ventrculo izquierdo, restringiendo el llenado del VI, Adems, la disfuncin contractil del ventrculo derecho puede disminuir su gasto cardiaco y reducir la precarga del VI. Esta disminucin de la precarga del VI puede contribuir al desplazamiento del tabique interventricular hacia el VI. Con el llenado deficiente del VI disminuye tanto el gasto cardiaco como la presin arterial sistmica, alterando la perfusin coronaria, produciendo isquemia miocrdica con liberacin de troponina debido a la generacin de microinfartos del VD y, liberacin de PNB (Peptido Natriuretico tipo B) a su precursor NT-PNB, liberados por la pared del ventrculo sometido a sobrecarga de presin. b) Hipoxemia y gases pulmonares: el aumento de la resistencia vascular pulmonar provoca deterioro del intercambio gaseoso debido al aumento del espacio muerto alveolar, disminucin de las unidades ventilacin perfusin ( situacin conocida como mismach o relacin V/P <1) y deterioro de la transferencia de monxido de carbono a causa de la perdida de superficie en el intercambio gaseoso. Tambin se observa una hiperventilacin alveolar producida por la estimulacin refleja de los receptores pulmonares, con aumento de las resistencias de las vas respiratorias favoreciendo la broncocontriccin y menor distensibilidad pulmonar, debido al edema y hemorragia pulmonar. La falla en la correccin de la hipoxemia con la administracin de oxigeno, es debida a un shunt de derecha a izquierda en incluso intracardaco a travs del foramen ovale. Esta baja presin de oxigeno traducida en hipoxemia, potencia el fallo ventricular derecho y genera el patrn caracterstico de hipoxemia con hipocapmia y alcalosis respiratoria. La presencia de hipercapmia en este sndrome nos refiere la existencia de un TEP masivo, acompaado de marcado incremento del espacio muerto anatmico y fisiolgico. c) Otras anomalas: Son condiciones expresadas, en la patologa acompaante altamente asociada la TVP. Wells (40) describi criterios diagnsticos y estableci un score o regla de riesgo del mismo basada en estos hallazgos: Cncer activo 1 punto Inmovilizacin con yeso de MI, paresia o parlisis del mismo 1 punto Inmovilizacin mayor a 3 das o ciruga mayor dentro de 4 semanas previas 1 punto Edemas global en MI . 1 punto

Historia Previa de TVP o TEP Edemas mayor de 3 cm en tobillo, comparado a miembro no afectado Signo de Godett franco, con depresin a la compresin Circulacin venosa colateral (no varicosa) Diagnostico alternativo confirmando la ausencia de TVP

1 punto 1 punto 1 punto 1 punto - 2 puntos

Estudios que vinculan la Fisiopatologa con el Pronstico

Numerosos estudios relacionan factores fisiopatologicos con el pronstico. El registro ICOPER (Internacional Cooperative Pulmonary Registry) publicado por Goldhaber en. Incluyo a 2454 pacientes consecutivos en 52 hospitales de 7 pases de Europa y USA con alta sospecha clnica de TEP y confirmacin posterior mediante ecografa venosa, scan ventilacin/perfusin de alta probabilidad, angiografa o necropsia. Al ingreso el 88.9% de los pacientes estaban sintomticos y hemodinamicamente estables, su edad promedio fue 62.3 aos y el 55% eran mujeres.. En el ecocardiograma el 40% present hipoquinesia del ventrculo derecho y 4% trombo intracardaco en la aurcula derecha. En la ecografia venosa de MI el 84% tena trombosis venosa profunda y el 6% por venografa de contraste. De los 2.349 tratados, el 97% recibi heparina, el 76% anticoagulacin oral, el 13% tromboliticos y el 10% recibi filtros de vena cava. La mortalidad global fue de 11.4% en las primeras 2 semanas y 17.4% al tercer mes. De stos, el 58.3% estaban hemodinamicamente inestables al ingreso. La muerte en el 45% fue debida al TEP,. La presencia de hipoquinesia del VD en el ecocardiograma se asoci con mayor mortalidad (doble riesgo) a las 2 semanas (33.7%) y a los 3 meses (46.8%) y una mayor incidencia de TEP recurrente. En el anlisis de regresin multifactorial, el incremento de mortalidad se observ vinculado a: edad > de 70 aos, estada en cama de 5 das o mayor, cncer, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, creatinina elevada, trombocitopenia y frecuencia cardiaca anormal. Estos parmetros requeriran de una intervencin teraputica ms agresiva como trombolsis o embolectoma. Recientemente se public(39) un metaanlisis de 12 estudios sobre 84 publicaciones revisadas durante 10 aos y encuentran que en pacientes de baja probabilidad de TEP establecido por el Score de Wells modificado, el Dmero-D de alta sensiblidad (ELISA) demostr una prevelencia de 0.4% de TEP, manifestando la real utilidad de este biomarcador, ya que 75% de los pacientes que manifiestan sntomas de malestar en MI no padecen esta enfermedad, en pacientes de riesgo intermedio y no en alto riesgo de TEP, permitiendo el uso ms racional de los mtodos diagnsticos. Desde que Wells en 1997 publico su Score, se ha demostrado que sobre el 44% sospechosos de TVP en pacientes con baja probabilidad, solo el 3% padeca esta entidad, en tanto en alto riesgo (>3 puntos) el 75% padeca esta entidad. Parece ms conveniente el uso combinado de mtodos clnicos y serolgicos en su diagnstico Recientemente se publican estudios demostrativos de la interaccin entre fisiopatologa y tratamiento. Entre estos la expresin de endotelina 1 y el factor nuclear kappa B (FNkB), actores importantes en la fisiopatologa de toda patologa trombtica, bajo los efectos de la trombolisis y Dexametasona. Se evalu la expresin de la endotelina 1 y el FNk-B, en el endotelio vascular pulmonar y en el epitelio bronquial y alveolar en pacientes con TEP. Se exploro el beneficio de los tromboliticos y de la terapia antiinflamatoria. Para ello se utilizaron 40 conejos distribuidos en: 1) grupo control, 2) grupo de conejos con TEP, 3)Grupo de tromboliticos 4) Grupo con Dexametasona 5) Grupo con Dexametasona + UK. Se estudiaron con microscopia los cambios producidos, los resultados fueron: el dao pulmonar era evidente en el grupo TEP y tromboliticos y era menor en el grupo Dexametasona Tromboliticos. La expresin de endotelina 1 en el grupo trombolitico fue menor que en el grupo TEP sin frmacos.En el grupo Dexametasona la expresin del NFk-B fue menor que en el grupo TEP. En el grupo Dexametasona + Tromboliticos la expresin de Endotelina 1 y NFk-B fue menor que en el grupo TEP y Tromboliticos. Se concluy que despus de un evento tromboembolico los tromboliticos asociados con antiinflamatorios pueden disminuir el dao causado por la activacin de Endotelina 1 y NFk-B, que son factores importantes en la fisiopatologa y pronstico de esta entidad.(41)

Conclusin El adecuado conocimiento de la fisiopatologa de esta entidad tan prevalerte, brinda informacin muy til para optimizar las estrategias para su prevencin y tratamiento, en la bsqueda de reducir la elevada morbimortalidad y recurrencia de esta compleja patologa.

Bibliografa:
1.- Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999; 353: 1386 1389. 2.- Lapostolle F, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med. 2001; 345: 779783. 3.- Kearon C. Natural History of Venous Thromboembolism .Circulation 2003: 2003;107:I-22. 4.- Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med. 2003; 348: 14351441. 5.- William H. Geerts, MD, FCCP; Graham F. Pineo, MD; John A. Heit, MD; David Bergqvist, MD, PhD; Michael R. Lassen, MD; Clifford W. Colwell, MD and Joel G. Ray, MD, MSc .The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy . Chest. 2004;126:338S-400S. 6.- Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost 1996; 76: 651-662. 7.- Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 2. Thromb Haemost 1996; 76: 824-834. 8.- Heit JA, Cohen AT, Anderson FA. Estimated annual number of incident and recurrent, nonfatal and fatal VTE in the US. American Society of Hematology 47th Annual Meeting; December 10-13, 2005; Atlanta, GA. Poster 910. 9.- Virchow, RLK Cellular pathology as based upon physiological and pathohistology. 7th American ed. 1860,236 New York, NY. Chance F, DeWitt RM. 10.- Anderson FA, Jr; Spencer FA, MD Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation. 2003;107:I-9 11.- Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988; 318: 1162 1173 . 12.- Kakkar VV, Howe CT, Nicolaides AN, et al. Deep vein thrombosis of the leg. Is there a "high risk" group? Am J Surg. 1970; 120: 52753. 13.- Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000; 160: 809 815. 14.- Printen KJ, Miller EV, Mason EE, et al. Venous thromboembolism in the morbidly obese. Surg Gynecol Obstet. 1978; 147: 6364. 15.- Hoibraaten E, Qvigstad E, Arnesen H, et al. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapyresults of the randomized, doubleblind, placebo-controlled Estrogen in Venous Thromboembolism Trial (EVTET). Thromb Haemost. 2000; 84: 961967. 16.- Danilenko-Dixon DR, Heit JA, Silverstein MD, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism during pregnancy or post partum: a population-based, case-control study. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: 104110.. 17.- Lieberman JS, Borrero J, Urdaneta E, et al. Thrombophlebitis and cancer. JAMA. 1961; 177: 542545. 18.- Rahr HB, Sorensen JV. Venous thromboembolism and cancer. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992; 3: 451460. 19.- Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood. 2001; 98: 16141615. 20.- Osman K, Comenzo R, Rajkumar SV. Deep venous thrombosis and thalidomide therapy for multiple myeloma. N Engl J Med. 2001; 344: 19511952 . 21.- Bowcock SJ, Rassam SM, Ward SM, et al. Thromboembolism in patients on thalidomide for myeloma. Hematology. 2002; 7: 5153 . 22.- Clahsen PC, van de Velde CJH, Julien JP, et al. Thromboembolic complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for

Research and Treatment of Cancer/Breast Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol. 1994; 12: 12661271. 23.- Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Venous thrombosis following strokes. Lancet. 1972; 1: 13051306. 24.- Kleber FX, Flosbach CW, Koppenhagen K. Comparison of the low molecular weight heparin enoxaparin with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic events in patients with heart failure NYHA III/IV (PRINCE II study). Circulation. 1999; 100 (Suppl 1): 1619. 25.- Svensson PJ, Dahlback, B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med. 1994; 330: 517522 26.- Ridker PM, Glynn RJ, Miletich JP, et al. Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation. Ann Intern Med. 1997; 126: 528531 27.- Vandenbroucke JP, Koster T, Brit E, et al. Increased risk of venous thrombosis in oralcontraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet. 1994; 344: 1453 1457. 28.- De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N Engl J Med. 1999; 341: 801806. 29.- Pabinger I, Brucker S, Kyrle PA, et al. Hereditary deficiency of antithrombin III, protein C and protein S: prevalence in patients with a history of venous thrombosis and criteria for rational patient screening. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992; 3: 547553 30.- den Heijer M, Koster T, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deepvein thrombosis. N Engl J Med. 1996; 334: 759762. 31.- den Heijer M, Rosendaal FR, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost. 1998; 80: 874877. 32.- Petri, M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun. 2000; 15: 145151 33.- Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2002; 346: 752763. 34.- McGinn, S, White, PD Acute cor pulmonale resulting from pulmonary embolism. JAMA 1935;104,1473-1480. 35.- Dalen, JE, Haffajee, CI, Alpert, JS, et al Pulmonary embolism, pulmonary hemorrhage and pulmonary infraction. N Engl J Med 1977;296,1431-14340. 36.- Dalen, JE Pulmonary Embolism: What Have We Learned Since Virchow?* Natural History, Pathophysiology, and Diagnosis . Chest. 2002;122:1440-1456. 37.- Wood KW. Major Pulmonary Embolism. Review of a Pathophysiologic Approach to the Golden Hour of Hemodynamically Significant Pulmonary Embolism. Chest. 2002;121:877-905. 38.- Esteban Prez-Rodrguez, MD; David Jimnez, MD; Gema Daz, MD; Ivan Prez-Walton, MD; Manuel Luque, MD; Carmen Guilln, MD; Eva Maas, MD; Roger D. Yusen, MD . Incidence of Air TravelRelated Pulmonary Embolism at the Madrid-Barajas Airport. Arch Intern Med. 2003;163:2766-2770. 39.- Steve Goodacre, MB, ChB, FFAEM, MSc, PhD; Alex J. Sutton, BSc, MSc, PhD; and Fiona C. Sampson, BA, MSc Meta-Analysis: The Value of Clinical Assessment in the Diagnosis of Deep Venous Thrombosis . Ann int Med: 2005; 143: 129-139. 40.- Wells, PS, Anderson, DR, Stiell, RM, et al Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med 2001;135,98-107. 41,. Samuel Z. Goldhaber, MD; C. Gregory Elliott, MD Acute Pulmonary Embolism: Part I .Epidemiology, Pathophysiology, and Diagnosis . Circulation. 2003;108:2726.