1.

Introduccin: Preparaciones parenterales

1.1. Definiciones y clasificacin (Ph. E.): Preparaciones estriles destinadas a su administracin por inyeccin, perfusin o implantacin en el cuerpo humano o animal. Pueden requerir el empleo de excipientes, pero no afectan a la accin medicinal deseada ni provocan fenmenos de toxicidad o excesiva irritacin local a las concentraciones utilizadas. Los envases destinados a las preparaciones parenterales estn fabricados con materiales suficientemente transparentes para permitir la comprobacin visual del aspecto del contenido, excepto en los implantes y en otros casos autorizados. Se suministran en envases de vidrio o en otros envases, como envases de plstico y jeringas precargadas. La hermeticidad del envase est asegurada mediante medios apropiados. Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetracin de microorganismos y de otros agentes contaminantes y permiten habitualmente, sin necesidad de ser retirados, la extraccin de todo el contenido o una parte del mismo. Los materiales plsticos o elastmeros que constituyen este cierre presentan resistencia y elasticidad adaptadas a la penetracin de una aguja, de modo que se produzca el menor nmero posible de fragmentos. Los cierres de los envases multidosis son suficientemente elsticos para garantizar de nuevo su obturacin cuando se retira la aguja. Pueden distinguirse varios tipos de preparaciones parenterales: preparaciones inyectables, preparaciones para perfusin, preparaciones concentradas para inyectables o para perfusin, polvos para inyectables o para perfusin, implantes. ENSAYOS: Partculas subvisibles y esterilidad ETIQUETADO: nombre y concentracin de todos los conservantes antimicrobianos aadidos; cuando proceda, que la disolucin ha de utilizarse despus de un filtrado final y, cuando proceda, que la preparacin est exenta de endotoxinas bacterianas o que es apirgena.
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Va Parenteral: Preparaciones parenterales

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estriles. Se preparan por disolucin, emulsificacin o suspensin de los p.a.(s) y, eventualmente, de los excipientes aadidos en Agua para preparaciones inyectables, en un lquido no acuoso apropiado o en una mezcla de ambos vehculos. Las disoluciones inyectables son lmpidas y estn prcticamente exentas de partculas. Las emulsiones inyectables no presentan indicios de separacin de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento que se dispersa fcilmente por agitacin, de modo que la suspensin resulte lo suficientemente estable para permitir la extraccin de la dosis requerida. a. Preparaciones multidosis: Contienen un conservante adecuado a la concentracin conveniente, excepto cuando preparacin posea propiedades antimicrobianas suficientes. Conservantes antimicrobianos. Las preparaciones acuosas que se preparan en condiciones aspticas y que no pueden someterse a esterilizacin final, pueden contener un conservante apropiado a la concentracin conveniente. No se aaden conservantes antimicrobianos cuando: volumen que se inyecta de una vez sea mayor que 15 ml, preparaciones destinadas a inyeccin por vas intracisternal, epidural, intratecal o cualquier otra va de acceso al lquido cefalorraqudeo, o la va intra- o retroocular. Estas preparaciones en monodosis. b. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extraccin y la administracin de la dosis nominal mediante el uso de una tcnica normal. ENSAYOS: Uniformidad de contenido / Endotoxinas bacterianas pirgenos

Las exigencias no se aplican necesariamente a productos derivados de la sangre humana, a preparaciones inmunolgicas o a preparaciones radiofarmacuticas. 1.1.1. Preparaciones inyectables: Son disoluciones, emulsiones o suspensiones

Disoluciones o emulsiones acuosas y estriles cuya fase continua es agua; generalmente isotnicas con la sangre. Estn destinadas a su administracin en grandes volmenes. Las preparaciones para perfusin no contienen conservantes. Las disoluciones para perfusin son lmpidas y estn exentas de partculas. Las emulsiones para perfusin no presentan seales de separacin de fases. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas pirgenos (Preparaciones a diluir para uso parenteral): Son disoluciones estriles, destinadas a su inyeccin o perfusin despus de su dilucin. Antes de su administracin se diluyen hasta el volumen indicado en un lquido especificado. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas - pirgenos 1.1.4. Polvos para preparaciones inyectables o para perfusin (Polvos de uso parenteral): Sustancias slidas y estriles, distribuidas en sus envases definitivos; despus de su agitacin con el volumen prescrito de un lquido estril especificado, producen rpidamente disoluciones lmpidas y prcticamente exentas de partculas o suspensiones uniformes. Estn incluidas en esta categora las sustancias liofilizadas para uso parenteral. ENSAYOS: Uniformidad de contenido, Uniformidad de masa, Endotoxinas bacterianas - pirgenos. ETIQUETADO: instrucciones para elaboracin de las preparaciones y perfusiones. Preparaciones slidas y estriles, de tamao y forma apropiados para su implantacin parenteral, que liberan sus principios activos durante un perodo de tiempo prolongado. Cada dosis en envase estril.

1.1.2. Preparaciones para perfusin

1.1.3. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusin

1.1.5. Implantes

1.2. Ventajas e inconvenientes de inyectables 1.1. Definiciones y clasificacin Los dos grupos mas importantes son: - inyectables formas de pequeo volumen destinadas a la administracin de p.a.(s) - preparaciones para perfusin intravenosa preparados de gran volumen terapia con electrolitos nutricin parenteral regulacin del balance hdrico
a. Inconvenientes
- material y equipos muy especficos - personal manipulador competente - efectos dolorosos - riesgos infeccin

b. Ventajas

- efecto inmediato o instantneo (casos de urgencia) - evita destruccin o inactivacin p.a. por mucosas - cuando p.a. no se absorbe por mucosas - cuando p.a. con efecto de primer paso importante - minimizar efectos secundarios sobre TGI - si va oral imposibilitada: vmitos, obstruccin - asegurar absorcin ntegra de dosis - cuando no pueden ser utilizadas otras vas - conseguir accin teraputica localizada - obtener niveles plasmticos constantes en el tiempo perodos prolongados - controlar algn parmetro farmacocintico tiempo de inicio de la accin concentracin p.a. en distintos tejidos velocidad de eliminacin.

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2.1. Limpidez

2. Requisitos de los inyectables

ausencia de partculas en suspensin detectables por control ptico 2.1.1. Orgenes e inconvenientes de las partculas - vidrio, residuos de carbonizacin, polvo - origen diverso: caucho, plstico, aceite, celulosa - microorganismos, precipitados Riesgos - va s.c. o i.m.: partculas son digeridas o enquistadas - va i.v. (animal): flebotoma, granuloma pulmonar... - va i.v. (hombre): no reaccin si administracin muy lenta - Actualmente, "partculas invisibles" 2.1.2. Mtodos de control Examen visual: examen 100% fabricacin: aspecto (color), limpidez Aparatos: fuente de luz lateral ilumina recipiente a controlar lmite partculas detectadas: 100 m/ 50 m (automtico)
Partculas superiores a: 2 m 5 m 10 m 25 m Sol. dilisis peritoneal 500 50 25 5 Soluciones hemofiltracin 1000 100 10 5

Nmero lmite de partculas por mL

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Examen visual Contaminacin por partculas: partculas sub-visibles (Ph.E) Para preparaciones uso humano, las disoluciones suministradas en envases con un contenido nominal mayor que 100 ml satisfacen el ensayo. Para preparaciones uso veterinario, suministradas en envases con un contenido nominal mayor que 100 ml y cuando el contenido es equivalente a una dosis mayor que 1,4 ml por kg de masa corporal, las disoluciones para perfusin o las disoluciones para preparaciones inyectables satisfacen el ensayo de contaminacin por partculas: partculas sub-visibles. Los productos en los que la etiqueta indica que van a ser utilizados con una filtracin final estn exentos de estos requisitos.
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2.2. Neutralidad
pH condiciona tolerancia biolgica preparado, estabilidad y actividad del principio activo - pH sangre, linfa, lquido cefaloraqudeo: 7,35-7,40 - p.a. no estable en pH prximos a neutralidad: insulina, vitamina C Ajuste de pH - adicin cido o base (preparacin no tamponada), - empleo de sol. reguladora pH (preparacin tamponada) 2.2.1. Soluciones reguladoras para ajuste pH preparados de gran volumen evitar soluciones reguladoras de pH Condiciones exigidas: Soluciones reguladoras ms utilizadas - mezclas fosfatos monosdico y disdico: 5,4-8, mximo a pH 6,8 - mezclas cido ctrico / citrato trisdico (pH 3-6) - mezclas cido actico / acetato sdico (pH 3,6-5,6) - mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7) 2.2.2. Control del pH pH solucin puede modificarse por filtracin o esterilizacin por calor Determinacin del pH Determinacin del poder regulador del sistema Ensayos de conservacin a distintas temperaturas

2.3. Isotona
Inyectables deben poseer la misma p que fluidos tisulares. Importante para las soluciones i.v. Isotona / Isoosmtico

NaCl 1,2%

Hiperosmtica
Plasmolisis

NaCl 0,9%

Isoosmtica Hipoosmtica

NaCl 0,2%

Slo deberan administrarse sol. isotnicas. En la prctica, isoosmticas con NaCl, glucosa 2.3.1. Medida de la presin osmtica Presin osmtica de solucin ideal: P = m i R T ; Dt = -K (C/M) = -K i m unidades de concentracin: osmol y miliosmol 2.3.2. Ajuste isotona de preparados inyectables 2.3.3. Control de la isotona a) Mtodo del estudio hemoltico: Permite deducir si el preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana b) Mtodo del hematocrito: Determinar volumen globular eritrocitos - medir volumen ocupado por glbulos rojos V > control = hipotnica; V < control = hipertnica

Hemolisis

2.4. Esterilizacin
Procedimiento asegure su esterilidad y que evite, en lo posible, presencia de agentes contaminantes y pirgenos, as como el crecimiento de microorganismos - Esterilizar en recipiente definitivo - Esterilizar cada componente por separado + elaboracin en condiciones aspticas - No existe procedimiento universal principios activos, excipientes, disolventes materiales plsticos, vidrio, caucho - Eleccin de mtodo esterilizacin funcin: cantidad y tipo contaminacin, estabilidad a agentes esterilizantes (T, radiacin) En la prctica, mtodos de esterilizacin posibles: a. Mtodos destructivos m.c. esterilizacin por calor (hmedo y seco) esterilizacin por gas esterilizacin por radiaciones b. Mtodos no destructivos filtracin esterilizante
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2.4.1. Procesos de esterilizacin por calor

La sensibilidad de microorganismos al tratamiento trmico funcin de: - especie microbiana y estado vegetativo o esporulado - duracin del tratamiento - nmero inicial de grmenes presentes - relacin temperatura/ tiempo - medio en el que se encuentran los grmenes - Otros factores: p.a.(s), pH log (Nt/No)
4 3 2 1 0 -1 -2 -3 D 1 2 3 4 tiempo pendiente = k/ 2,303

Tiempo de reduccin decimal: D Resistencia Trmica de un determinado m.c.: Z Letalidad de un proceso: F

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A. Esterilizacin por calor seco Mecanismo de destruccin: oxidacin componentes celulares Menos eficaz que calor hmedo: requiere temperaturas ms altas durante ms tiempo Pares de T / tiempo ms utilizados: 140C > 3 h; 150C > 2.5 h 160C > 2 h (Ph.E.) 170C> 1h; 180C > 30 min 220C > 30 min 250C > 30 min (USP) Muchas preparaciones no aguantan y hay que disear condiciones de temperatura ms bajas durante ms tiempo quimioterpicos polvos de bajo PF ciertos lquidos en aceite (dimercaprol) Aplicable a: derivados del petrleo, aceites minerales grasa, ceras, polvos de talco materiales textiles impregnados tiles de acero material de vidrio: ampollas, viales Aparatos: Estufas aire circulante (discontinuo) Tneles aire circulante (continuo)
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Esterilizacin calor seco

Esterilizador

Tunel esterilizacin
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B. Esterilizacin por calor hmedo Acta por coagulacin de protenas El calor hmedo es ms eficaz que calor seco: T 120C + vapor =170C atmsfera seca AUTOCLAVE: funcionan con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a presin - Autoclaves: 115C= 30; 120C= 20; 135C= 3 Ph.E.: 121C durante 15 min
Tiempo de esterilizacin

Esterilizacin calor hmedo

T (C)
125

Tiempo de calentamiento

Tiempo equilibrio

Tiempo actuacin

Tiempo de enfriamiento

100

75

Autoclave
cierre de las vlvulas de escape apertura de las vlvulas de escape

50

25 10 20 30 40 50

Tiempo (min)

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2.4.2. Esterilizacin por xido de etileno Oxido de etileno reacciona con proteinas (grupos -SH, -OH, -NH2) bloqueando metabolismo celular normal temperatura (actividad aumenta con T) concentracin gas esterilizante (400-1000 mg/cm3) humedad relativa de la atmsfera (40-60%) tiempo de actuacin (naturaleza producto: 4-12 h ) 2.4.3. Esterilizacin por radiaciones ionizantes Excitan las molculas (DNA): interacciones qumicas y formacin radicales libres, efectos mutgenos y letales a. Radiaciones electromagnticas b. Radiaciones corpusculares Esterilizacin por rayos gamma: Aragogamma - polvos, pomadas oftlmicas - plasma normal humano, protenas plasmticas - antibiticos, vitaminas, hormonas - Sueros, vacunas, soluciones fisiolgicas y salinas - suturas quirrgicas
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2.4.4. Filtracin esterilizante Proceso que separa fsicamente los microorganismos del preparado pero no los destruye se aplica a inyectables no toleran accin del calor - Filtros en profundidad Filtros Profundidad Filtros Pantalla - Filtros membrana Material fibrosos o granular Son filtros membrana de
Estructura

donde las partculas son retencin absoluta: ninguna atrapadas en la trama o red partcula de tamao fibrosa superior al tamao de los poros, para los cuales est definido, puede pasar a su travs Caractersticas Adsorcin o atraccin Tamiz electrosttica Membrana fina: no Esterilizables fenmenos de Capaces de adsorber adsorcin Filtracin esterilizante si pirgenos Fenmenos de tamao poro< 0,22 m retencin dependen de Se puede colmatar si viscosidad, naturaleza, solucin est flujo lquido contaminada Ceden fibras o/y Utilizar filtro profundidad partculas (necesitan 2 como prefiltro filtro)

Capacidad de retencin grande Eficacia Media

Capacidad de Retencin baja Eficacia Absoluta

Filtracin esterilizante: FDA Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estril a partir de una suspensin de Pseudomonas diminuta a concentracin de 107 grmenes/cm2 de superficie filtrante. Esos filtros tienen dimetro de poro de 0.22 m y es posible (aunque no deseable) utilizar, cuando la viscosidad o propiedades coloidales de la solucin no lo permitan, utilizar 2 ms filtros de 0,45 m en serie Control de filtros esterilizantes Para asegurar que filtro instalado cumple su funcin Test de Integridad: antes / despus uso - PUNTO DE BURBUJA: no destructivo ni contaminante Eficacia de Filtracin: Cepa de Pseudomonas diminuta (0,3 mm) Compatibilidad solucin con componentes filtro Caudal (Ley de Poiseulle) Otras recomendaciones - material filtracin esterilizado antes uso - partir de solucin pobre en grmenes - asegurar flujo regular y evitar sobrepresiones - no prolongar filtracin, controlar filtros membrana reutilizables
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2.4.4. Manipulacin asptica Para preparados que no soportaran la esterilizacin o que no pueden esterilizarse en el envase definitivo
A
Entrada aire

Tipos de filtros en salas lmpias - filtros de aire para polvo grueso - filtros de aire para polvo fino (filtros intermedios) - filtros HEPA o ULPA

Flujo laminar

Distribucin turbulenta

Posibles fuentes generacin de partculas Partculas dimetro > 0,3 m cedidas por el personal
Actividad Inmvil Movimiento manos o cabeza Movimiento brazos y cuerpo Levantarse y sentarse Andar lentamente Andar rpidamente Apresurarse Brincar Partculas cedidas/min 100 000 500 000 1 000 000 2 500 000 5 000 000 7 500 000 10 000 000 15 000 000 - 30 000 000

Salida aire

Salas con circulacin de aire vertical en rgimen laminar (A) y flujo mixto o turbulento en todas direcciones (B)
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Trabajo en campana de flujo laminar

A
Filtro HEPA

2.4.5. Control de esterilidad

A. Control del proceso de esterilizacin a. Controles o indicadores biolgicos - esterilizacin calor Bacillus stearothermophilus (calor hmedo) Bacillus subtilis (calor seco) - esterilizacin por radiaciones ionizantes esporas Bacillus pumilus (2,5 Mrad) Bacillus cereus, B. sphaericus (>2,5 Mrad) - esterilizacin xido etileno Bacillus subtilis , B. stearothermophilus b. Controles o indicadores qumicos - benzonaftol (110C), antipirina (114C) - cido benzoico (121C), fenacetina (135C) no detectar si T se ha mantenido el tiempo - Prueba de Bowie-Dick: verifica la correcta penetracin del vapor en el centro del material (indicador de color sensible a vapor saturado) - Indicadores Steam-Crox: vitran del morado al verde en 4 fases progresivas (121C / 30 min) - Indicadores Thermolog-S: tiras de color blanco con depsito de compuesto azul que avanza por lnea blanca en una escala graduada en unidades de F (letalidad del proceso) rango utilizacin: 115-132C

dentro de zona = sala estril clase 100 (A) o superior circulacin aire vertical, horizontal o mixto

Ventilador

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B. Ensayos de esterilidad en producto final

a. Tcnica de filtracin a travs de membrana (Ph. Int.)

Nmero envases por lote: < 100 unidades 100 - 500 unidades > 500 unidades Nmero mnimo muestras a examinar: 10% o 4 unidades (el mayor) 10 envases 2% o 20 unidades (el menor)

Sustancias que, va parenteral, son capaces de provocar un proceso febril en el paciente 2.5.1. Origen y naturaleza de los pirgenos a. Sustancias pirgenas endgenas: hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalina p.a. (anfotericina B, atropina, vancomicina) b. Sustancias pirgenas exgenas: adyuvantes (EDTA), partculas de slice procedentes m.c.: endotoxinas Gram-negativas - LPS pared bacterias G-: acta sobre hipotlamo e induce la sntesis de interleuquinas Caractersticas pirgenos: retenidos por filtros profundidad y sus. Adsorbentes y actan a dosis muy bajas (orden g), gran sensibilidad hombre 2.5.2. Precauciones para evitar los pirgenos Durante preparacin inyectables: incorporados por agua, sustancias disueltas y/o material 2.5.3. Procedimientos para eliminar los pirgenos a) Adsorcin sobre carbn activo b) Tratamiento con agentes oxidantes c) Filtracin: filtros de profundidad, membranas de ultrafiltracin, LPMNE d) Calentamiento en medio cido o alcalino e) Calor seco f) Otros : destilacin, smosis inversa, cromatogrfia No aplicables a preparaciones ya dosificadas en recipientes definitivos. Un lote declarado pirgeno no es recuperable.

2.5. Pirgenos

LIQUIDOS SOLIDOS Volumen Toma de Cantidad Toma de por envase muestra por envase muestra < 1 mL entero < 50 mg entero 1-4 mL 50% total 50 -200 mg 50% total 4-20 mL 2 mL > 200 mg 100 mg > 20 mL 10% total Medio de cultivo Bsqueda de contaminantes bacterianos y fngicos 7d/30-35C (bacterias), 7d/20-25C (hongos)
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b) Tcnica de siembra en medio de cultivo (Ph. Int.)

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2.5.4. Control de pirgenos Coagulacin del lisado de amebocitos (Mtodo LAL): radiofrmacos, vacunas biotecnologa, preparaciones de gran volumen, inyectables (vas i.v. e intraraqudea) > 15 mL Cuantificacin endotoxina bacteriana
endotoxina Factor C Factor B Proenzima coagulante Coagulgeno Factor C activado Factor B activado Enzima coagulante COAGULINA + pptido C

Formacin de un gel

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Preparaciones inyectables solucin principio activo, vehculo(s) o disolvente(s) sustancias auxiliares o excipientes (si necesario) Se incluyen preparaciones concentradas para perfusin Preparaciones inyectables suspensin p.a. (< 5 % p/v): insoluble en vehculo para evitar crecimiento cristalino soluciones reguladoras (que estabilicen el pH) viscosizantes clsicos, tensioactivos, floculantes ... cuando: p.a. insoluble en solucin acuosa vehculo no acuoso presenta inconvenientes se desea efecto prolongado del frmaco Preparaciones inyectables emulsin: gotculas estables tg < 1 m: prevenir embolias empleo tensioactivos muy limitado y esterilizacin problemtica emulsiones L/H nutrientes (nutricin parenteral) emulsiones H/L extractos alergnicos (s.c.) emulsiones L/H de liberacin sostenida (i.m.) Polvos de uso parenteral: Necesidad por inestabilidad principio activo Polvos finos para fcil solucin/ dispersin: obtenidos por liofilizacin Implantes: Depsito bajo la piel (muslo o abdomen) con inyector especial o incisin quirrgica disolucin lenta bajo la piel y liberando frmaco formulacin: excipientes biodegradables atxicos

3. Inyectables de pequeo volumen

4. Formulacin inyectables pequeo volumen

4.1. Vehculos o disolventes Vehculos acuosos Vehculos no acuosos: miscibles, liposolubles 4.1.1. Agua Agua: agua potable obtenida del suministro pblico y ptima para bebida no aplicable en la fabricacin de medicamentos usos higinicos, bebida, materia aguas de mayor pureza Agua dura: niveles de carbonato clcico comprendidos 120-180 mg/L. Agua blanda: agua con contenido en carbonato clcico inferior a 60 mg/L. Agua purificada: vehculo y disolvente para fabricacin de medicamentos y preparaciones no destinadas a la va parenteral. Tambin llamada agua desionizada: resinas intercambiadoras iones - eliminan iones disueltos y gases - pueden contener microorganismos y ser fuente de generacin de pirgenos (contenido materia orgnica puede ser alto) - excipiente formas slidas y lquidas (soluciones y dispersiones orales), cremas, colirios - lavado de equipos: el ltimo enjuague de equipos debe realizarse con agua misma calidad que la empleada en la preparacin - base para obtencin de otros tipos de agua de mayor calidad - preparacin de productos qumicos de utilizacin en IF
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Agua libre CO2: agua purificada calentada a ebullicin 5 minutos y enfriada, protegiendo el contenido para evitar la absorcin de CO2. Agua para inyectables (Ph.E): agua destinada a medicamentos administrados por va parenteral donde el vehculo es acuoso. Tambin es el vehculo que se utiliza en la disolucin o dilucin de sustancias o preparaciones para administracin parenteral extempornea. Obtenida desde agua purificada por destilacin: Agua p.i. (Ph.E), smosis inversa o ultrafiltracin: agua estril p.i. (USP, J) - sin conservadores antimicrobianos - vehculo o diluyente productos parenterales, para extemporneas - almacenada en contenedores unidosis no >1 L Agua para irrigacin (Ph.E.), agua estril para irrigacin (USP) - irrigacin interna, grandes volmenes Agua estril para inhalacin (USP): agua estril usada en inhaladores y en la preparacin de soluciones para inhalacin Agua estril bacteriosttica para inyectables (USP) - almacenada en unidosis o multidosis de tamao < 30 mL - diluyente en la preparacin de productos parenterales - vehculo inyectables multidosis y productos oftlmicos
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Instalacin agua destilada

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4.1.2. Vehculos no acuosos miscibilidad con el agua = rapidez accin p.a. viscosidad = dolor y accin prolongada pureza, inocuidad Vehculos no acuosos miscibles con agua: usados en asociacin - si a alta concentracin: para perfusin o para ser diluidos - a baja concentracin: Inyeccin nica Alcoholes Alcohol benclico Alcohol etlico 95% v/v Amidas N,N dimetilacetamida Esteres de Glicrido poliglicosado (Labrafil ) Glicrido saturado poliglicosado (Labrasol) glicol 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (Solketal) Eteres Eter monoetlico de dietilen glicol (Transcutol) Etoxi-etanol Glicerol formal (Sericosol) Glicofurol (Tetraglicol) Polietilenglicol (PEG 300, PEG 400) 2,3-butanodiol Polioles Glicerol Propilenglicol Dimetilsulfxido Otros

- depresor SNC, a altas C: letargia, hipotermia, hipoglicemia, depresin respiratoria - C sangunea letal: 400-500 mg/100 mL - Si cantidad >3g/d: no < 12 aos, embarazadas y pacientes con problemas hepticos, alcoholismo y epilpsia - A dosis altas (>50%): inyeccin dolorosa, seguido degeneracin nerviosa y necrosis.

Alcohol etlico / Etanol (generalmente, C<20-25%; =24)

N,N dimetilacetamida

- sndrome txico en prematuros: acidosis metablica, encefalopats, hemorragia intracraneal, depresin respiratoria - puede inducir paraplejia por va intratecal (1,5% casos)

Alcohol benclico (=9,3; contraindicado en nios de < 3 aos)

- Uso al 100% en carcinomas inoperables, neuralgias del trigmino, dolores fuertes de citica

Digoxina (0,5 mg/2 mL, i.v. lenta): EtOH (10%), PG (40%), agua Nimodipina (10 mg/50mL, perfusin): EtOH (23,7%), PEG400 (15%), agua p.i. Flunitrazepam (1 mg/mL, im): EtOH absoluto (20%), AB(2,9%), agua p.i. Dihidroergotamina (1mg/mL, s.c./i.m): EtOH (6,1%), glicerol (15%), agua p.i.

Amsacrina (antitumoral, 75 mg/1,5 mL; perf.): DMA (100%) Tenipsido (antitumoral; 50mg/5mL; perf.): DMA (6%), EtOH Polioxietilenglicoles (C < 50%; e=16 para PEG 300)
- baja toxicidad - se utilizan PEG 200, 300, 400 y 600 - favorecen estabilidad y solubilidad

- a altas concentraciones: necrosis por inyeccin s.c. e i.m. - produce depresin, convulsiones, alucinaciones y toxicidad ocular - a bajas dosis: hepatotoxicidad y reacciones inflamatorias

Etoposido (antitumoral; 100mg/5mL; perf.): PEG 300 (58%), EtOH (30,5%), agua Propilenglicol (C < 60%; e=30)

Meprobamato (400 mg/5mL; i.m.): AB (2%), PEG 400 (65%), agua p.i. Tetradecilsulfato Na (esclerosante venoso; 20mg/2mL, local): AB (2%), agua Glicerol o glicerina (=42; no sobrepasar 5% por va iv y 30% por va im)
- efectos secundarios debido a propiedades deshidratantes - a altas concentraciones: hemlisis, insuficiencia renal - elevada osmolalidad : sobrecarga circulatoria, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca - precaucin de uso en casos de IFC, IFR, hipervolemia, DH - permite disolucin cidos (orgnicos y minerales), sales y azcares - formulacin enzimas/ proteinas: disuelve sin desnaturalizar

Deslanosido (cardiotnico; 0,4 mg/2mL; i.v.): Glicerol (15%), EtOH (7,4%), agua p.i. Somatotropina (4-36UI+ 2-8mL; sc/im): Glicerol (1,3%), agua p.i. Insulina (150UI/1,5 mL/ sc): Glicerol (1,3%), agua p.i.

Mephalan (antitumoral; 50mg/10mL; perf.): PG (60%), EtOH (5,2%), agua p.i. Esmolol (beta-bloqueante; 2,5g/10mL; i.v. lenta o perf.): PG (25%), EtOH (25%), agua p.i. Otros vehculos acuosos miscibles con el agua: Transcutol (en veterinaria) Lactato de etilo b) Vehculos no acuosos liposolubles Aceites vegetales: oliva, soja, algodn, ssamo: formulacin inyectables destinados vas im y sc Oleato de etilo: inconveniente, fcil oxidacin Miristato de isopropilo Otros vehculos liposolubles: Miglyol 812, benzoato de benzilo, aceite vaselina

- el menos txico: causa dolor o irritacin a altas C, aunque en nios puede inducir depresin - en pacientes con IF renal, puede inducir hiperosmolaridad y acidosis lctica - baja viscosidad, alto poder disolvente, accin bactericida

Agentes solubilizantes - disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, PG, PEG - tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares Reguladores del pH y agentes isotonizantes - soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas - soluciones reguladoras fosfatos (C = 0,8-2,0%), citratos (C = 1-5%), acetatos (C = 1-2%), aminocidos (caso: ampicilina) - agentes isotonizantes: NaCl, glucosa, sulfato sdico (1,6 %p/v) Conservadores antimicrobianos - NO AADIR: dosis > 15 mL, vas lquido cefaloraqudeo - Factores afectan eficacia: C, T, Cr, pH del medio - Efectos sinrgicos EDTA + Cloruro benzalconio, fenol, parabenes antibiticos, alcoholes, azcares y antioxidantes Efecto inhibidor actividad: polisorbatos

Sustancias auxiliares o excipientes

Caractersticas de conservadores utilizados

Cl benzalconio Alcohol benclico Clorobutanol Clorocresol Cresol Etanol Fenol Feniletanol 6 Sulfitos ( ) Tiomersal Parabenes

pH 4-10 <5

Cr < 1,0 1,3

G+ +++ +++

G++ +

Hongos ++ + ++ + + ++ + + ++ ++ ++

C (%p/v) 0,01-0,25 1 0,3-0,5 0,1 0,3 15-20 0,25-0,5 0,3-0,5 0,1 0,002-0,01 0,01-0,4

<4 +++ <8,5 117-190 +++ <9 ++ +++ <9 ++ <7 ++ <4 + 7-8 +++ 3-9,5 7,5-280 ++

+++ ++ + +++ + +++ + ++ +

(1)pH ptimo actividad; (2)Cr aceite vegetal/agua; (3)actividad contra bacterias gram-positivas, (4)gram-negativas y (5)hongos; (6)sulfitos= sulfito sdico, metabisulfito sdico, pirosulfitos. +++= activo; ++= moderadamente activo; +, poco activo

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Conservadores antioxidantes Antioxidantes primarios: ceden electrones tocoferoles (C recomendada: 0,05-0,075%): vitaminas, aceites fenlicos BHA (C mxima: 0,02%, BHT (C mxima: 0,01%): aceites galatos (C mxima: 0,01%): vitaminas Antioxidantes secundarios: reducen velocidad iniciacin autooxidacin quelacin iones (agentes quelantes) EDTA y der. (C: 0,01-0,05%): sulfamidas, Vit C cido fosfrico, ctrico y sales lecitinas (concentracin: 0,5-2%) proceso secuestro oxgeno cido ascrbico y sales (C: 0,01-0,5%): tetraciclinas palmitato ascorbilo (C recomend.: 0,01-0,02%) sulfitos inorgnicos (Cmax.: 0,2%): metabisulfito Na monotioglicerol (C recomendada: 0,1-1,0%) cistena (C recomendada: 0,1-0,5%) Otras sustancias auxiliares Viscosizantes: estabilizar y preparaciones de accin prolongada celulosas (MC, CMC), alcoholes polivinlicos, polioxietilenglicoles Tensioactivos: polisorbato 80, Span 80, dioctilsulsosuccinato Na, Pluronic F-68 Anestsicos locales: alcohol benclico, lidocaina, clorhidrato procaina (C < 2%) Vasoconstrictores: epinefrina Crioprotectores: polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosa protenas y aminocidos: prolina, glicina, albmina electrolitos: NaCl, KCl, CaCl2 disolventes no acuosos: glicerol, DMSO

Seguir procedimientos de aspsia permitan cumplir requerimientos de esterilidad y ausencia de pirogenos en el preparado final

5. Fabricacin inyectables de pequeo volumen

medidas excepcionales control y entrenamiento del personal vestuario empleado trfico de materias primas e instrumental esterilizacin produccin: seguir PET, PNTs

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5.1. Tratamiento de envases y accesorios

Envases de unidosis: una dosis de principio activo estril una vez abierto, no se podr cerrar con garanta Envases multidosis permite retirada de dosis sucesivas (10 dosis), volumen total recomendado no >30 mL; conservadores aseguren la estabilidad Envases ms utilizados ampollas, volumen = 1 y 20 mL viales (> 5 mL): lquidos y slidos frascos (> 5 mL): lquidos y slidos jeringas "pre-llenadas" o autoinyectables Cierres ampollas vidrio: cerradas por fusin viales y frascos: plstico, caucho o elastmero recubiertos cpsula Al envases multidosis: cierres de plstico o caucho

Tratamiento envases - Lavado - Esterilizacin vidrio: calor seco 120C/3 h; 180C/2 h; 350C /10 cierres elastomricos: calor hmedo (autoclave) plsticos (polietilenos de baja densidad): Oxido Etileno viales destinados a polvos liofilizados: silicona

Lavadora lineal Lavadora rotativa

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5.2. Preparacin de la mezcla medicamentosa

5.2.1. Preparaciones inyectables solucin
AMPOLLAS Zona no estril Lavado Disolucin PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

5.2.2. Preparaciones inyectables suspensin: tamao 0,10 - 10 m tcnicas molienda en medio hmedo: molinos de bolas tcnicas molienda en medio seco: micronizadores aire comprimido suspensin en vehculo en el que resulte insoluble 5.2.3. Preparaciones inyectables emulsin obtencin quilomicrones: vehculos esfricos (0,5-1 m) con ncleo TG y capa exterior fosfolpidos, isotonizantes: glucosa y glicerol y tocoferoles
AMPOLLAS PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Esterilizacin Zona estril

Filtracin esterilizante 0,22 m

Dosificacin

Si formulacin no se puede esterilizar por calor: solucin se filtrar necesariamente por filtros esterilizantes y la dosificacin y el envasado se harn en zona estril

Lavado Zona no estril Esterilizacin Zona estril Esterilizacin Esterilizacin Esterilizacin

Zona no estril

Esterilizacin 121C - 30 min

Disolucin, dispersin, mezcla

Acondicionamiento
Zona no estril

Dosificacin

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Acondicionamiento

5.2.4. Polvos para uso parenteral TAPONES a) Cristalizacin estril - disolucin p.a. dte. apropiado Zona no estril - esterilizacin por filtracin Lavado - adicin de no solvente - cristalizacin principio activo -- secado, (molienda) y Esterilizacin 121C-45 min dosificacin Zona estril b) Secado por atomizacin - solucin del principio activo - atomizacin en corriente gas estril calentado polvo esfrico, uniforme y hueco c) Liofilizacin Eliminar disolvente de producto Zona no estril congelado a P baja - material con estructura panal de miel o enrejada
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Produccin de ampollas
AMPOLLAS PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado

Disolucin

Esterilizacin

Filtracin esterilizante 0,22 m

Dosificacin

Liofilizacin

Cierre tapones

Acondicionamiento

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The closed ampoule, ranging in size from 1-25 ml is placed in the jaws and is opened by a flame. Ampoules are then filled independently and the filled ampoules replaced on the machine which, with one adjustment, is now ready to seal the ampoule. The top is drawn off by means of a gripper assembly whilst the ampoule is spinning in the flame, and may be released away from the sealing area into a special detachable container. The seal is quick, regular and equivalent to that obtained from an automatic machine. This unit will also close open ampoules if required.

- colectiva a vaco (ampollas de doble punta) - unitaria (ampollas cuello ancho, viales y frascos) Ampollas cuello ancho inyeccin volumen determinado mquinas con jeringas precisin posibilidad desplazar el aire de la ampolla Viales y frascos cierre con plstico, caucho o elastmero sellado con cpsula de aluminio

5.3. Dosificacin

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Exceso volumen recomendado en dosificacin inyectables

Contenido (mL) 0,5 1,0 2,0 5,0 10,0 20,0 30,0 50,0 o mayor Exceso volumen lquidos fluidos (mL) 0,10 0,10 0,15 0,30 0,50 0,60 0,80 2% Exceso volumen lquidos viscosos (mL) 0,12 0,15 0,25 0,50 0,75 0,90 1,20 3%

Inspeccin de ampollas

Control limpidez
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- esterilizacin en autoclave, 121C /30' - calor seco (150-180C / 1-1,5 h) - filtracin esterilizante anterior a la dosificacin - Control del proceso colocar ampollas en autoclave boca abajo colocar ampollas templadas en bao fro color

5.4. Esterilizacin

- Preparacin de la solucin en rea limpia (Clase A sobre fondo C) - Lavado de los viales: Clase D. - Esterilizacin y despirogenizacin de viales: limpieza previa en bao ultrasonidos, secado mediante soplado y siliconizacin pared interna. - Llenado asptico (filtracin de seguridad) en rea limpia (Clase A). - Inspeccin individual de los viales: ausencia de fibras, partculas y volumen de llenado. - Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

Fabricacin de viales

Una vez producto envasado y estril - lavado envases con detergentes - aclarado y secado soluciones: control de limpidez - etiquetado - acondicionamiento en estuches papel/cartn

5.5. Acondicionamiento final

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Liofilizador
Lavado tapones de goma

Dosificacin viales

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Fabricacin de jeringas pre-cargadas

- Preparacin de la solucin en rea limpia (Clase A sobre fondo C). - Introduccin de las jeringas en rea de llenado bajo flujo laminar (Clase D). - Llenado asptico (filtracin de seguridad) en rea limpia (Clase A) . - Inspeccin individual de las jeringas: ausencia de fibras, partculas y otros defectos aspecto - Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

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6. Control de inyectables
- limpidez, esterilidad, ausencia de pirgenos - sellado de envases (prueba de cierre hermtico) - uniformidad de contenido, valoracin p.a. - control de rotulado Ensayo A uniformidad contenido (suspensiones y polvos) Preparacin (n=10) : contenido individual entre 85-115% media. No cumple si + de 1 fuera 85-115% o si 1 fuera 75-125% contenido medio/ Preparacin dudosa, aadir 20 unidades ms: cumple si no ms de uno (n=30) fuera lmite 85-115% y ninguno fuera 75-125% 7.1. Inyectables - Esterilidad en inyectables con vehculos no acuosos: filtracin de la preparacin por un filtro estril y/o colocacin filtro en medio de cultivo - Inyectables suspensin: dispersin sea fcil y dure lo suficiente, control cristalizacin, control distribucin de tamaos partculas 7.2. Polvos de uso parenteral - Control de uniformidad de masa (dosis nicas): pesar individualmente 20 unidades al azar y determinar masa media, lmite desviacin: media +10%. Lote cumplir requisito uniformidad de masa si: slo dos unidades rebasan lmite, sin exceder +20% - control de velocidad de reconstitucin - si polvos liofilizados: control humedad residual
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Referencias
Faul y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galnica, Luzn 5, S.A. de Ediciones, Madrid. Le Hir, A. (1995). Farmacia Galnica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas Farmacuticas. Vol. II, Ed. Sntesis, Madrid. Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introduccin al estudio del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York. K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage Forms. Parenteral MEdications. Vol. 1. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA. K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage Forms. Parenteral MEdications. Vol. 2. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA. K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage Forms. Parenteral MEdications. Vol. 3. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA.
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Textos Generales

Referencias
Laboratorios Kern Pharma: http://www.kernpharma.com/ Laboratorios Rovi: http://www.rovi.es/ Boehringer Ingelheim: http://www.boehringer-ingelheim.es/index.jsp GEA: http://www.niroinc.com/gea_liquid_processing/production_parenterals. asp Material de acondicionamiento Envases del Sur: http://www.envasesdelsur.com/envases_vidrio.htm Schott: www.schott.com Saint Gobain: http://www.saintgobainlagranja.es/Default.aspx?tabid=75

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