UNIDAD VII-

LOS PADECIMIENTOS NEUROENDÓCRINOS

Y DEL HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS (H-H) EN MÉXICO

Tema:
35.-Diabetes Insípida (DI) y Creaneofaringiomas

Competencias Específicas
El alumno, tendrá capacidad para:
35.98.- Identificar las manifestaciones clínicas de la diabetes
insípida
35.99.- Seleccionar e interpretar las pruebas de laboratorio y
gabinete, indispensables en el diagnóstico de la DI.
35.100.- Formular un plan de tratamiento para un caso de DI
35.101.-Presentar una historia clínica de un paciente con DI.
 DIABETES INSÍPIDA CENTRAL EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

ANTECEDENTES

D.I. CENTRAL ES RARA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

HASTA 50% DE LOS CASOS SON IDIOPÁTICOS
LA PRESENTACIÓN CLÍNICA Y LA EVOLUCIÓN
A LARGO PLAZO A MENUDO ES INDEFINIDA

79 PACIENTES EN 4 CENTROS PEDIÁTRICOS 1970-96

37 MASCULINOS, 42 FEMENINOS, TODOS R.M.N.
EDAD PROMEDIO 7.0 AÑOS
INTERVALO 0.1 -24.8 AÑOS
OBSERVACIÓN PROMEDIO 7.7 AÑOS
INTERVALO 0.1 -24.8 AÑOS

Central Diabetes Insipidus in Children and Young Adults NEJM VoL 343: (No. 14) 998-1007,2004
RESULTADOS

41 IDIOPÁTICA 52%
18 TUMOR INTRACRANEANO
12 HISTIOCITOS DE LANGERHANS
5 FAMILIAR
2 FRACTURA DE CRÁNEO
1 AUTOINMUNE POLI-ENDRINOPATÍA

ESTUDIO DE IMAGEN
1a. RMN SIN ZONA HIPER INTENSA 74 = 94 %
ENGROSAMIENTO DEL TALLO INFILTRATIVO 37 %
DEFICIENCIA OTRAS HOMONAS HIPOFISIARIAS 48 = 61 %
ENTRE 0.6 A 18 AÑOS

Central Diabetes Insipidus in Children and Young Adults NEJM VoL 343:998-1007 NO 14
CONCLUSIONES

LA MAYORIA EN EDADES PEDIÁTRICAS

D.I. CENTRAL ES ADQUIRIDA

RMN ES ANORMAL

AL MENOS UN 50% TIENEN OTRAS DEFICIENCIAS

HIPOFISIARIAS EN SU EVOLUCIÓN
D.I.C.
ES EN UN CONJUNTO DE PADECIMIENTOS HETEROGÉNEOS

CARACTERIZADOS POR POLIURIA, POLIDIPSIA, Y

DENSIDAD - OSMOLARIDAD URINARIA BAJAS

DEBIDAS A DEFICIENCIA DE ARGININA-VASOPRESINA

CAUSADA POR DESTRUCCIÓN ó DEGENERACIÓN DE
CÉLULAS NEUROENDÓCRINAS EN HIPOTÁLAMO
( NÚCLEOS SUPRAÓPTICO Y PARAVENTRICULAR)
D.I.C.
Frecuencia:
EN USA:
Tumores, lesiones infiltrativas, malformaciones, y neurocirugía
Causas más frecuentes
Causas genéticas población general 3 casos/100,000 (0.003%.)
Relación ♂ a ♀ 60:40

Formas nefrogénicas: ligadas al X muy raras

♂ es de 4 casos/millón.
CAUSAS

50 % ó MÁS IDIOPÁTICOS
TUMORES PRIMARIOS ó INFILTRATIVOS
GERMINOMAS, CRANEOFARINGIOMAS, HISTIOCITOSIS
INFLAMATORIAS
VASCULARES
TRAUMA
POST CIRUGÍA
RARAMENTE DEFECTOS GENÉTICOS AD ó LIG al X
DEFECTOS EN RECEPTORES
CARACTERÍSTICAS DE DIABETES INSÍPIDACENTRAL.
 RMN DE ZONA HIPOTÁLAMO-HIPOFISIARIA
Cabeza de flecha Histiocitos de Langerhans

DOS PACIENTES NORMALES Y DOS CON D.I-

ARGININO VASOPRESINA

PRODUCIDA EN EL HIPOTÁLAMO

TRANSPORTADA POR NEUROFISINAS 1 -2

DESCIENDE POR EL TALLO A LA NEUROHIPÓFISIS

EN RMN CORTE SAGITAL T1 IMAGEN HIPERINTENSA

62 PACIENTES PROTOCOLO DE DESHIDRATACIÓN
4- 14 HORAS

OSMOLARIDAD URINARIA / OSMOLARIDAD PLASMA > 1

D.I. COMPLETA

D.I. PARCIAL URINARIA / OSMOLARDIDAD PLASMA > 1

PERO MENOR 1.4 = D.I .PARCIAL

MEDICIONES DE:
ADH,
Na+ SÉRICO Y
OSMOLARIDAD URINARIA
AL INICIO , INTERMEDIA Y FINAL

ADH EN NORMALES ENTRE 2 - 5 pg/ml (1.8 A 4.6 pmol/l

SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
hGH POST ARGININA 0.5 g/Kg + INSULINA 0.1 UI/Kg
LEVODOPA 500 mg/m2 vo
CLONIDINA VO 100 mcg/m2/sc
< 10 ng/ ml = DEFICIENCIA
EJE H-H TIROIDES
PERFIL TIROIDEO
T3- T4 libres BAJAS CON TSH BAJA
EJE H-H-CORTEZA ADRENAL
CORTISOL am y pm Bajos con ACTH bajas

EJE H-H-GÓNADAS
FSH, LH, ESTRADIOL ó TESTOSTERONA BAJAS
EVOLUCIÓN

RMN AL INICIO EN 57 Y CADA 6 - 12 MESES

HGH
PERFIL TIROIDEO
ACTH-CORTISOL am y pm
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

HISTIOCITOSIS X
NEFROPATÍA HIPERCALCÉMICA
NEFRITIS INTERSTICIAL
TUMORES DE FOSA POSTERIOR
NEUROCIRUGÍA
PSICÓGENA
INTOXICACIÓN POR AGUA
ESTUDIOS DE LABORATORIO

DENSIDAD URINARIA: PRIMERA ORINA TAMIZAJE

OSMOLARIDAD URINARIA BAJA
OSMOLARIDAD SÉRICA NORMAL ó ALTA > 300 mOsm
HIPERNATREMIA Na Sérico 170 mEq/l

RN DIFICIL MEDIR CAPACIDAD DE CONCENTRACIÓN

PROTOCOLO DE PRUEBA DE DESHIDRATACIÓN

DE ACUERDO A LA EDAD NO MAYOR
5-10% PESO INICIAL
INTERCONSULTAS

NEFRÓLOGO Especialmente en D.I. nefrogénica

ENDOCRIÓOLOGO En D.I. Central Idiopática ó
Asoc. con otros problemas
RADIÓLOGO Diagnóstico fino RMN
 FISIOLOGÍA DE LA HOMEOSTASIS DEL AGUA EN HUMANOS
PANEL A VIAS DE SEÑALES DE AVP EN TUBULOS COLECTORES EN RELACIÓN
PANEL B EXCRECIÓN DE AGUA

Knoers, N. V.A.M. N Engl J Med 2005;352:1847-1850

TRATAMIENTO

DIETA
LECHE MATERNA DISMINUYE CARGA DE SOLUTOS
PROTEINAS 6 % DE APORTE CALÓRICO
SODIO REDUCIR A 0.7 mEq / Kg / Día
NIÑOS MAYORES 8 % DE PROTEINA
SODIO a 0.7 mEq/Kg/Día
MEDICAMENTOS

Desmopressin acetato (DDAVP) –Minirin ®

Análogo sintético de la hormona antidiurética natural
(1-[Ácido 3-mercaptopropiónico]-8-D-arginina vasopresina mono acetato trihidrato)
Incrementa la permeabilidad de túbulos colectores,
que resulta en reabsorción de agua por los riñones
La dosis aunque existen promedios, requiere individualizar

Parenteral 4 mcg/mL,
Nasal 100 mcg/mL spray y
Oral 0.1- y 0.2-mg tabletas cada 8 – 12 h
DOSIS Desmopressin
Adulto 0.5-1 mL/d (2-4 mcg/d) IV/SC cada 12 h
0.1-0.4 mL/d (10-40 mcg) nasal cada 8-12 h
0.1-1.2 mg/d VO cada 8-12 h

Pediátrica 0.05-0.5 mL/d (0.2-2 mcg/d) IV/SC dividida cada 12 h

0.05-0.3 mL/d (5-30 mcg/d) intranasal cada 6 -12 h
> 4 años: 0.05-0.2 mg/d VO cada 8-12 h

Interacciones
Disminuye actividad biológica con litio, demeclociclina,
epinefrina, heparina, y alcohol;
Aumento actividad biológica con clorpropamida, clofibrato
carbamazepina, antidepresivos tricíclicos, y fluorhidrocortisona

Embarazo Clase C - Seguridad no establecida, pero se tiene que usar.

Precauciones:Uso con cuidado en crisis convulsivas, migrañas, asma,

enfermedad vascular, renal, cardíaca, bocio, y arteriosclerosis
Complicaciones sin tratamiento:

Falla para crecer

Nocturia y enuresis
Deshidración hipernatrémica
Convulsiones
Retrazo mental
DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA

FALTA DE RECEPTORES PARA HAD EN TUBULOS

CON HAD ó DESMOPRESSIN NO CONCENTRAN ORINA

FORMAS:
POR DROGAS
ADQUIRIDAS DAÑO TUBULAR
GENÉTICAS VARIS FORMAS AD, AR, Lig al x

TRATAMIENTO:
USO DE DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
DIMINUIR CARGA DE SOLUTOS
DIETAS BAJAS EN PROTEINAS
Hidroclorotiazida (Esidrix, HydroDIURIL, Microzide) –
Diurético tiazida.
Efecto combinado disminución agua libre al túbulo distal y aumento
Reabsorción de agua proximal

Dosis Adulto 25-50 mg/d VO

Dosis Pediátrica
< 2 años: 2-4 mg/kg/d VO cada 6 – 12 h ; no pasar de 37.5 mg/d
>2 años : 2-4 mg/kg/d VO cada 6 – 12 h ; no pasar de 100 mg/d
Contraindicaciones Hipersensibilidad , anuria, falla renal
Interacciones con anticoagulantes, antigota, y sulfonilureas;
aumenta toxicidad alopurinol, anestésicos, antineoplasicos, calcio,
diureticos de asa, litio, diazoxido, digital, amfotericina B, y
relajantes musculares no depolarizantes
Embarazo B – Generalmente seguro, beneficios superan los riesgos
Precauciones: Monitorear orina y electrolitos; precaución en enfermedad
renal, hepática, gota, diabetes mellitus, y lupus eritematoso
Amilorida (Midamor) – Diurético ahorrador de K+
Disminuye riesgo de hipokalemia de las tiazidas y se pueden
usar combinados por efectos sinérgicos
Dosis Adulto: 5-10 mg/d VO; no pasar de 20 mg/d
Dosis Pediátrica: Titular dosis gradualmente no pasar de
20 mg/1.73 m2/d VO dividida en 2 – 3 dosis, puede inducir
náusea en < 4 años
Contraindicaciones Hipersensibilidad documentada , anuria,
falla renal, potasio sérico (> 5.5 mEq/L); evidencia de nefropatía
Interacciones Uso con precaución de sales de potasio, litio
Embarazo B – Generalmente seguro, beneficios superan los riesgos.
Precauciones: Monitorear orina y electrolitos;
en especial si urea > 30 mg/100 mL o creatinina sérica >1.5 mg/100 mL
Indometacina (Indocid, I) – Inhibidor no esteroideo de prostaglandinas
Con propiedades antitérmicas
Dosis Adulto: 25 mg VO cada 12 ó cada 8 horas; no pasar de 200 mg/d
Dosis Pediátrica < 2 años: No usar
> 2 años: 2 mg/kg/d VO cada 12 ó cada 8 horas; no pasar de 150 mg/d
Contraindicaciones Hipersensibilidad documentada; sangrado tubo digestivo
Insuficiencia renal
Interacciones Co administrada a otros HAINES como ASA aumenta riesgos;
probenecid puede aumentar concentraciones y posible toxicidad de HAINES;
Disminuir efectos de hidralazine, captopril, y beta-bloqueadores, furosemide
and tiazidas; incrementar tiempo de protrobina tomando anticoagulantes
aumentar toxicidad de metrotexate, elevar niveles de DFH
Embarazo B – Generalmente seguro, beneficios superan los riesgos.
Precauciones Categoría D en tercer trimestre de embarazo; IRA,
hiperkalemia, hiponatremia, nefritis intersticial, y necrosis papilar renal
Leucopenia reversible; descontinuar si persiste o se añade plaquetopenia
Clorpropamida (Diabinese) – Promueve respuesta renal a HAD.
Aunque exista deficiencia central de HAD existe respuesta de receptor renal
Por lo que se puede producir antiduresis
Dosis debe ser inividualizada, solo existen tabletas
Dosis Adulto: Dosis inicial: 150-250 mg/d VO; aumento progresivo y lento
50 mg/d cada 3-5 día si no se presenta hipoglucemia; no exceder 750 mg/d
Dosis Pediátrica:No establecida; datos limitados suguieren iniciar con
50 mg/d VO; con incrementos de 50 mg, monitorizar glucosa cuidadosamen
Contraindicaciones Hipersensibilidad documentada; cetoacidosis; DM -1
Interacciones Clofibrata, fenfluramina, antagonists (H2) histamina, andrógenos,
antifungales azolicos fluconazole, anticoagulantes, cloramfenicol,, gemfibrozil,
Sales de magnesio, metildopa, inhibidores de laMAO, probenecid, salicilatos,
sulfinpirazone, acidificadores de la orina, y sulfonamidas; ácido nicotínico,
Anticonceptivos orales, isoniazida, hidantoinas, estrógenos, diazoxido,
corticosteroides, colestiramina, beta-bloqueadores, bloqueadores canales
de Ca++, fenotiazinas, rifampicina, diuréticos tiazídicos, alcalinizantes
urinarios, y simpatomiméticos pueden disminuir efectos hipoglucémicos;
aumentar efectos de glucosidos digitálicos
Embarazo C – Seguridad no establecida
Precauciones Monitorizar para hipoglucemia, hiponatremia, sobrecarga de
líquidos; en daño hepático ó renal; pueden ocurrir problemas cardiovasculares
 Diabetes insípida central en RMN reforzada con gadolineo
causada por Histiocitosis de células de Langerhans

Maghnie, M. et al. N Engl J Med 2000;343:998-1007

 RMN en sujetos normales (Paneles A y B)
y en 2 pacientes con DIC (Paneles C, D, E, y F)

Maghnie, M. et al.
N Engl J Med 2000;343:998-1007
 Compartimentos nntracelular y extracelular
Bajo condiciones normales y durante estados de hiponatremia

Adrogue, H. J. et al. N Engl J Med 2000;342:1581-1589

 Efectos de hiponatremia en el cerebro y respuestas adaptativa

Adrogue, H. J. et al. N Engl J Med 2000;342:1581-1589

 CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

INTRODUCCIÓN
Mott and Barrett reportaron los primeros 3 casos
En 1904, Erdheim describe la histopatología y sugirió origen de la bolsa de Rathke

Problema: Craniopharyngiomas se origina del margen anterior de la silla turca

Son benignos nohay degeneración maligna
Muy díficiles de tratarar y curara poruqe generalmente son intra y extra sellares

Producen generalmente daños severos

Neurológicos
Pérdida visual
Endocrinos
Insuficiencia hipofisiaria
Diabetes insípida
 CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

Frequencia: Representan 2.5-4% de todos lo tumores cerebrales

50% se presentan en edades pediátricas50% de los suprasellares

Dos picos de incidencia

Primero entre 5-15 años y el segundo en la 5a década de la vida

Sexo No hay predisposición

.
Etiología: El origen no está determinado
Teorías
Tumores congénitos de la línea media no muy difrentes de los quistes epidermoides

Otro teoria es que derivan del anclaje dental

("adamantinoma" o ameloblastoma de la mandíbula).

Una 3era teoriía es que son remannetes de la bolsa de Rathke y se deriavn de nidos
de células escamosas en la unión del tallo hipofisiario y la pars distalis
 CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES
Cuadro clinico:

Cefalea 15-30%
Trastornos visuales
Trastornos en el crecimiento 93%

Adultos.
Presentación más variada

Mujeres
Trastornos menstruales y amenorrea

Hombres
Disminución de la líbido 88%
Trastornos psquiátricos (apatía, pérdida de la memoria, depresión hipersomia)

Niños y Adultos
Hemianopsia bitemporal .
 CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

Opciones Terapéuticas.

Indicada neurocirugia de la masa tumoral previa a valoración por neurocirugía.

Contraindicaciones y datos relevantes previos cirugía.

La localización mas frecuenta es intra y extrasellar 70%, 20% son sólo suprasellares
Y 10% intrasellares.
Existe crecimiento ocasional al tercer ventrículo e hidrocefalia .
La irrigación cerebral es de las arterias cerebrales anteriores, media y comunicante
Otras localizaciones son poco frecuentes o raras
CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

Contraindicaciones:
Cirugía contraindicada en pacientes con problemas cardio pulmonares que
hagan riesgo anestesico inaceptable.
En caso de estar recibiendo anticuagulantes, es necesario suspenderlos precirugía.

Tumores pequeños y asintomaticos pudieran solo estar en observación

CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

Estudios de laboratorio:

Obligatorios:
ACTH y cortisol
Hormona de crecimiento y factor de crecimiento tipo insulina
Gonadotrofinas: LH y FSH
Prolactina
Tirotrofina y hormonas tiroideas

Preoperatorios:
BH y QS completas
Pruebas de coagulación
EGO en confirmar o descartar DI
 CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES
Estudios de imagen:

Resonancia magnética nuclear de última generación

Examen preferido
Demuestra si existe compresiones y alteraciones alrededor del tumor

TAC
Generalmente es fácil demostrar el componente heterogeneo sólido y quistico.
90% parcialmente quistico y 90% calcificaciones y reforzamiento en anillos nodulares
CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

Hallazgos histológicos:

Generalmente es fácil demostrar componentes mixtos de origen

embrionario y no embrionario.

Los craneofaringiomas no presentan degeneración maligna ni metastasis

CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES
Tratamiento:
Solo en caso de existir alteraciones hormonales demostradas precirugía y DI

Cirugía.
Es muy importante determinar el abordaje ya que generalmente son tumores grandes
intra y extrasellares.
La mayoria de los pacientes requerirán un abordaje mixto, sellar y suprasellar.

Craniotomia pterional
La mortalidad preoperatoria es de 5% aproximadamente.
La sobrevida a 5 años se calcula de 55-85%
Para fines practicos todos los pacientes van a requerir terapia hormonal adeno y
neurohiposifiaria

Seguimiento .
Médico y deficiencias hormonales previas o adquiridas de por vida.
MRN periodicamente de cada 6 a 12 meses, porque son frecuentes recaidas tumorales
En caso de recaidas revalorar nueva cirugía vs radioterapia
 CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

Frecuencia . Registro de tumores centrales cerebrales

USA. (CBTRUS) 1990-1993
338 casos/año
Niños 0-14 años 96%
Incidencia global 0.13/por 100,000 por año.
No diferencias por genero o raza.
4.2 % de todos los tumores en edad 0-14 años
Pico de incidencia entre 5-14 años y después en la edad adulta 65-74 años

Internacionalmente 0.5-2 por 100,000 por año.

1-3% de los tumores intracraneales
En niños representa 5-10% de todos los tumores
56% tiene componente intra y extrasellar
No se ha encontrado ninguna relación en ética, aunque se han reportado
casos familiares
 CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES

Morbilidad y mortalidad
En Estados Unidos periodo 1985-1988 y 1990-1992 coincidiendo con el desarrollo
de rayos x por TAC, la Base Nacional de Datos de Cáncer, USA (NCDB),
tasas de sobrevida a 2 años 86% y a 5 años 80%.
La sobrevida varia por grupo de edad con mejores resultados en pacientes menores
a 20 años (sobrevida 99%)
Sobrevida > 65 años 38% a cinco años
Raza. Algunos paises han reportado incidencia mayor a las de Estados Unidos
Sexo: Ligera predominancia masculina en todos los grupos de edad (55%)
Edad: Edad de diagnóstico varia ampliamente desde fetos hasta mayores de 70 años
La distribucion es bimodal con picos 5-10 años, adultos 50-60 años
CRANEOFARINGIOMAS Y TUMORES SUPRASELLARES
Diagnostico diferencial.
Malformaciones arteriovenosas
Gliomas del tallo cerebral
Síndromes del seno cavernoso
Carnimomatosis leptomeningea
Astrocitomas de bajo grado
Enfermedad de Lyme
Meduloblastoma
Metastasis cerebrales
Esclerosis múltiple
• Neurosarcoidosis
• Neurosifilis
• Tumores pituitarios
• Linfoma primario de SNC
• Tumores neuroectodermos
primitivos
• Pseudotumor cerebral
• Sarcoidosis y neuropatia
• Sindrome de Tolosa-Hunt
• Meningitis tuberculosa
 Neurohipófisis
Dra Roopa Mehta
Departamento de Endocrinología y Metabolismo
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
Salvador Zubirán
 Neurohipófisis

• The posterior pituitary arises from the forebrain (neural

tissue) during development and lies below the hypothalamus
with which it forms a structural and functional unit known
as the neurohyopophysis

• Neurohypophysis consists of 3 parts:

1. Supraoptic and paraventricular nuclei of hypothalamus
(contain cell bodies of the magnocellular neurons that
synthesize and secrete Vasopressin (ADH) and Oxytocin)
 Neurohipófisis

2. Hypothalamic- Neurohypophyseal nerve tract (axons of

neurons)

3. Posterior pituitary (axons terminate on capillaries of the

inferior hypophyseal artery)
Neurohipófisis
 Vasopresina y Oxitocina

• The genes encoding ADH and oxytocin are on chrm 20

• Synthesized as prohormones consisting of peptide hormone +
associated binding peptide or neurophysin (functions as carrier
protein)

ADH + neurophysin II
Oxytocin + neurophysin I

• Transported in secretory granules via axoplasmic flow to

nerve endings of the posterior pituitary
 Vasopressin and Oxytocin

• In the secretory granules the prohormone undergoes further

processing to produce mature peptide hormone + neurophysin
(equimolar amounts)

• Action potentials that reach the nerve endings increase Ca

influx- hormone secretion

• ADH and oxytocin circulate unbound to plasma proteins

• They have a short half –life (5-15min)
 Oxitocina

• In women, oxytocin contracts the pregnant uterus and also

causes breast duct smooth muscle contraction leading to
breast-milk ejection during breast feeding

• It is released in response to suckling and also to cervical

dilatation during childbirth

• Oxytocin deficiency has no known adverse effects

 ADH/ Vasopresina

• There are 3 vasopressin receptors:

V1 Location: Vascular smooth muscle (Liver, platelets, CNS)
Action: Vasoconstriction (enhanced platelet adhesion,
glycogenolysis, neurotransmitter)

V2 Location: Basolateral membrane of distal nephron

Action: Antidiuresis via production and action of acquaporin
2

V3 Location: Pituitary corticotroph

Action: Enhanced ACTH release (partly by enhancing action
of CRH)
 Funciones de ADH

• The primary function of ADH is to regulate extracellular fluid

volume by affecting renal handling of water. Its main action is
to reduce free water clearance.
It is also a vasoconstrictor and pressor agent (hence, the name
"vasopressin").
AVP acts on renal collecting ducts via V2 receptors to increase
water permeability (cAMP-dependent mechanism), which
leads to decreased urine formation (hence, the antidiuretic
action of "antidiuretic hormone").
• A secondary function of ADH is vasoconstriction. ADH binds
to V1 receptors on vascular smooth muscle to cause
vasoconstriction
 Renal actions of ADH

• The major renal effect of ADH is to increase the water

permeability of the luminal membrane of the collecting duct
epithelium via the ADH sensitive water channels acquaporin 2
-results in concentrated urine (>osmolality)

• ADH binds to V2 receptor

• This results in activation of adenyl cyclase via the stimulation of G-alpha-s
heterometric proteins,
• The increased levels of cAMP activate protein kinase A and the fusion of
vesicles consisting of water channel proteins (AQP2) with the luminal
membrane
• ADH also stimulates urea absorption in the descending limb and the inner
medullary collecting duct via urea transporters
 Stimuli for ADH secretion

• Plasma osmolality (> extracellular osmolality leading to

cellular dehydration) is the most important stimulus

Plasma osmolality changes of as little as 1-2% are detected by

hypothalamic osmoreceptors. Signals are transmitted to the
supraoptic and paraventricular nuclei where ADH is
synthesized.

The relationship between plasma osmolality and ADH

concentration is linear. (Relationship lost with drinking- suppression
of ADH release)
The threshold for ADH secretion is 284.3mOsm/kg.
Urine is maximally concentrated (>800mOsm/kg) at a plasma
osmolality of 295mOsm/kg
Stimuli for ADH secretion
Stimuli for ADH secretion
 Stimuli for ADH secretion

• Decreased extracellular fluid volume (without change in

osmolality) stimulates thirst and ADH secretion
(e.g.hemorrhage)
Small decreases in volume have minimal effect on ADH
levels; reductions >10% cause a marked increase in ADH
secretion. (hyperbolic relationship-not linear)
These high levels do not cause further water conservation
(max urinary concentrations are reached at much lower levels)
The high levels of ADH probably support blood pressure via
V1 receptors
Hypovolemic stimulus to ADH release
 Stimuli for ADH secretion

• Interaction of osmolality and volume

• 2 mechanisms involved in hypovolemic stimulation of ADH
and thirst:
1. Moderate reductions in blood volume result in decreased
stimulation of mechanoreceptors in the atria and central
veins.
Atrial receptor firing normally inhibits the release of ADH
by the posterior pituitary. With hypovolemia or decreased
central venous pressure, the decreased firing of atrial stretch
receptors leads to an increase in ADH release.
 Stimuli for ADH secretion

More severe hypovolemia (hypotension <5-10mmHg)

results in decreased firing of arterial baroreceptors. This
leads to enhanced sympathetic activity, which increases
ADH release.

2. Hypovolemia stimulates renin secretion and angiotensin

formation. Angiotensin II also stimulates thirst and ADH
secretion
 Stimuli for ADH secretion

• Regulation of water balance involves interaction between

osmotic and volume stimuli
• For a given increase in osmolality, the increase in plasma
ADH will be greater in hypovolemic than in normovolemic
states

• Other factors known to increase ADH levels include nausea,

pain and surgery
Osmoregulation of ADH release
Stimuli for ADH secretion
 Diabetes Insipidus

• Characterized by deficient ADH action and the production of

large amounts of dilute urine
• Must be differentiated from other polyuric states such as
primary polydipsia and osmotic diuresis

• The passage of large volumes (>3L/d) of dilute urine

(osmolality <300mOsm/kg)
Results in cellular and extracellular dehydration which
stimulate thirst and cause polydipsia
 Classification

1. Cranial DI:
Deficiency of ADH- complete or partial

2. Nephrogenic DI:
Renal resistance to ADH

3. Primary polydipsia:
Polyuria due to excessive drinking (suppressed ADH due to
<plasma osmolality)- psychological cause
 Causes of central DI

• 10% of ADH cells necessary to maintain water balance

• Familial (5%): Autosomal dominant (ADH gene)
DIDMOAD syndrome (DI, DM, optic
atrophy, deafness)
• Acquired: Trauma (head injury, hypothalamic/pituitary surgery)
Tumors (craniopharyngiomas, pituitary mets)
Inflammatory conditions (sarcoidosis, TB,
histiocytosis, lymphocytic hypophysitis)
Infections (meningitis, encephalitis)
Vascular (Sheehans, Sickle cell disease)
Idiopathic
 Causes of central DI

• Trauma:
DI due to head trauma often follows triphasic course:

1. Transient DI (axonal damage)- 24hrs

2. Antidiuresis- SIADH (release of pre-synthesized ADH)- 5-
7days
3. Recovery or permanent CDI
 Causes of nephrogenic DI

• Familial: X-linked recessive (vasopressin receptor

gene)
autosomal recessive (acquaporin-2 gene)

• Acquired: drugs (lithium)

metabolic (hypokalemia, hypercalcemia)
chronic renal disease (PCO, obstructive
uropathy)
systemic disorders (amyloidosis)
 Presentation

• Adults:polyuria, nocturia, thirst

• Children: polyuria, enuresis, and failure to thrive

• Exclude cortisol deficiency (failure to excrete water load) as

this may mask cranial DI

• DI may worsen in pregnancy due to placental breakdown

(vasopressinase) of circulating vasopressin
 Investigation

• Confirm DI

• Classify DI:
(central, nephrogenic, primary polydipsia)

• Establish etiology: if CDI is suspected, an MRI of

hypothalamus and pituitary. There is a loss of the normal
hyperintense signal of the posterior pituitary on T1-weighted
images
RMI en DIC
 Investigacioón for CDI

• Careful history. Confirm large urine output.

• Prediliction for cold beverages
• Exclude hyperglycemia (DM), hypokalemia, hypercalcemia
and significant renal disease
• Measure electrolytes + plasma and urine osmolality
In CDI and NDI urine is less concentrated than plasma
• Water deprivation test
• Saline infusion test
• Therapeutic trial of vasopressin
• ADH measurement
 Water deprivation test

• Patient is allowed fluids overnight. Avoid caffeine and

tobacco.
• Patient is then denied fluids for 4-18 hours or until 5% loss of
body weight
• Basal weight; Basal plasma and urine osmolality and urine
volume. Repeat hourly. (basal ADH)
• Supervise patient closely to avoid nondisclosed drinking
• Continue until 3 consecutive urine osmolalities vary by less
than 30mOsm/kg (reaches plateau)- measure plasma
osmolality (measure ADH)
• Inject 2ug i/m DDAVP and measure plasma and urine
osmolality an hour after
 Interpretation

• Healthy: water Uosm Uosm

deprivation should Diagnosis After fluid After
stimulate ADH deprivation DDAVP
secretion and
<300 +
maximal urine
CDI plasma Osm >800
concentration. >290
Additional ADH will
not lead to more than
NDI <300 <300
a 10% increase in
urine osmolality
>800 + no rise
Primary
in plasma >800
polydipsia
osmolality

Partial DI or
300-800 <800
polydipsia
 Hypertonic saline infusion

• Differentiates partial DI from PPD

• Measurement of ADH during infusion of hypertonic 5%

sodium chloride 0.1ml/kg per min for 1-2 hours

• Measure ADH once serum osm and sodium are above

295mOsm/kg and 145mEq/L

If nausea is present – test interpretable

 Hypertonic saline infusion

• CDI: Undetectable ADH during the progressive

hyperosmolar stress, or values fall to the right of
the normogram relating ADH to plasma osmolality

• NDI: ADH inappropriately high for plasma osmolality

• PPD: Relationship of ADH to plasma osmolality is normal

Hypertonic stress testing
 Therapeutic Trial

• To differentiate partial CDI and partial NDI therapeutic trial of

ADH:
10-25mcg/ day of intranasal DDAVP for 2-4 days
Monitor plasma Na
CDI: improvement in polyuria and polydipsia
remain normonatremic
NDI: No response
PPD: Progressive dilutional hyponatremia
 Influence of endocrine disease

• The diagnosis of DI is difficult in presence of anterior pituitary

disease.
• Low or absent levels of glucocorticoids or thyroid hormones
reduce fluid delivery to the kidneys (<renal perfusion)- and
thus reduce urine flow.
• Such patients retain a water load .
• Even if DI is present, coincident glucocorticoid or thyroid
hormone deficiency may mask the polyuria
 Treatment of CDI

• The treatment of choice for those with significant symptoms is

the synthetic, long-acting ADH analogue DDAVP:
intranasal spray (5-100 mcg daily); parenteral injection (0.1-2.0 mcg
daily); or oral (100-1000 mcg daily), in divided doses.
• There is wide individual variation in the dose required to
control symptoms.
• Dilutional hyponatremia is the most serious potential adverse
effect. This can be avoided by omitting treatment on a regular
basis (perhaps weekly), to allow a short period of
breakthrough polyuria and thirst.
 Primary polydipsia

• PPD is a polyuric syndrome secondary to excess fluid intake.

• Though structural abnormalities may be the cause, it is
generally a manifestation of primary hyperdipsia, psychiatric
disease, or secondary to drug effects.
It can be associated with several abnormalities of thirst
perception.
• A low osmotic threshold for thirst. (<threshold for ADH- constant hypotonic
polyuria because serum osm below that for ADH release)
• An exaggerated thirst response to osmotic challenge.
• An inability to suppress thirst at low osmolalities.

Treat underlying cause. Reduced fluid intake is only tx

 Syndrome of inappropriate ADH
secretion (SIADH)
• ADH levels inappropriately high for plasma osmolality- water
retention + normal water intake
• Hyponatremia (Na < 130mmol/l) (occurs in 15% of hospitalized
patients) [Euvolemic hyponatremia]
• Low serum osmolality (<280mOsm/kg)
• Inappropriately concentrated urine (>100mOsm/kg)
Submaximally diluted urine due to inadequately suppressed
ADH (urine osm >plasma osm)
• Urinary sodium >20mEq/l (water retention leads to secretion
of ANP by the atria- natriuresis)
Hyponatremia
Pathophysiology of hyponatremia in
SIADH
 Patterns of abnormal ADH secretion

• A Wide fluctuations in plasma

VP concentration independent of
plasma osmolality (35%)
• B Osmotic threshold for VP
release subnormal. Osmoregulation
around subnormal osmolar set
point(30%)
• C Failure to suppress VP
release at low plasma osmolality
Normal response to osmotic
stimulation
• D Normal osmoregulated VP
release. Unable to excrete water load.
(<10%)
Causes of SIADH
 Clinical manifestations

• Headache
• Nausea
• Vomiting
• Muscle cramps
• Lethargy
• Disorientation
• Seizure
• Coma
• Osmotic demyelination
• Brain-stem herniation
• Death
 Diagnostic criteria for SIADH

Hyponatraemia with appropriately low plasma osmolality

Urine osmolality greater than plasma osmolality

Renal sodium excretion * 20 mmoles/l

Absence of hypotension, hypovolaemia and oedema-

forming states

Normal renal and adrenal function

 Central pontine myelinolysis

• Changes in brain volume (in response to changes in osmolar

gradient across the blood-brain barrier) as serum sodium
changes during treatment can trigger CNS demyelination.
• This osmotic demyelination is a rare but serious complication
of chronic hyponatraemia and its treatment.
• It can develop within 1-4 days of rapid (>12 mmols per 24
hours) correction of plasma sodium, irrespective of the method
employed to achieve it.
 Treatment

• Immediate osmotherapy with hypertonic saline is indicated if

the patient has severe symptoms of hyponatremia (seizures,
coma +/- signs of herniation) + serum sodium < 120 meq/L +
acute hyponatremia

• Chronic hyponatremia is more likely to lead to cerebral

demyelinization if corrected too rapidly.
• Acute hyponatremia may lead to cerebral edema if not
corrected quickly
The goal of therapy is to raise serum sodium at a rate less than
0.5mEq/l per hour up to 125mEq/l, then fluid restriction is
applied
 Acute symptomatic hyponatremia

• If the patient is actively seizing or has signs of a markedly

increased ICP, hypertonic 3% saline solution should initially
be administered at a rate of 3 - 4 cc/kg/hour for 30 - 60
minutes (which usually causes a serum sodium increase of 4 -
6 mEq/L/hour) => follow-up with hypertonic saline at 1 - 2
ml/kg/hour prn + measure the serum sodium hourly at first,
and then every 2 - 3 hours

• A lower initial dose of hypertonic saline (1 - 2 ml/kg/hour) is

recommended if the patient has severe neurological symptoms
(confusion or lethargy), but is not actively seizing or
herniating
 Acute symptomatic hyponatremia

• Avoid increasing the serum sodium > 1 - 2 meq/hour for more

than a few hours after the immediate (first one-hour)
corrective phase of therapy => then lower the hypertonic
saline infusion rate to < 0.5cc/kg/hour to prevent the serum
sodium concentration from increasing faster than 0.5
meq/L/hour

• A loop diuretic can be given to enhance free water excretion

• The total daily increase in the serum sodium should be limited
to < 12 meq/24 hours
• The aim is a maximum final serum sodium concentration of
120 meq/L in the first 24 hours
 Chronic asymptomatic hyponatremia

• If the patient is asymptomatic or minimally symptomatic, or if

the serum sodium is > 120 meq/L => osmotherapy is not
indicated and the emphasis should be targeted toward
correcting the underlying condition

• Fluid restriction is applied- 800-1000ml/d