Dra Carolina Mardones F. Becada de Pediatra Dra.

Junia Silva Pediatra Broncopulmonar

Introduccin

La fibrosis qustica (FQ) es una enfermedad multisistmica hereditaria y letal, que se transmite de manera autosmica recesiva. Es ms frecuente en los grupos de origen caucsico, cuya incidencia oscila entre 1:2500 a 1:4000 RN vivos, segn la constitucin tnica de cada pas En Chile se estima incidencia aproximada de 1:8000 RN. Se estima 60-80 los casos nuevos anuales, siendo la mitad de ellos diagnsticados La sobrevida dependiente sistemtico y coordinado. del manejo multidisciplinario,

SANCHEZ D., Ignacio et al. Consenso nacional de fibrosis qustica. Rev. chil. pediatr. 2001, vol. 72, no. 4, pp. 356-380.

Aspectos genticos

El gen responsable de la FQ fue clonado en 1989 y codifica para la protena denominada reguladora de conductancia transmembrana de la FQ (CFTR).

El producto normal del gen es una protena de membrana de 1480 aminocidos, que funciona como canal de cloruro regulado por AMP cclico y que se expresa casi exclusivamente en las clulas de los epitelios secretores.

Aspectos

Genticos
La FQ es una condicin de herencia autosmica recesiva. Esto implica que ambos padres deben ser portadores.

Riesgo de recurrencia de 25% para cada embarazo, y que cada hijo sano tiene 2/3 de probabilidades de ser portador.

sano

Categoras de mutaciones de CFTR

Alto riesgo: I,II,III,VI Bajo riesgo: IV,V

Mutaciones
I: W1282 X- G542 X sntesis defectuosa II: F508 bloqueo de procesos III: G5510 Bloqueo en regulacin del canal IV: R334W-R117H Alt. conductividad del canal V: 3849-+10KBC Disminucin sntesis del canal VI: Q1412X Estabilidad proteica

Aspectos genticos

Pacientes con genotipo CFTR alto riesgo tienen riesgo incrementado de fallecer antes en comparacin a pacientes de genotipo de bajo riesgo. Esta asociacin fue explicada por la funcin pulmonar, estado nutricional, presencia de insuficiencia pancretica y colonizacin de P auruginosa.

Genotipo alto riesgo fue 24.2 aos (intervalo de 18.4 a 32 aos) Genotipo bajo riesgo (IV-V) fue 37.6 aos (rango 28.8 a 47.9 aos)
McKone E. , CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis, CHEST 2006; 130:14411447

Presencia de la mutacin clase IV parece ofrecer cierto grado de proteccin contra la insuficiencia pancretica, enfermedad pulmonar ms leve y de retraso en la infeccin de P. Auruginosa.

Koch C, European Epidemiologic registry of Cystic fibrosis: Comparison of major disease manifestations between patients with differents classes of mutations, Pediatr Pulmonal 2001;

Aspecto s clnicos

What its cystic fibrosis? N Engl J med, 2002, Vol 347, n6, pags 439-442

RN - LM
Ileo meconial Ictericia neonatal
Sd anemia, edema y desnutr Retraso crecimiento Vmitos recurrentes Sabor salado de piel

Lactantes
Tos y sibilancias recurrentes NM recurrente
Retraso crecimiento Diarrea crnica Prolapso rectal

Preescolares
Tos crnica Sibilancias recurrentes
Retraso crecimiento DAR Prolapso rectal

Escolares
Sintomas resp crnicos Sinusitis crnica
Poliposis nasal Bronquiectasias P. Auruginosa en secrecin bronquial Hepatomegalia

Adolescentes
Enf pulmonar supurativa cr Hipocratismo digital
DAR Pancratitis ag Obstruccin intestinal distal Cirrosis heptica HP

Sabor salado piel Hipo Na - HipoCl

Invaginacin intestinal Diarrea crnica Hepatomegalia enf heptica Hipo Na - HipoCl

Pancreatitis aguda Retardo crecimiento Diarrea crnica Obstruccin intestinal Esterilidad masculina Disminucin fertilidad mujer

Plipos nasales

Prolapso rectal

Intolerancia glucosa- DM

Manifestaciones Respiratorias

Responsable de morbimortalidad
Presente en 95% pacientes con FQ Grados de afectacin variables

Compromiso respiratorio infeccioso:

Staphylococcus aureus: En los primeros aos de la vida es el patgeno predominante; a travs de este invasor primario, la P. aeruginosa ve facilitada su entrada y posterior colonizacin. Haemophilus influenzae: puede producir colonizacin crnica y deterioro significativo de la funcin pulmonar.

Microbiologa

Pseudomonas aeruginosa:

produce la infeccin pulmonar crnica ms severa y se asocia a un deterioro progresivo de la funcin respiratoria. Su aparicin por primera vez en las secreciones bronquiales es indicacin de antibioticoterapia aunque no se encuentren indicadores de exacerbacin. Si no es posible erradicarla, a los tres meses se deber considerar al paciente colonizado.

SANCHEZ D., Ignacio et al. Consenso nacional de fibrosis qustica. Rev. chil. pediatr. [online]. 2001, vol. 72, no. 4, pp. 356-380.

Microbiologa

Aspergilosis broncopulmonar:

su incidencia vara entre el 0,6 y el 11%. Su deteccin precoz depende de una alta sospecha clnica y de la bsqueda sistemtica ( Aspergillus fumigatum) El diagnstico se realiza con IgE especfica, anti-Aspergillus (RAST) elevadas (10-100 veces ms) y cultivo secreciones. Tratamiento de en la ABP alrgica: corticoides sistmicos.

En la ABP sistmica: en casos severos o recurrentes se puede emplear anfotericina B e itraconazol

Burkholderia cepacia (ex Pseudomona cepacia):

en general se asocia a un mayor y rpido deterioro de la funcin respiratoria A menudo es resistente a todos los antibiticos y fcilmente transmisible entre los contactos

GIBSON L, Registry data demostrating the predominant infecting organisms according to age, Am J Resp Crit Care Med 2003; 168:918-951

Manifestaciones GI

El compromiso pancretico comienza en la vida prenatal. La insuficiencia pancretica exocrina est presente en 80-85% de los pacientes con FQ. De aquellos con suficiencia pancretica, una proporcin variable evoluciona hacia la insuficiencia, (mutacin DF 508) La actividad de lipasa es la ms comprometida, pero tambin hay disminucin de colipasa, fosfolipasa A, tripsina, amilasa y de la secrecin ductal de agua y bicarbonato, lo que lleva a una maladigestin de grasas y en menor grado de protenas. Esteatorrea: deposiciones voluminosas, aceitosas y mal olor.

Manifestaciones GI

Retraso pondoestatural Desnutricin Carencias especificas La triada anemia-hipoalbuminemia-edema puede constituir la forma de presentacin en lactantes menores con lactancia materna exclusiva Alteraciones cutneas 2a carencia de cidos grasos esenciales ( simula D.seborreica)

Manifestaciones GI

Ileo meconial Compromiso heptico y biliar: hepatomegalia sintomtica o elevacin de las transaminasas. Cirrosis biliar focal, ictericia colestsica Sndrome de obstruccin intestinal distal 15 a 20% Enf metablica: DIABETES 13% a 20 aos 50% a 30 aos

Vmito bilioso Obstruccin intestinal (90%)

Ileo meconial (10-20%)

Distensin abdominal
Retardo eliminacin meconio

Perforacin (10%)

Aparato Reproductor

El 95% de los varones son infrtiles debido a azoospermia

Mujeres: retraso puberal y disminucin de la fertilidad por menor hidratacin del moco cervical

DIAGNSTICO

Test de Sudor

Test de Sudor

Test de sudor
Gibson y Cooke+ caloridmetro Macroduct+ Conductividad

POSITIVO

Cl > 60

Na Cl > 80

DUDOSO
NEGATIVO

Cl 40-60
Cl < 40

Na Cl 50-80
Na Cl < 50<

Falsos negativos

Falsos positivos
Hipotiroidismo SIDA Insuficiencia

Primer mes de vida Edema Hipoproteinemia Mala tcnica Baja tasa sudoracin Mutaciones con cloruros en valores dudosos (R117H(7T)B3849+ 10K BCG5615)

adrenal Hipoparatiroidismo Desnutricin severa Mucopolisacaridosis

Valores positivos

Repetir. Si de nuevo es positivo, se certifica diagnstico Confirmacin SIEMPRE por Gibson y Cooke

Valores limtrofes

Repetir. Si nuevamente es limtrofe, pero hay sospecha clnica, derivar al especialista Hacer estudio gentico, si est disponible

Estudio Gentico
Comparacin de evolucin clnica de Fibrosis Qustica diagnosticada sntomas por Screening Neonatal y por

Estudio retrospectivo de 10 aos En los detectados por screening NN:

Mejora nutricional Frecuencia de hospitalizacin menor Severidad de la enfermedad (Score) Sin diferencias en colonizacin por pseudomona ni en funcin pulmonar
SiretD et al. PediatrPulmonol2003;35:342-9

El programa Nacional FQ del MINSAL contempla realizacin estudio para 32 mutaciones

Screening neonatal

MB test: mide albmina en el meconio durante primera semana de vida Tripsina inmunorreactiva: ms usada

Puede medirse en muestra de sangre al mismo tiempo que PKU y TSH

Aumento 5 a 10 veces los valores normales hasta 10 da Falsos positivos 0.5% NO DISPONIBLE EN NUESTRO PAS

Exmenes complementarios

Evaluacin de Malabsorcin

Medicin cualitativa: Sudn Medicin cuantitativa: Balance de grasas en deposiciones por 3 a 5 das (van de Kramer) Esteatocrito cido (+) Medicin de quimiotripsina o elastasa fecal

J PGN 1996 Vol 22: 157-60 J Cystic Fibrosis 2006, Vol 5: 71-6

Clasificacin suficiencia pancretica

Elastasa fecal (mcg/gr deposicin) >200 100-200 Interpretacin

NORMAL IP MODERADA

<100

IP SEVERA

J Pediatr, 2004; Vol 145: 322-6

Severidad

Se establece segn puntaje clnico SchwachmanKulczicky

Radiolgico de Brasfield

Atrapamiento areo

Engrosamiento peribronquial

Lesiones qustico nodulares

Lesiones grandes

General

SEVERIDAD

Si ambos puntajes no establecen

mismo grado de severidad

debe considerarse el ms grave

Si segn el puntaje el paciente queda clasificado en una determinada categora pero tiene insuficiencia pancretica o est infectada con Pseudomona DEBEN ser clasificados en grado superior de gravedad.

Experiencia Nacional

1988 1991

60 pactes 85 pactes

Programa Nacional

2000
2002 2003

190 pactes
221 pactes 260 pactes

2006
2007

316 pactes
325 pactes

Programa Nacional 2007

Edad media diagnstico 2000 Edad media diagnstico 2006 Edad media diagnstico 2007 12 aos 5.9 aos 3.8 aos
U.S.A. Dg 5.2 m

MINSAL 2007

Programa Nacional

Sobrevida
36.1%

25.8%

MINSAL 2007

Tratamiento
Manejo Multidisciplinario Oportuno

Tratamiento I

Prevencin (vacunas)

KNTR

Deportes y recreacin

Capacitacin y educacin

Antibiticos

Prevencin

Inmunizaciones: PAI, antigripal, antihepatitis A, antineumoccica

Evitar infecciones cruzadas (sala espera)

Control ambiental

Educacin del paciente y su familia

Kinesioterapia Respiratoria

Permeabilizar va area Controlar la obstruccin bronquial Buena ventilacin pulmonar Mejorar CPT Evitar deformaciones torcicas Favorecer y estimular actividad fsica Facilitar y estimular la integracin de la familia al tratamiento

Antibioticoterapia

Precoz y agresivo en pacientes con diagnstico reciente En la exacerbacin de la enfermedad pulmonar

Basado en la sensibilidad del patgeno aislado

Va de administracin segn el agente patgeno, su sensibilidad, el estado del paciente y del curso clnico previo

Exacerbacin

Aumento de la tos
Cambio en volumen, apariencia y color de la expectoracin Anorexia, fatiga

Fiebre
Aumento de la FR Nuevos hallazgos en la auscultacin Nuevos infiltrados en la Rxde trax Deterioro de test de funcin pulmonar y/o SaO2 Nuevo patgeno aislado

Oral

En etapas iniciales: Cefuroximo amoxicilina/ac.clavulnico, ciprofloxacino, flucloxacilina

Profilctico slo en casos definidos de pacientes colonizados con PA, con recada frecuente, mensual o cada 3 meses (asociado a nebulizaciones)

Nebulizado

Objetivo: aumentar concentraciones en el esputo y minimizar toxicidad

Los ms utilizados son los aminoglicsidos: gentamicina, amikacina, tobramicina,Colistn ampliamente usado en Europa

Uso de mantencin en pacientes con infeccin crnica por PA

28 das de TOBI

Solucin para inhalacin de 300 mgpor 2v/da, es segura y efectiva en pacientes con FQ

Endovenoso

Tratamiento de la exacerbacin severa de la enfermedad pulmonar

Bi o Tri asociado (aminoglicsido, cefalosporina 3gen, Cloxacilina)

Duracin 14-21 das

Tratamiento II

Broncodilatadores

50-60% tienen hiperreactividad Efecto directo en la relajacin de la musculatura lisa y aumentan la frecuencia del barrido ciliar

Respuesta variable por la viscosidad del esputo

Mayor respuesta en los grados leves Usar antes de la KNT y el ejercicio Ms usados: salbutamol, salmeterol

Antiinflamatorios

Disminuir la inflamacin de la va area (desregulacin de citoquinas)

Oral cuando en el curso de una reagudizacin infecciosa persiste el componente obstructivo (prednisona 1 mg/kg/da x 5 das)

Inhalado en pacientes que demuestren hiperreactividad bronquial

ADNasa

Reduce la viscosidad de las secreciones bronquiales al degradar el ADN de los neutrfilos Los efectos benficos sobre la funcin pulmonar desaparecen a los pocos das de su interrupcin (continuo?) Indicado en nios >5 aos con CVF >40% del terico En exacerbaciones a toda edad . Principal uso en pacientes en espera de transplante coraznpulmn Alternativa ms econmica: NBZ solucin hipertnica 4-6%

Azitromicina

Das alternos 3 a 6 meses

Efecto Inmunomodulador
Retarda presencia biofilm en Pseudomona aeruginosa

Equi A, Balfour-Lynn IM, Bush A, Rosenthal M: Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Lancet 2002; 360: 978-84

Soporte Nutricional

Requerimientos enzimticos: en lactantes 10002000 UPS de lipasa/120cc frmula Aportes vitamnicos: ADEK

Evaluacin y seguimiento por especialista Recomendaciones de aporte calrico Recomendaciones de alimentacin Suplementos calricos orales Alimentacin enteral (SNG o gastrostoma)

Complicaciones
1) Respiratorias

Insuficiencia respiratoria Neumotrax y neumomediastino Hemoptisis Aspergillosis broncopulmonar alrgica

Complicaciones
2) Gastrointestinales y nutricionales

RGE Enfermedad pptica Enfermedad celaca Enf. Inflamatoria intestinal Prolapso rectal Pancreatitis