Entendiendo el mTor

Dr. Francisco Gonzalez Otero Dra. Angelica Jerez Hospital Universitario de Caracas

Entendiendo el mTor

Dr. Francisco Gonzalez Otero Dra. Anglica Jerez Hospital Universitario de Caracas

mammalian target of rapamycin El blanco de la rapamicina en los mamferos

mTOR es una serina/treonina cinasa, reguladora central del crecimiento, diferenciacin, proliferacin, migracin y supervivencia celular.

Su actividad est regulada por la concentracin de aminocidos, ATP, glucosa y por factores de crecimiento y sus receptores.

Va RTK -PI3K Akt mTOR

receptor tirosina quinasa

fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K)

. La regulacin por los factores de crecimiento es transmitida por la va del factor de crecimiento similar a la insulina-fosfatidil-inositol-3 cinasa AKT-mTOR (IGFR-PI3K-AKT-mTOR), una cascada de protenas cinasas que estimula la funcin de mTOR

La hiperactivacin de la seal mediada por mTOR est relacionada con el desarrollo, el crecimiento y la proliferacin de hasta el 50% de los cnceres humanos.

Mutaciones en la va PI3K-AKT-mTOR se han relacionado con :

1. Induccin de la transformacin maligna celular 2. Desregulacin de la proliferacin y la quimioresistencia 3. Tumorognesis

4. Neoangiognesis

Dado que estos genes supresores tumorales sufren una mutacin frecuente en el cncer, la funcin deregulada mTOR est aumentada y lasTSC1/2 clulas (complejo tumoralesde son La activacin de mTOR es negativamente por la esclerosis hipersensibles a los antagonistas mTOR.en el cromosoma 10). tuberosa) y PTEN (homlogo de fosfatasa y tensina ende delecin

Complejo Esclerosis Tuberosa Criterios Mayores

Facial angiofibromas or forehead plaque Nontraumatic ungual or periungual fibroma Hypomelanotic macule (three or more) Shagreen patch (connective tissue nevus) Multiple retinal nodular hamartomas Cortical tuber Subependymal nodule Subependymal giant cell astrocytoma Cardiac rhabdomyoma, single or multiple Lymphangiomyomatosis Renal angiomyolipoma

Complejo Esclerosis Tuberosa Criterios Menores

Multiple, randomly distributed pits in dental enamel Hamartomatous rectal polyps Bone cysts Cerebral white matter radial migration lines Gingival fibromas Nonrenal hamartomas Retinal achromic patch Confetti skin lesions Multiple renal cysts

Complejo Esclerosis Tuberosa

Diagnstico Definitivo:
2 Criterios mayores 1 Criterio mayor + 2 Criterios menores

Diagnstico Probable:
1 Criterio mayor + 1 Criterio menor

Diagnstico Posible:
1 Criterio mayor > _ 2 Criterios menores

Genes Supresores Tumorales TSC1 Y TSC2

La esclerosis tuberosa (ET) es una genodermatosis de herencia autosmica dominante y expresividad variable que se Codifican Protenas Hamartina y Tuberina caracteriza por la formacin multisistmica de tumoraciOnes hamartomatosas.

Forman Complejo

Los genes supresores tumorales TSC1

Inhibe mTor

Protena Fundamental En La Regulacin De La Proliferacin Y Diferenciacin Celular.

TSC1 / TSC2 genes supresores tumorales involucrados en la va de mTOR La mutacin autosmica dominante de los genes TSC1 o TSC2

Aumento en la incidencia de TNEs, Pancretico ( insulinoma)

 Inhibidor del mTOR. Prevencin del rechazo de rganos 1. Accin inmunosupresora 2. Actividad antitumoral se basa en la normalizacin de la sealizacin de la va del mTOR 3. Actividad antiangiognica al disminuir los niveles de factor de crecimiento endotelial vascular

Everolimus, Temsirolimus, Ridaforolimus

Mculas Caf con leche Pecas axilares Neurofibroma plexiforme Ojo Ndulos Lish SNC RM, Tu cerebral, Tu nervioso Oseo Cifosis, Lordosis

Responsable : mutacin en el gen NF-1 que provoca una activacin de la va de mTOR a travs de un mecanismo dependiente de RAS y PI3K6.

Esclerosis tuberosa

Malformacion es vasculares

Glioblastoma

Va mTOR .

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children

Adrienne M. Hammill, MD, PhD, MarySue Wentzel, RN, Anita Gupta, MD, Stephen Nelson, MD, Anne Lucky, MD, Ravi Elluru, MD, PhD, Roshni Dasgupta, MD, Richard G. Azizkhan, MD, and Denise M. Adams, MD

Pediatr Blood Cancer 2011;57:10181024

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children

Background. Vascular anomalies comprise a diverse group of diagnoses. While infantile hemangiomas are common, the majority of these conditions are quite rare and have not been widely studied. Some of these lesions, though benign, can impair vital structures, be deforming, or even become life-threatening. Vascular tumors such as kaposiform hemangioendotheliomas (KHE) and complicated vascular malformations have proven particularly difficult to treat.

Procedure. Here we retrospectively evaluate a series of six patients with complicated, life-threatening vascular anomalies who were treated with the mTOR inhibitor sirolimus for compassionate use at two centers after failing multiple other therapies.
Results. These patients showed significant improvement in clinical status with tolerable side effects. Conclusions. Sirolimus appears to be effective and safe in patients with life-threatening vascular anomalies and represents an important tool in treating these diseases. These findings are currently being further evaluated in a Phase II safety and efficacy trial.

INTERNATIONAL SOCIETY FOR THE STUDY OF VASCULAR ANOMALIES (ISSVA)

mTOR .
Serine/threonine kinase Regulada por phosphoinositide-3-kinase (PI3K) Mutaciones en los supresores de tumores TSC1 y TSC2

CET y LAM

Proliferacin Celular y Angiogenesis Prolif Cell Angiogenesis

Sirolimus y otros inhibidores mTOR

Va mTOR .
Otros Miembros Va : PI3K/mTOR Formacin y Propagacin de Anomalas Vasculares

Vascular endothelial growth factor (VEGF): regulador linfangiognesis y angiognesis Akt : Sobre expresado en Cel. endoteliales cel malformaciones vascular cutneas

Mutaciones in PTEN : anomalas vasculares flujo rpido y flujo lento y crecimiento excesivo

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children

Dosis Inicial : 0.8 mg/m2 dosis bid
Ajuste en nveles : 1015 ng/ml.

Profilaxis Pneumocystis : Cotrimoxazole Pentamidine

Promedio Respuesta : 25 d. (8 a 65 d.)

2 28 meses
4/ 6 off sirolimus,

No recurrencias.

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children

Dosis Inicial : 0.8 mg/m2 dosis bid
Ajuste en nveles : 1015 ng/ml.

Profilaxis Pneumocystis : Cotrimoxazole Pentamidine

Promedio Respuesta : 25 d. (8 a 65 d.)

2 28 meses
4/ 6 off sirolimus,

No recurrencias.

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children. Efectos Secundarios Mucositis

Hipercolesterolemia
Cefalea

Elevacion de AST / ALT

Neutropenia Respiratory Syncytial Virus (RSV) e Influenza A These patients showed tolerable side effects.

Chest X-rays show the status of the patients effusions in (A) prior to starting sirolimus, and in (B) 2 months later. Photos show the appearance of his lymphatic lesion, with visible skin involvement, prior to sirolimus in (C) and several months later in (D).

 Tumores Vasculares y Malformacin Linftica Componente Linftico Inhibe Linfangiognesis Excelente Respuesta Efectos Secundarios Tolerables Mecanismo antiangiognico/antiproliferativo Malformaciones : Estables y No Proliferativas.

Sirolimus for the Treatment of Complicated Vascular Anomalies in Children. Efectos Secundarios Mucositis

Hipercolesterolemia
Cefalea

Elevacion de AST / ALT

Neutropenia Respiratory Syncytial Virus (RSV) e Influenza A These patients showed tolerable side effects.

1. Tratamiento Selectivo 2. Accin Inmunosupresora 3. Actividad Antitumoral

4. Actividad Antiangiognica
5. Complejo Esclerosis Tuberosa 6. Malformaciones Vasculares y Otros

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