El gen p53 y su importancia en el Ciclo Celular

Mayra Ros Ros

INTRODUCCIN

Ciclo Celular
La vida de una clula inicia con su formacin a travs de la divisin de una clula madre y termina con la formacin de dos clulas hijas. Las etapas a travs de las cuales pasa la clula desde una divisin a la siguiente constituyen el CICLO CELULAR

Fases del Ciclo Celular

Fase G1: Las clulas crecen y efectan el metabolismo normal; los organelos se duplican Fase S: Duplicacin del ADN y cromosomas Fase G2: Intervalo entre el final de la duplicacin del ADN y el principio de la mitosis Fase M: ADN duplicado se condensa en los cromosomas y stos se separan dando lugar a los ncleos de las clulas hijas

Ciclo Celular

Puntos de Control del Ciclo Celular

Actan en lugares cruciales del ciclo celular, es decir, entre el final de una etapa y el inicio de la siguiente Uno de ellos se encuentra en G1, justo antes de entrar en fase S El otro en G2 antes de la mitosis. Se examina el estado nutricional, la masa celular, procesos de crecimiento, estado del ADN, estados de las partculas, entre otros elementos necesarios para a un ciclo celular tpico normal

Sistema de Control
Est regulado por las cinasas dependientes de ciclinas (kdc), las cuales sufren fosforilacin sobre sus aminocidos (serinas y treoninas). La segunda familia son las ciclinas (cdc) (llamadas as debido a que aparecen y desaparecen a lo largo del ciclo), las cuales se unen a las kdcs y controlan sus reacciones de fosforilacin.

Cmo puede una clula detener el avance de una etapa del Ciclo Celular a la siguiente?

 Protenas que actan inhibiendo el avance a travs del ciclo celular. Algunas actan directamente sobre el complejo Cdk-ciclina. Otras pueden detener la actividad continua del mecanismo de duplicacin del ADN. Actan como factores de transcripcin que estimulan o reprimen la transcripcin de genes clave cuyos productos participan en el ciclo celular

Genes que Regulan el Ciclo Celular

1. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo: PROTO-ONCOGENES. 2. Genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo: GENES DE VERIFICACIN o GENES SUPRESORES DE TUMORES.

El gen p53
Inhibidor de la progresin del ciclo celular 1979 Polyomavirus SV40 Prot. de 53kD que interactuaba con el Antgeno T viral

ONCOPROTENA 10 aos Funcin supresora de tumores de la protena p53.

El Gen p53
Tambin llamado el "guardin del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcin nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una protena de 53 KDa en electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato sdico. Debido a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar ms lentamente

Estructura
Los dominios funcionales de la protena p53 se encuentran distribuidos de la siguiente manera: 1. Dominio de transactivacin, ubicado en la regin aminoterminal que participa en las interacciones protena-protena que regulan su estabilidad y funcin. 2. Dominio central (participa en la interaccin protena- ADN) 3. Dominio de tetramerizacin, ubicado en la regin carboxiterminal que interviene en la interaccin entre unidades monomricas de la protena

Organizacin estructural de la protena p53 en humanos, presenta 5 dominios conservados evolutivamente y tres dominios funcionales.

Cmo acta al Gen p53?

Detiene a la clula en fase G1 regulando la transcripcin de una kdc inhibitoria la p21 Inhibe complejos kdcs/ciclinas evita la fosforilacin del Rb para que la clula entre a S

Dao al ADN Inhibe la activacin p53 Cdc 25 Rad Hus Ciclina B-C dk1 B-

Inhibe la activacin

p21

Ciclina E-Cdk2 E-

G1

G2

El Gen p53 y Reparacin

En la reparacin resulta importante la actividad transactivadora de la protena p53 sobre el gen GADD45 y p21/Waf1; en condiciones in vitro la protena Gadd45 se une a PCNA para inducir la reparacin de la lesin; por otra parte, la protena p21 al unirse con PCNA impide su interaccin con la ADN polimerasa d inhibiendo as la replicacin. Equilibrio entre estas dos protenas controlar de manera eficiente dos mecanismos biolgicos esenciales: reparacin y replicacin

El Gen p53 y la Apoptosis

Es activada por una grave lesin en el ADN, en ausencia de factores de crecimiento, sobreexpresin de oncogenes (myc) o presencia de la protena E1B; aunque esta induccin se presenta preferiblemente en clulas hematopoyticas. Entre los genes cuya expresin est regulada por la protena p53 y que influyen en la decisin de ingresar a la va de apoptosis se encuentran Bax, Bcl2, Fas, Fas-L, IGF-BP3, PIGs (genes relacionados con redox) y DR5; todos los anteriores, con excepcin de Bcl2, son regulados positivamente por la protena p53.

Papel de p53 en la Carcinognesis Humana

En 1990 se reconoci como gen tumor supresor, que cuando est ausente causa una enfermedad hereditaria llamada Sndrome de Li-Fraumeni. Slo heredan una copia funcional del gen supresor de tumores p53, son susceptibles al cncer. Se han identificado ms de mil diferentes mutaciones p53, la protena es muy sensible a los cambios incluso ligeros en la secuencia de aminocidos. Ratones Knockout, presentan tumores malignos con un nmero anormal de cromosomas

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Polimorfismos del gen P53 en cncer mamario familiar en una poblacin colombiana

Yadira Pinto, MD & Cols.

Lab. de Biologa celular y molecular,Dpto. de Ciencias Bsicas, Universidad del Rosario, Bogot, D.C., Colombia.

Introduccin
El p53 posee tres polimorfismos que han sido asociados con el cncer de seno: en el codn 72 (Arg72Pro), en el intrn 6 (G/A) y en el intrn 3 se ha descrito una insercin de 16 pb (Buyru y cols, 2003; Coughlin y Piper, 1999; Dunning y cols., 1999; Khaliq y cols., 2000; Papadakis y cols., 2000; Sjalander y cols., 1996; Suspitsin y cols., 2003; Wang-Gohrke y cols., 2002). Sin embargo, muchos de estos estudios no tienen en cuenta el componente tnico, ya que las diferencias entre poblaciones puede determinar la influencia del legado gentico en la carcinognesis;

Objetivos
El objetivo del presente estudio de casos y controles fue analizar la asociacin de los genotipos y las frecuencias allicas de tres de los polimorfismos del gen p53 con el riesgo de desarrollar cncer mamario familiar en una poblacin colombiana. Los polimorfismos estudiados fueron: en el exn 4 del gen que corresponde al codn 72 de la protena, donde puede haber una arginina o una prolina (Arg72Pro); en el intrn 3 (duplicacin de 16pb) y en el intrn 6, donde puede encontrarse una guanina o una adenina (G/A).

Materiales y mtodos
Se analizaron 186 pacientes con cncer mamario familiar y 186 individuos como controles, las frecuencias allicas y genotpicas se determinaron por anlisis de RFLPs y se midi la fuerza de asociacin mediante la razn de disparidad (Odds ratio: OR), con una significancia de la asociacin utilizando el intervalo de confianza del 95% y con el programa estadstico SPSS 11,5.

Resultados
Las frecuencias genotpicas del codn 72 en la poblacin estudiada fueron: 61,3% para Arg/Arg, 32,3% para Pro/Arg y 6,5% para Pro/Pro en los casos y 44,1, 45,7 y 10,2% respectivamente en los controles. La frecuencia allica obtenida para arginina en los casos fue 77,4 y 67,0% en los controles (P=0,004). Se obtuvo un OR=2,19 con un IC de 95% (1,33-3,63). La frecuencia de los genotipos del intrn 6 fueron entre casos y controles W/W (75,3 frente a 82,3%), W/M (24,2 frente a 15,6%) y M/M (0,5 frente a 2,2%) mientras que los valores de las frecuencias genotpicas del intrn 3 en los casos fueron: 90,3% para W/W, 8,6% para W/M y 1,1% para M/M y en los controles 98,9% para W/W y 0,5% para W/M y M/M. Las frecuencias allicas para el alelo silvestre (W) fueron en los casos 94,6% y en los controles 99,2%. Se obtuvo un OR=17,86 con un IC del 95% (2,25-141,84).

Conclusiones
Los resultados obtenidos en la poblacin colombiana estudiada muestran una importante asociacin entre el genotipo Arg/Arg del codn 72 (dos veces ms) y el genotipo W/M intrn 3 (18 veces ms) del gen p53 con el riesgo de desarrollar cncer mamario familiar.