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Qui Micah Eter 3
Qui Micah Eter 3
Qumica Farmacutica I
X N H
2
Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N
N N
N N
N
X
N
3
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
3 2
X:
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Reacciones de los anillos heterocclicos de cinco trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Zona pi
Zona pipi-excedente
Zona pi
Zona pipi-excedente
en 2 para benzofurano
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10
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N H
H2C=CHCOCH3
N H
N H
H3C
N H
11
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12
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
HCON(CH3)2 POCl3
Cl
O P Cl
N(CH3)2 HC
N H
N H
OPOCl2
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14
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N H
N H
N(CH3)2 OPOCl2
N(CH3)2 HC OPOCl2
N(CH3)2
N H
N H
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N H
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
CH3COCl/AlCl3 HNO3/AcOH
S
S
NO2
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
HCON(CH3)2/POCl3
CHO
HNO3/Ac2O
NO2
O
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20
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
estn sustituidos por grupos que retiran electrones (contrarrestan el car carcter
pipi-excedente)
21
Ejemplos de estrategias de sntesis de heterociclos de cinco trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
CH3 CH3
R'
R'
*
CH3
*
N H
: : :
CH3
R N H N R
NH3
N H
N N H
N H
Hidrazona
IndolIndol-2,32,3-disustituido
27
0 50 78
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Qumica Farmacutica I
Las hidrazonas en la sntesis de indoles de Fischer Hidrazonas nitrgeno: con sustituyentes en meta respecto al
Qumica Farmacutica I
G electroatrayente G electrodonante
(CH3)3CO-K+
CH3 N R''
O R N R''
CH3 G N N H R N H
R+ G N H
Is Ismero 2,4
Is Ismero 2,6
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orto-alquiltoluididas
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Ejemplo de equivalentes sintticos y propuesta de mecanismo para indoles 2-sustituidos: la sntesis de Reissert (II)
CH3
OC2H5
O H2 C OC2H5 O NO2
(II)
NO2
O
O
OC2H5
O + NH R''
anilina
R' R
H2 C O
Zn/HCl
OC2 H5
R X N R''
-halocarbonilo
NH2
COOC2H5 N H
31
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Qumica Farmacutica I
(III)
Qumica Farmacutica I
R' .. NH R'' X
O R
R' .. N R''
+
O R
H R' OH
+
R' R N R''
R
R''
H+
R' OH H .. N R'' R
H 2O
R' H N
+
H+
R' .. N R'' R
R NH R''
orto-alquinilanilinas
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R''
N R''
34
Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos 33 Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
Anlogos de indol
Qumica Farmacutica I
Anlogos de indol
Qumica Farmacutica I
oxindol
N H O
indoxilo
N H
N H
oxindol
O N H indoxilo
O N H O
NH
N H
isatina
35
O
isoindolona
NH
isatina
isoindolona
O
36
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Cl
R N H
R O NO2
R NH2
Cl O
Cl
R N H O
R N H
R
O
37
O N H
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
NH
RX
O
O O O N
red.
R N R
Los anillos heterocclicos de cinco trminos, de dos heterotomos, condensados con benceno
N N
X X
RNH2
O
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40
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N X
Zona pi
N X
Zona pi
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42
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
X
activaci activacin de posici posicin 3
N
X
X
N X
desactivaci desactivacin electr electrfilos
43
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44
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N
a a
N
X
a
a a
X
N
a C
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45
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46
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
O
OC2H5
O OC2H5 OC2H5
O CH3 N NH2 H
CH3 N N H
NH2
NaNO2
/H+
N H
red
N H
NH2
Cl N N H N H N
OH
O NH N H
POCl3
N H
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
NH2
C2H5OOC-CH3
CH3
Los anillos de heterociclos de seis trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
NH2
X
N CH3 N H
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50
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
quinolina
isoquinolina
N
+
sales de quinazolio
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N
51
N
52
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Zona pi
Zona pipi-deficiente
N
N
Zona pi
N
Zona pipi-deficiente
N
53
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54
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N
N
Reacciones de los anillos heterocclicos de seis trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
55
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
ntrico fumante
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
NO2
cido sulfrico
N
N
N O
60
SO3H
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
NuN
NH2
NaNH2
NH2
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61
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Equilibrios prototpicos
EtONa
N
N Cl
OEt
N OH
N H
H2O
OH
63
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
HOOC
Estrategias de sntesis para heterociclos de seis trminos, con un heterotomo, condensados con benceno
HOOC KMnO4
N HOOC
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11
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
R4 R3 N R2 a
a a
N
1,3-dinuclefilo
R4
R3
a a
N R3 R2
R4 R3 R2 1,3-dielectrfilo
aR2
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(I)
Qumica Farmacutica I
Cl
H2 C C
H2C
NH2
Cl
N H PPA
N H
O
OH
POCl3
Oxid
N H
H2/Pd/C
N H
O
69
Cl
70
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Qumica Farmacutica I
CH3
H3C
O O
Qumica Farmacutica I
CH3
Q
O CH3 H3C O
N H
CH3
-Aminoenona
Arilamina
H3C
N H
CH3
H3C O
.. N H
CH3
S.A.E
-Aminoenona
H3C
CH3
H3C
CH3
H3C
O H C OH 3
N H3C O
CH3
H3C
71
N O
CH3
CH3
H2O
H3C
H
72
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12
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
(I)
O 250C
O .. N H
CH3
H 2O
CH3
EtOH
-Aminoacrilato
N H
CH3
CH3 CH3
CH3 O .. NH2 O
Control cintico
CH3 250C O
H 2O
CH3
NH2
140C OC2H5
EtOH
O .. N H
anilina
N H O
carbonilo-,-insaturado
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73
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74
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
H OH
H 2O
H
H OH + HO NH +
N H
.. N H
+ H OH2 .. N H
N H
1,2-dihidroquinolina
N H
N
quinolina
H H NH +
1,2-dihidroquinolina Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
75
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76
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
H3C
+
NH2
H2SO4 (c)
CH2 100-120C
oxidacin As2O3
H3C
O
N
NO2
NO2
CH3 H3C N
C6H5NO2
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77
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78
13
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
+
HO
NH2
H+
acroleina H+
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79
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80
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
+ O
CH2CH3
O-acilanilina
Carbonilo enolizable
En medio bsico y a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente:
CH3 O
81
base
O
CH2 CH2CH3 -O
CH2
CH2CH3
CH2CH3
82
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Inciso: influencia de las condiciones de reaccin (1), propuesta de mecanismo, medio bsico
O C6H5 NH2 -O CH2 CH3CH3 H5C6 OH N B
-
C6H5
O HB
H5C6
OH
Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 R3, en funcin de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cintico/control termodinmico)
O C6H5 CH3 H2SO4 c.c. (cat.) AcOH / calor CH2CH3 base N CH3 CH3 C6H5 + O NH
2
N O H2 OH H N
CH2CH3
.. N O H2 C6H5
CH3CH3
H5C6
OH
En medio cido y a temperatura (control termodinmico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enol ms estable (ms sustituido).
CH2CH3
CH2CH3
CH2CH3
CH3
Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos
cido
HO
CH3 CH3
CH3 O CH3
CH3 HO CH2
84
CH2CH3
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83
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14
Qumica Farmacutica I
Inciso: influencia de las condiciones de reaccin (2), propuesta de mecanismo, medio cido +
OH H5C6 OH C6H5 NH2 .. HO .. H5C6 .. N H H5C6 .. N H OH CH3 + OH2 CH3 + OH2 -H2O CH3 CH3 H5C6 OH CH3 OH + NH2 CH 3 H5C6 -H
+
Qumica Farmacutica I
CH3 CH3
.. + N O H2 H H5C6 + N H C6H5 OH
a
a
H
+
O
a
N a
CH3 H CH3
.
H
R
O H3C O
CH3
CH3 CH3
-H2O
CH3 + N H CH3
base N
CH3 CH3
O
amino acetaldehido
NH2
Modificado de Ramn Alajarn Ferrndez; M Luisa Izquierdo Ceinos 85 Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
NH2
86
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N
a a a
a a a
Cl
C O
Cl
NH2
a
N
H R
NH2
87
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88
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
H C O Cl
CH3 O O N H OH H
H2O
CH3 O
C
C
O
+ O CH3 O H H
+
a
N
CH3
Aldimina
CH3 + OH
a a
N
CH3
CH3CH2OH N
-H
NH3
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CH3CH2OH
Imina
N
89
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90
15
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
CH3
H3C
N
H
91
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Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
Los anillos heterocclicos de seis trminos, de dos heterotomos, condensados con benceno
N N N N N N
Pd / C N CH3 190C
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94
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
N N benzopirazina N N
benzopirimidina
95
N N
N
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96
16
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
* a
R R
O H NH2NH2.H2O
N N
N N
a
a a
O
H O H2O
N N
* NH2NH2.H2O
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97
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98
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
*
N
NH2 NH2 O
a a
N
POCl3
Cl
a a * ClCOCl
N N
N N Cl
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99
Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
100
Qumica Farmacutica I
Qumica Farmacutica I
ClCOCl
N N OH
OH
NH2 NH2
a a a a
CH2 CH2
POCl3
N
N N
Cl
Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
N N
Cl
* O
O
OC2H5
OC2H5
101
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102
17
Qumica Farmacutica I
NH2 O
OC2H5
H N
OH
NH2 O
OC2H5
N H
OH
POCl3
N N Cl
Cl
Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
103
18