FARMACOCINETICA

ABSORCION BIOTRANSFORMACION VIAS DE ADMINISTRACION

Q.F FREDDY E. VENTURA NOMBERTO PROFESOR DE LA CATEDRA DE FARMACOLOGIA Y BASES TERAPEUTICAS. FAC. DE MEDICINA UDCH - 2003

FACTORES FISICO QUIMICOS EN EL MOVIMIENTO TRANSMEMBRANA

Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin requiere paso por M. Cel.

Necesario conocer: a. Mecanismos que permiten paso por membranas (Transporte) b. Props. Fsico-qumicas de molculas y membranas c. Caractersticas del frmaco: Tamao Formas moleculares Solubilidad Grado de Ionizacin Liposolubilidad.

PASO POR MEMBRANAS (TRANSPORTE )

MEMBRANA CELULAR:
* ESTRUCTURA:

- BICAPA LIPDICA ANFIPTICA: Cadenas hidrocarbonadas orientadas hacia el interior Cabezas hidrfilas (polares) hacia el exterior. Molculas lipdicas individuales que permiten movimiento en sentido lateral - PROTENAS: . Presentes dentro de la bicapa . Actan como Receptores (para estimular vas de Seales elctricas o qumicas . Son blancos para la accin de los frmacos. - CARBOHIDRATOS: . Cadenas de oligosacridos externamente expuestas. . Unidas casi siempre a molculas de lpidos o protenas

MEMBRANA CELULAR

PROCESOS PASIVOS
Paso del frmaco por difusin pasiva a favor de un gradiente de concentracin Frmaco es soluble en la bicapa lipdica Transferencia directamente proporcional a la magnitud del gradiente de Concentracin a uno y otro lado de la membrana Directamente proporcional al Coeficiente de particin LIPIDO/AGUA del fco.
GRUPO SUSTITUTO FACT. PARTIC. (COMP.MADRE AROMTICO) FACT. PARTIC. (COMP. MADRE ALIFATICO)

-I -Br -Cl -SH -OCH3 -NO2 =S=O -COOH -OH -NH2 o NHo NH3 -C=O

x13 X7.3 X5 X1.3 X0.95 X0.53 X0.3 X0.52 X0.2 X0.06

X10 X6 X2.5 X0.9 X0.34 X0.14 X0.3 X0.2 X0.07 X0.064

X0.09

X0.062

VIAS DE PENETRACION DE FCOS. A TRAVES DE LAS MEMBRANAS CELULARES

*Depende en gran parte del tamao de molculas. *Ancho Canales de H2O: 8 -10 A en la M.Cell. * No pasan fcos. de PM >150-200 Da. Conductos = ACUAPORINAS. * Tiene 6 dominios transmembrana. * Acuaporina 3: Unica que deja pasar Molculas Hidrosolubles pequeas: Urea, Glicerol. *No es mecanismo principal ya que mayora de fcos. Son Liposolubles o tienen P.M.> 150-200 Da.

DIFUSION PASIVA DE FARMACOS HIDROSOLUBLES

FARMACO Sales(Ej. Li2CO3) Cafena Efedrina Diurticos de PM bajo (Furosemida) Ac. Ascrbico (Vit. C) Sulfanilamida Perxido de Hidrgeno (Vit. B3) PM (Da) Aprox. 70 194 165 100 P (m/a) 0.0002 0.17 1.6

176 172 34 122 183 100 a 150

0.02 0.03 0.02 0.02 1.7 0.02

NOTA: Las sust. Ms hidrosolubles Nicotinamida tienen un Pm/agua bajo; < 2 Ejemplos de Fcos. Hidrosolubles que penetran a las clulas a travs de canales acuosos en la Membrana.
Sacarina Aminocidos

RELACION ENTRE EL TAMAO DE LAS MOLECULAS DE LOS FARMACOS HIDROSOLUBLES Y LA VELOCIDAD DE PENETRACIN

Las molculas con P.M. mayores de 150 Da penetran muy lentamente y necesitan otros mecanismos para atravesar las barreras de la membrana.

DIFUSIN PASIVA DE FARMACOS LIPOSOLUBLES

Ms comn para la mayora de frmacos Se realiza a travs de las molculas lipdicas de la M. Celular. FACTORES A TENER PRESENTE: * * * * Concentracin o Dosis del frmaco Coeficiente de Particin Aceite/Agua del frmaco Concentracin de Protones (cH+) Area superficial de la Membrana Absorbente.

1. DEPENDENCIA DE LA CONCENTRACION O DOSIS DEL FARMACO: * a > cantidad administrada => > Veloc. General de Penetracin del Frmaco. E.D.: Cuanto ms se da, ms se absorbe * No siempre sta interdependencia es Lineal y es necesario tener presente la DOSIFICACION.

Cuanto ms penetren los sedantes liposolubles; ms fcilmente cruzarn la mucosa gstrica.

2.

IMPORTANCIA DEL COEFICIENTE DE PARTICION ACEITE/AGUA (O MEMBRANA AMORTIGUADOR) A > Paceite/agua del fco. => ms rpida ser su captacin a travs de M. Celulares y Barreras Tisulares EJEMPLOS: Barbitricos que penetran al Colon Sedantes hipnticos (Carbamatos) que atraviesan el Epitelio Gstrico Este Coeficiente es idneo, si se tiene en cuenta que hay una BARRERA HIDROFILA que el fco. debe cruzar antes de atravesar la M. Celular en si. Esta barrera consiste en Agua No Agitada entre microvellosidades y adyacente a la Capa Superficial de Azcar (Glucoclix) de la M. Celular. ENTONCES: Penetrar una Barrera Tisular (Ej. Epitelio de la Mucosa Intestinal) requiere que un fco. hasta cierto grado sea soluble tanto en Agua como en Lpidos.

FUERZA HIDROFOBA (O Enlace)

Energa Qumica que permite a los frmacos liposolubles atravesar membranas con facilidad

COEFICIENTE DE PARTICION (OCTANOL/AMORTIGUADOR)

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Buxefamac Acido salicilrico AAS Salicilamida Acido Saliclico Salicilato de Metilo Alclofenac Ketoprofeno Salicilato de Etilo N-Propil salicilato Ibuprofeno Flurbiprofeno N-Butil salicilato Diclofenac Indometacina Flufenamato

Velocidad de Difusin de los diversos Agentes antiinflamatorios no esteroideos a travs de piel intacta en humanos, en funcin del coeficiente de particin octanol/amortiguador. El corte de la Absorcin corresponde a un coeficiente de cerca de 240

3.

DEPENDENCIA DEL pH Y LACONCENTRACION DE PROTONES

Carga elctrica Neta molecular es importante para determinar la Velocidad de Absorcin. Frmacos pueden clasificarse como: * Sustancias sin carga * Sustancias Acidas * Aminas 3 4 A. Para las Aminas: - presenta 2 formas coexistentes en Equilibrio; una protonada y otra no. - En un medio con pocos protones, como el lquido luminal del duodeno, no se agregarn protones a la amina 3, por tanto permanece sin carga. - Esta forma neutra de la amina tiene un elevado Coef. de particin aceite/agua y cruza fcil las membranas.

EN EL CASO DE LOS ACIDOS ORGANICOS, RIGEN LOS MISMOS PRINCIPIOS GENERALES:

Tambien tienen 2 formas coexistentes (ver antes) ENTONCES: * Las Molculas Acido orgnicas con Protones son NEUTRAS; por tanto: ATRAVIESAN FACILMENTE LOS TEJIDOS, LO QUE NO SUCEDE CON LA FORMA QUE SI TIENE CARGA.
* POR TANTO:

LA VELOCIDAD DE ABSORCIN GASTRICA DE ACIDOS ORGNICOS (FCOS) ES MAYOR, YA QUE LA cH+ ES ALTA EN EL ESTOMAGO. Ejemplos: Barbitricos, Fenitona, AAS, Dicumarol, Fenilbutazona, Sulfonamidas, y Tiroxina. NOTA: Cuanto ms elevado sea el pH del lquido, MAYOR ser la ionizacin (disociacin) de los frmacos Acidos y MENOR la de las Sustancias Alcalinas, (y viceversa).

Las Aminas orgnicas tienen carga positiva (e.d. con protones) a concentraciones altas de protones(e.d. cH+alta pH bajo). Loas Acidos orgnicos tambin tienen protones a cH+ altas, lo cual hace que se descarguen.

4. DEPENDENCIA DEL AREA SUPERFICIAL DISPONIBLE:

LA ABSORCIN DE DROGAS SER MAYOR CUANTO MAS GRANDE SEA EL AREA DE SUPERFICIE DISPONIBLE PARA EFECTUARLA Ej: En ILEITIS REGIONAL que requiera Reseccin Quirrgica del Intestino inflamado; Se Reducir drsticamente la Superficie disponible. El I.D. posee la Mayor rea de Captacin para cualquier sustancia. Ejemplo: * Etanol es absorbido en el Estmago en cierto grado; PERO, el I.D. lo hace 8 veces ms rpido. La gran superficie Epitelial entrica que brinda las vellosidades y microvellosidades es mucho mayor que la de la mucosa gstrica y sobrecompensa el efecto del pH elevado sobre la ionizacin de los cidos orgnicos. PARA TODAS LAS DROGAS: LA VELOCIDAD DE ABSORCION GI. ES INVERSAMENTE PROPORCIONAL A LA RAPIDEZ CON QUE SE VACIA LA VSCERA GSTRICA. Razn por la que se administra fcos con bastante agua en pacientes con el estmago vaco.
FARMACO % ABSORBIDO DEL ESTMAGO EN 1 HORA % ABSORBIDO DEL I. D. EN 10 MINUTOS

Etanol Fenobarbital

38 17

64 52

TRANSPORTE ACTIVO DE LOS FARMACOS Proceso en el que la Droga se desplaza contra el gradiente de Concentracin. Este mecanismo lleva sustancias al exterior o hacia el interior de la clula. CARACTERISTICAS:
* Selectividad * Saturabilidad * Inhibicin Competitiva por congneres * Necesidad de Energa * Desplazamiento contra un gradiente electroqumico.

EJEMPLOS DE FARMACOS QUE SE DESPLAZAN POR TRANSPORTE ACTIVO:

1. Penicilinas ----------------- Por tbulos Renales 2. 5-FU ----------------- Por el Intestino 3. Mostaza nitrogenada y Melfaln ----------------- Por linfocitos 4. Glucsidos Digitlicos ----------------- Por el hgado 5. Pentazocina y antagonistas narcticos (Naloxona) ----------------- Por Leucocitos.

OTROS PROCESOS:
PINOCITOSIS Y FAGOCITOSIS Poco significativo Generalmente para drogas de PM > a 1000 Da. Ej: Protenas, Toxinas bacterianas, Antgenos, frmacos fijados estrechamente a protenas, etc. DIFUSIN FACILITADA
Requiere portadores No requiere energa Desplazamiento no se preoduce contra un gradiente electroqumico Ejemplos: * L-DOPA Al encfalo * Compuestos similares a la Adenosina * Antimetabolitos nucletidos ( 5-FU, Metotrexato, Citarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, etc)

FILTRACION PASIVA DE FARMACOS.

RESUMEN DE TIPOS DE BARRERAS TISULARES CONTRA LA PENETRACIN DE FARMACOS Tejido

Medio exterior: Mucosa GI, piel, crnea, pulmn vejiga urinaria Capilares excepto: Glomrulos, rganos excretores y secretores, BHE.

Barrera
Znulas oclusivas (uniones estrechas contnuas) Mculas Fenestras Znulas oclusivas

Permeabilidad
Bloqueo completo de espacios intercelulares;los frmacos deben penetrar por las M.C. Espacios intercelulares abiertos Paso libre de fcos. Con PM<45000 Da. Los medicamentos cruzan membranas

Barreras del LCR: Clulas del plexo coroideo Znulas oclusivas LCR LCR Encfalo Sin barrera Limitada por flujo sanguneo Mculas

Paso difcil

Paso muy fcil Equilibrio lento Paso libre

Placenta Peritoneo

BIODISPONIBILIDAD
Fraccin de frmaco inalterado que llega a la circulacin sistmica

por cualquier va De mayor inters clnico Disminuye con el Efecto de primer paso heptico Va IV la biodisponibilidad es igual a 1
La Biodisponibilidad Sistmica de un Frmaco (F) puede predecirse

en base al grado de Absorcin (f) y el Cociente de Extraccin (CE) F = f x (1 CE) D hgado Donde: CE = Q Q = Flujo sanguneo heptico (90 L/H) en persona de 70 Kg de PC D = Depuracin en el hgado

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION

1. SOLUBILIDAD:
Frmacos en solucin acuosa se absorben ms rpido que los que se presentan en solucin oleosa, suspensin o como slido.

2. CC. DEL FARMACO:

Frmacos en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor rapidez que los que estn en baja concentracin.

3. CIRCULACION:
Un mayor flujo de sangre, acelera la absorcin del frmaco.

4. AREA DE LA SUPERFICIE ABSORBENTE:

En reas grandes los frmacos se absorben con mayor rapidez (ej: el epitelio alveolo pulmonar, la mucosa GI, la piel en aplicaciones extensas).

VIAS DE ADMINISTRACIN
VIA oral VENTAJAS *Va ms comn de Adm. *Ms cmoda *Ms inocua *Ms econmica DESVENTAJAS *Dificultades de Absorcin *Colaboracin del pcte. *Efecto de primer paso. *Da tiempo para revertir el efecto *Requiere asepsia *Dolorosa *Mayor costo *No se puede aplicar el propio paciente *Dificultad para revertir el efecto

parenteral *Absorcin activa. *Disponibilidad es ms rpida y predecible. *Elude efecto de primer paso. *Dosis eficaz se escoge con mayor precisin. *Util en Urgencias.

 VIA SUBLINGUAL
Sufre metabolismo de primer paso por el hgado. Es til para frmacos muy activos con sabor desagradable. Ej: Nitroglicerina sublingual para alivio de episodio agudo de angina.

VIA SUBCUTANEA:
Elude la exposicin directa al tracto GI La implantacin por sta va puede prolongar su efecto farmacolgico. Ej: Para la contracepcin utilizando implantes subdrmicos de progestgenos (Ej: Norgestrel)

VIA RECTAL:
Sufre metabolismo heptico de primer paso, pero, menor que con una dosis VO. La absorcin a ste nivel es irregular e incompleta. Muchos frmacos irritan la mucosa rectal

 VIA INHALATORIA Vapores y gases (anetsicos generales) se absorben bien al ser inhalados. El pulmn es el rgano diana de la farmacoterapia. Los efectos sistmicos indeseables de la administracin Oral pueden disminuirse en gran parte si el frmaco es inhalado. La dosis total a administrar puede reducirse, siendo menor la dosis administrada que llega a la circulacin sistmica. Ejemplos: Glucocorticosteroides, Agonistas B-2 Adrenrgicos empleados en el tratamiento del Asma. VIA INTRAPERITONEAL: Gran superficie absorbente. Frmaco penetra con gran rapidez a la circulacin. Puede haber prdidas por metabolismo de primer paso por el hgado. Tcnica de uso experimental En humanos hay riesgo de ocasionar infeccin. VIA TOPICA:

Mucosas y Piel.