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E Steroides
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Tabla de contenido
Introduccin ...................................................................................................................... 1 Desarrollo y diferenciacin Adrenal ................................................................................. 2 Esteroides adrenales y esteroidognesis ........................................................................... 2 Regulacin de la secrecin de Esteroides Adrenales ........................................................ 4 Transporte Plasmtico de los Esteroides Adrenales ......................................................... 5 Metabolismo de los Esteroides Adrenales ........................................................................ 5 Acciones Biolgicas de los Esteroides ............................................................................. 6 Conclusin ...................................................................................................................... 10 Bibliografa ..................................................................................................................... 11
Brandan, Nora C.
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Ragazzoli, Maximiliano A.
Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/
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Las glndulas suprarrenales (tambin llamadas adrenales) humanas son 2 estructuras piramidales localizadas en el polo superior de ambos riones. Son rganos esenciales para la vida. Su peso promedio individual es aproximadamente de 4 g. y aumenta significativamente en estados de estrs del individuo. En ellas se reconocen dos tejidos endcrinos bien delimitados con funciones y origenes embriolgicos diferentes, una corteza suprarrenal (externa) ( y una mdula suprarrenal (interna), que ocupa un 10% aproximadamente, aproximadamente, de la glndula adulta y se encuentran en contigidad idad debido a que ambos son responsables de la respuesta al estrs. La corteza suprarrenal deriva del mesodermo, y su funcin primordial es la sntesis y secrecin de hormonas esteroideas, que desempean un papel fundamental en mantener la homeostasis del organismo. La mdula suprarrenal deriva del ectodermo y en ella se sintetizan sintetiza y secretan catecolaminas en respuesta al estmulo del sistema nervioso simptico. Pese a estas diferencias, se describieron numerosas interacciones funcionales entre ambos am tejidos endcrinos (corteza y mdula) que justifican el hecho de que estn tan ntimamente relacionados. Precisamente la inervacin de la corteza en parte se origina en la mdula y el flujo sanguneo de ambos est altamente regulado por mediadores humorales s y locales, es decir, que existen 2 regulaciones: a) Nerviosa: Dada por la inervacin proveniente de los nervios esplcnicos abdominales que alcanzan a la glndula y tambin en parte por la misma mdula suprarrenal, cuyo origen, como se recordar, es nervioso. b) Humoral: Dada por el flujo sanguneo entre corteza y mdula, altamente regulado por numerosos mediadores humorales y locales. Basndose en la vascularizacin, el tejido conectivo y la morfologa, morfologa, Arnold en 1866, describi 3 zonas concntricas en la corteza suprarrenal. Posteriormente, se establecieron las caractersticas funcionales de las distintas zonas. Desde afuera hacia adentro se observan (Figura 1): a) La zona glomerulosa, que ocupa aproximadamente un 15% de la corteza y est formada por acmulos de clulas pequeas por debajo de la cpsula adrenal. b) La zona fascicular, que constituye alrededor de un 75% de la corteza presenta un lmite difuso con la glomerulosa, y est formada por clulas de mayor tamao que las otras zonas, dispuestas Radialmente en cordones entre las trabculas fibrovasculares. Dichas clulas poseen abundantes vacuolas con inclusiones lipdicas y exhiben un citoplasma claro caracterstico. c) La zona reticular es la ms interna, ocupa el 10% restante de la corteza y presenta lmites bien definidos con la fascicular y la mdula adrenal. Est formada por clulas de tamao intermedio, dispuestas en cordones irregulares en forma de red. Las clulas de la corteza contienen gran cantidad de mitocondrias, con caractersticas ultraestructurales diferentes en cada una de las zonas descriptas. Dichas organelas intervienen activamente en la biosntesis de esteroides. En la zona glomerulosa son pequeas p y alongadas, en la fascicular son esfricas, y en la reticular, ovoideas. La glomerulosa es la fuente principal de mineralocorticoides y segrega fundamentalmente aldosterona. La fascicular y reticular sintetizan glucocorticoides y andrgenos and dbiles. El principal glucocorticoide es el cortisol y proviene prioritariamente de la fascicular. La dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) son los principales andrgenos secretados, segregados por la reticular.
Figura 1
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Los eventos que conducen al desarrollo de las glndulas suprarrenales son complejos y no se dilucidaron completamente. En los ltimos aos se identificaron genes codificantes para diferentes factores de transcripcin que regulan a su vez la expresin de genes ge esenciales para el desarrollo suprarrenal y la esteroidognesis. Entre ellos podemos mencionar a la protena WT1 (Wilms Wilms Tumor supressor gene) relacionada a a genes supresores de tumores, y dos tipos de receptores hurfanos, pertenecientes a la familia de receptores nucleares, SF1 (Steroidogenic Factor 1) y DAX1 (Dosage-sensitive sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, X-linked X gene 1). En la mayora de los casos, ellos intervienen tambin en el desarrollo de otros tejidos y cuando ocurren mutaciones, los fenotipos que se observan no slo afectan el desarrollo suprarrenal sino el de otros rganos, particularmente los del sistema urogenital. Por otra parte, est bien establecido que, exceptuando los primeros estadios estad del desarrollo, la adrenocorticotrofina ina (ACTH) es la clave en el mantenimiento de las zonas corticosuprarrenales internas. Por consiguiente, los factores de transcripcin que median las correspondientes vas de sealizacin tambin participan en el desarrollo corticosuprarrenal. Por otra parte, par tambin se han descripto efectos estimulatorios sobre el crecimiento de la glndula, mediado por factores de crecimiento insulina-smiles insulina smiles (IGFs), factor de crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento fibroblstico (FGF). (FGF)
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A diferencia de ellos, los citocromos y las deshidrogenasas requeridos en los pasos intermedios, ejercen ercen su accin en los microsomas (citosol). En el interior de las mitocondrias de las clulas de la corteza, como como ya se dijo, ocurre la ruptura de la cadena lateral del colesterol y la consecuente formacin de pregnenolona, sta migra de la mitocondria al l citosol, donde ocurren el resto de las reacciones que llevan a la sntesis de los esteroides suprarrenales, particularmente en el retculo endoplasmtico. El esquema general de la esteroidognesis se expone en la Figura 3, con las enzimas que intervienen en cada paso. Las principales enzimas de importancia en cada va de sntesis son: a) Para los glucocorticoides: 21-hidroxilasa 21 y 11-hidroxilasa. b) Para los mineralocorticoides: 21-hidroxilasa 21 y 18-hidroxilasa. c) Para los andrgenos suprarrenales: 17,20 liasa.
DAX1 SREBP SF-1 StAR
Figura 3. Esteroidognesis. Se representa en cuandros celestes las enzimas de la esteroidogenesis y los genes codificantes. En los cuadros color salmn se representa a los metabolitos esteroidognicos. En color verde y rojo se indican los factores de transcripcin. SREBP: sterol response sponse element binding proteins. SF-1: SF Steroidogenic Factor 1. StAR: Steroidogenesis Acute Regulator. DAX1: Dosage-sensitive sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, X-linked linked gene 1. Tabla 1. Gen CYP11A1 HSD3B2 CYP11B1 CYP11B2
(Aldosterona Sintetasa)
CYP17
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Figura 4
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tambin la va ms importante. Esta enzima expresada en tejido perifrico juega un rol crucial al regular la accin hormonal. Han sido identificadas dos isoenzimas. La denominada tipo 1, oxoreductasa dependiente de NADPH, expresada principalmente en el hgado, lo cual confiere bioactividad sobre la cortisona, transformndola en cortisol, y la tipo 2, que es deshidrogenasa dependiente de NAD. Es esta ltima, la enzima 11HSD2 es la encargada de convertir el cortisol a cortisona impidiendo que ste se una al receptor de mineralocorticoides (MR), y es coexpresada con el MR en rin, colon y glndulas salivales, inactivando el cortisol a cortisona y permite que la aldosterona se ligue al MR in vivo. Si este mecanismo de proteccin enzimtico est alterado, el cortisol podr actuar como mineralocorticoide; esto explica algunas de las formas de hipertensin endcrina (exceso aparente de mineralocorticoides) y el estado de exceso de mineralocorticoides que caracteriza al sndrome de ACTH ectpica. Mediante el catabolismo, fundamentalmente a nivel heptico, los esteroides experimentan transformaciones qumicas que los inactivan e incrementan su solubilidad en agua facilitando su excrecin renal. En este proceso participan diferentes enzimas que conducen a la reduccin, oxidacin, hidroxilacin y/o conjugacin de los esteroides. Reduccin: la inactivacin de los esteroides ocurre por reduccin del doble enlace y del grupo cetona. Estas reacciones estn catalizadas por las 5-reductasas hepticas y por la 3-HSD. El cortisol, la cortisona y sus tetrahidroderivados pueden ser reducidos por otras deshidrogenadas originando cortoles y cortolones. Oxidacin: ocurren 3 tipos de oxidaciones en los carbonos 17, 11 y 21. Cuando los metabolitos derivan del cortisol dan lugar a los cidos cortlicos. Si provienen de la cortisona, originan cidos cortolnicos. Hidroxilacin: ocurre en el carbono 6, pero en mnima proporcin. Cuando los niveles de cortisol se elevan significativamente la excrecin urinaria del metabolito hidroxilado (6-hidroxicortisol) aumenta significativamente. Conjugacin: la conjugacin de los metabolitos del cortisol se realiza con el cido glucurnico o por sulfatacin, por medio de glucuroniltransferasas o sulfotransferasas, respectivamente. El metabolismo del cortisol es alterado por diferentes factores: cambios hormonales, edad, obesidad, enfermedad heptica o renal y tratamientos con drogas que modifiquen la funcin heptica. Las hormonas tiroideas regulan principalmente la actividad de las reductasas 5HSD y 3HSD, que son claves en el metabolismo heptico. Las terapias con glucocorticoides exgenos o su produccin endgena aumentada como en el sndrome de Cushing tambin alteran el metabolismo y la tasa de excrecin urinaria.
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incrementan los AGL en la circulacin. Se observa un incremento incre en el colesterol total y en los TAG, mientras que los niveles de HDL disminuyen. Tambin tienen un efecto permisivo sobre otras hormonas como mo catecolaminas y glucagn. glucag Todo esto lleva a la insulinorresistencia y por lo tanto a un aumento de la glucosa sangunea a expensas del catabolismo proteico y lipdico. Estimulan la diferenciacin del adipocito, promueven la adipognesis a travs de la activacin transcripcional de genes incluyendo la lipoprotena-lipasa 1, glicerol-3-fosfato deshidrogenas y la leptina. El efecto crnico del exceso de glucocorticoides sobre el tejido adiposo es ms complejo, estimulndose el depsito de grasa en el tejido adiposo visceral o central. Piel, msculo y tejido conectivo Adems de inducir insulinorresistencia en el tejido muscular, los Figura 6 glucocorticoides causan cambios catablicos en msculo, piel y el tejido conectivo. En la piel y el tejido conectivo inhiben la divisin celular y la sntesis de ADN en la epidermis y reducen la sntesis de colgeno. En el msculo causan usan atrofia (pero no necrosis), lo cual parece ser especfico para las fibras musculares tipo fsicas. La sntesis proteica muscular est reducida. Hueso y metabolismo de calcio Los glucocorticoides inhiben la funcin osteoblstica, lo cual favorece la osteopenia y la osteoporosis que caracterizan al exceso de glucocorticoides. glucocorticoides Los glucocorticoides inducen un balance negativo de calcio; inhibiendo la absorcin intestinal e incrementando la excrecin renal, debido a esto la secrecin de paratohormona esta aumentada, lo cual da lugar a un aumento de la resorcin sea y una disminucin de la formacin de hueso. Sodio, agua y control de la presin arterial Los glucocorticoides aumentan la TA a travs de mecanismos variados que incluyen acciones sobre los riones ones y el sistema vascular. En el msculo liso vascular aumenta la sensibilidad a los agentes vasopresores como las catecolaminas y la angiotensina II, mientras que reducen la dilatacin vascular mediada por el oxido ntrico. La sntesis de angiotensingeno angiotensin esta aumentada por los glucocorticoides. En el rin dependiendo de la activacin de la 1111 -HSD2, el cortisol ortisol puede actuar en la nefrona distal l para causar retencin de sodio y prdida de potasio (mediado por el receptor de mineralocorticoides). En cualquier cualquier otro lugar de la nefrona los glucocorticoides incrementan la tasa de filtracin glomerular, el transporte de sodio en el epitelio tubular proximal y en el clearence de agua libre (cantidad (cantidad de agua libre de solutos). Este efecto colateral incluye el el antagonismo de la accin de la vasopresina y explica la hiponatremia dilucional visto en pacientes con deficiencia de glucocorticoides.
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Efectos antiinflamatorios y sobre el sistema inmune Los glucocorticoides suprimen la respuesta inmunolgica lo cual ha sido el estmulo para desarrollar potentes glucocorticoides farmacolgicos, utilizados para tratar una variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Los efectos inhibitorios son mediados a muchos niveles. En sangre perifrica, perifrica reducen el nmero de linfocitos en forma aguda (ms (ms los T que los B), al redistribuir a los linfocitos desde el compartimento intravascular hacia el bazo, ganglios linfticos y mdula sea. Controversialmente, el nmero de neutrfilos aumenta. La cantidad de eosinfilos eosin cae rpidamente. Las acciones inmunolgicas de los glucocorticoides incluyen acciones directas tanto sobre los linfocitos B como los T, inhibiendo la sntesis de inmunoglobulinas y estimulando estimulan la apoptosis linfocitaria. El NF-kB NF juega un rol crucial generalizado induciendo la transcripcin de genes de citoquinas. Los glucocorticoides se unen directamente al NF-kB kB para par evitar la translocacin nuclear y, adems, inducen la produccin del inhibidor del NF-kB, kB, el cual secuestra al NF-kB kB en el citoplasma inactivando por lo tanto su efecto. Efectos antiinflamatorios adicionales incluyen inhibicin de la diferenciacin de los monocitos en macrfagos y la fagocitosis de los Figura 7 macrfagos y su actividad ctividad citotxica. citot Los glucocorticoides reducen la respuesta inflamatoria local al evitar la accin de la histamina y de los activadores del plasmingeno. La sntesis de prostaglandinas se ve disminuida a travs de la induccin de lipocortinas que inhiben la actividad de la fosfolipasa A2. A2 (Figura 7). Sistema nervioso central y humor Observaciones clnicas de paciente con exceso de glucocorticoides o deficiencia de los mismos, han revelado que el cerebro es un tejido tejido blanco importante para los glucocorticoides, glucocorticoides siendo manifestaciones importantes la depresin, , la euforia, la psicosis, la apata y la letargia. Los glucocorticoides causan muerte neuronal muy notable, lo cual podra estar relacionado con la memoria y las enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo el Mal de Alzheimer. El bloqueo local de la gnesis de cortisol por la 11-HSD1 HSD1 ha demostrado mejorar la funcin neuronal. La DHEA ha demostrado tener efecto neuroprotector. neuroprotector
Figura 8
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Efectos sobre los epitelios La aldosterona aumenta la a absorcin de sodio, y al mismo tiempo, la secrecin de potasio por las clulas epiteliales del tbulo renal, sobre todo por las clulas principales de los tbulos colectores, y en menor medida, por los tbulos distales. Por lo tanto, la aldosterona conserva conse el sodio en el lquido extracelular y aumenta la eliminacin urinaria de potasio. De manera clsica, los mineralocorticoides se consideran reguladores de primera importancia del volumen del lquido extracelular y son los determinantes mayores del metabolismo metab del potasio. Estos efectos son mediados por la fijacin de aldosterona al receptor de mineralocorticoides (MR) en las clulas epiteliales, en particular a las clulas principales del conducto colector renal. A causa de su gradiente electroqumico, el el sodio ingresa pasivamente en estas clulas desde la orina por los canales de sodio epiteliales (ENaC) localizados sobre la membrana luminal, y es expulsado activamente de la clula por Na/K ATPasa ("bomba de sodio"), localizada sobre la membrana basolateral basolate (Figura 8). La bomba de sodio proporciona, adems, la fuerza propulsora para sacar el potasio hacia la orina por canales luminales selectivos de potasio, una vez ms con la ayuda del gradiente electroqumico para este in de las clulas. La aldosterona estimula estos tres procesos al incrementar directamente la expresin gnica (para la bomba del sodio y los canales del potasio), o a travs de un complejo proceso (para los canales epiteliales del sodio) que aumentan tanto el nmero como la actividad de los canales del sodio. El agua sigue de manera pasiva al sodio transportado, con lo que se amplan los volmenes intravascular y extravascular. La aldosterona induce una secrecin de hidrogeniones, intercambiados por sodio, por parte de las clulas c intercaladas de los tubos colectores corticales. La concentracin de hidrogeniones, por lo tanto, disminuye en el lquido extracelular y aumenta en la orina. La aldosterona estimula la secrecin de H+ por las clulas intercaladas en el tbulo colector, regulando los niveles plasmticos de bicarbonato (HCO3) y su equilibrio cido-base base. (Figura 9).
Figura 9
La aldosterona puede actuar sobre el Sistema Nervioso Central mediante la liberacin de arginina vasopresina (ADH) que sirve para conservar las acciones directas sobre la reabsorcin tubular. Sobre las glndulas sudorparas, salivales y tubo digestivo, la aldosterona ejerce casi los mismos efectos que a nivel renal. Aumenta de manera considerable la reabsorcin de cloruro de sodio, mientras se excretan el potasio y el bicarbonato. La aldosterona tambin potencia mucho la absorcin intestinal de sodio, sobre todo en el colon. Efectos sobre las clulas no epiteliales Se ha identificado al MR en diversas clulas no no epiteliales, como neuronas cerebrales, miocitos, clulas endoteliales y clulas de msculo liso vascular. En estas clulas las acciones de la aldosterona difieren de las que tienen las clulas epiteliales. epiteliales En n las clulas no epiteliales, la aldosterona modifica modifica la expresin de diversos genes del de colgeno y de otros que controlan los factores del crecimiento hstico, como el factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor, TGF)TGF) y el inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (plasminogen sminogen activator inhibitor type 1, PAI-1). PAI En algunos de estos tejidos (p. ej., miocrdico y cerebral) el MR no se encuentra protegido por la enzima 11-HSD HSD II. Por este motivo, es probable que sea el cortisol el que activa al MR, y no la aldosterona. En otros tejidos (p. ej., los de los vasos sanguneos), la enzima 11-HSD 11 II se expresa de una manera semejante semeja a lo que ocurre en el rin por lo cual es la aldosterona la que est activando al receptor de mineralocorticoides.
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Algunos efectos sobre las clulas no epiteliales pueden producirse por mecanismos no genmicos. Como ejemplo, podemos explicar la accin sobre el sistema cardiovascular: a) Aumento del AMPc intracelular, proceso no genmico calcio-dependiente, que genera un aumento de la contraccin del msculo liso. b) Mayor contractilidad por aumento de la sensibilidad a la AT-II y a la noradrenalina (NA). c) Produccin cardaca y vascular de aldosterona, se han identificado los ARMm correspondientes y presencia de receptores de MR. d) Participacin activa en el proceso inflamatorio y reparacin de los tejidos daados, promoviendo finalmente la fibrosis. e) Aumento de la coagulabilidad por estmulo de la produccin del inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) y de la agregacin plaquetaria.
Conclusin
De acuerdo a la descripcin previa es claro que la evaluacin endocrina de la funcin corticosuprarrenal debe consistir en el estudio de los esteroides ms relevantes, sus metabolitos y los secretagogos que regulan su secrecin. Esta evaluacin puede realizarse en forma basal, determinando las hormonas en sangre, orina y saliva. En ausencia total de hormonas cortisuprarrenales la excrecin de sodio aumenta, la volemia disminuye, el volumen minuto cardiaco y contractilidad miocrdica se reducen, la presin sangunea cae, el sodio plasmtico baja, el potasio plasmtico sube, la orina no se puede concentrar ni diluir, el glucgeno heptico y muscular se agotan, la glucosa plasmtica en ayunas declina y la cantidad de nitrgeno no proteico urinario disminuyen. Si no se emprenden tratamiento sobrevienen shock por la restriccin de la volemia, la resistencia vascular perifrica disminuida y la debilidad del miocardio. En presencia de cantidades excesivas de corticoesteroides ocurre todo lo contrario: el volumen sanguneo se expande, la presin sangunea puede subir, el potasio plasmtico baja, la
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excrecin de nitrgeno sube, hay balance nitrogenado negativo, el glucgeno del hgado, miocardio y msculo estriado aumenta, la glucosa sangunea sube, la cantidad de la fuerza del tejido conectivo disminuye, la inmunidad se compromete y los procesos de inflamacin y curacin de las heridas se inhiben. El efecto final del eje hipatalamo-hipofiso-corticosuprarrenal se halla implicado en gran parte de los mecanismos homeostticos, especialmente en aquellos relacionados con el estrs, lo que hace que su presencia en el organismo sea imprescindible para la vida.
Bibliografa
Williams Textbook of Endocrinology. Kronenberg. 11th ed. Copyright 2008 Saunders, An Imprint of Elsevier. Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edicin. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Madrid 2005. Fisiopatologa Endocrinolgica: Bioqumica y Mtodos Diagnsticos. Corteza Suprarrenal. Bases Fisiolgicas. Fisiopatologa y su Diagnstico. Qumica Montpellier. Endocrinologa. Jara Albarrn A. Primera edicin. Editorial Mdica Panamericana. Madrid 2001. Qumica Biolgica. Blanco Antonio. Sptima edicin. Editorial El Ateneo. Argentina 2000. StAR-related Lipid Transfer (START) Proteins: Mediators of Intracellular Lipid Metabolism. Reymond E. Soccio and Jan L. Breslow. April 30, 2003.
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