23.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES
ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO
DRA. ARLENE GUADALUPE ACOSTA MASS
ENSAYOS CLÍNICOS

• Es un experimento (serie de observaciones efectuadas en forma controlada

por el investigador) en el que se prueba un nuevo tratamiento,
procedimiento, dispositivo, etc., en humanos y utiliza técnicas de
intervención.

• El investigador controla los factores que contribuyen a la variabilidad, sesgos,

tratamiento, evaluación del desenlace y el análisis.

• Los ensayos clínicos son estudios prospectivos, en donde los participantes se

siguen desde un momento bien definido en el tiempo (tiempo cero o basal)
hasta la ocurrencia del desenlace de interés
• Grupo experimental
• Grupo control
• Similitud entre grupo control y grupo experimental al inicio del estudio para
que las diferencias observadas en el desenlace puedan ser atribuidas a la
acción de la intervención.

• La mayor parte de las intervenciones son probadas contra el mejor

tratamiento estándar para la patología en cuestión.

• Cuando no existe un estándar de manejo puede compararse contra un grupo

de individuos sin “intervención activa”, es decir, contra un placebo o ninguna
intervención
EL ENSAYO CLÍNICO IDEAL ES ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO
• Aleatorizado: La intervención es sorteada entre los participantes al
azar, de forma tal que tengan las mismas posibilidades de recibir el
tratamiento experimental o control

• Doble ciego: Ni los investigadores ni los participantes conocen el

tratamiento que recién

• cuando se realizan de una manera adecuada, proporcionan el mayor

grado de evidencia para demostrar si una intervención tiene el efecto
postulado.

• En general son estudios costosos y logísticamente complejos

• Puede tener implicaciones éticas importantes
 PLANEACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO

Depende de la pregunta que el investigador se ha planteado contestar, y se realiza de

acuerdo con la variable que desea evaluar.

• PREGUNTA PRINCIPAL
• Punto clave a contestar, Factible y pertinente
• Con ella se obtiene el cálculo de la muestra
• Se plantean hipótesis
• La variable desenlace (variable dependiente principal) tiene el carácter
benéfico clínico de interés
• PREGUNTAS SECUNDARIAS
• Auxiliares, Deben contestarse rápidamente
• Tienen que contrastarse con sus respectivas hipótesis
SELECCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO
La definición de la población de estudio es una parte esencial del planteamiento de
la pregunta principal y constituye un paso crítico en el diseño del estudio.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN: características presentes en las unidades

de estudio
• Deben permitir extrapolar los resultados a otras poblaciones

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: características que no deben estar

presentes en las unidades de estudio, exclusiones innecesarias
disminuyen el numero de individuos y aumenta costos.
UNA SELECCIÓN INAPROPIADA PUEDE OSCURECER LA
RESPUESTA A LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN:

1.- TRATAMIENTO EXPERIMENTAL DAÑINO (riesgo incrementado

de evento adverso a la sustancia activa o riesgo inaceptable de recibir un
placebo)
2.- FALLECIMIENTO DE PACIENTES DURANTE EL ESTUDIO
3.- BAJA PROBABILIDAD QUE RESULTE EFICAZ EL
TRATAMIENTO ACTIVO
OTRAS RAZONES
- Pobre apego a la intervención o seguimiento
- Problemas prácticos para la participación en el estudio
• Al mismo tiempo que se eligen los criterios de selección se deben
considerar el tamaño de la muestra.
• Una muestra accesible y suficiente
• Recursos apropiados
• El investigador debe recolectar información en 3 objetivos:
• Información de cada participante y datos confidenciales que permitan
localizarlo
• Medición de variables de riesgo para la variable de desenlace
• Medición de valores basales de la variable de desenlace (en caso de medir
una modificación, medir al inicio y al final; en caso de ser dicotómica
(presencia o no) medir la ausencia antes de la aleatorización
SELECCIÓN DE INTERVENCIÓN

Intervención. Parte fundamental. Considerando intensidad, duración y

frecuencia. Tomando en cuenta factibilidad del enmascaramiento, las
intervenciones simples o múltiples y la aplicación del tratamiento en la
práctica diaria.

SELECCIÓN DEL CONTROL

- El mejor control NO recibe tratamiento activo. (poco posible, deben recibir el
mejor tratamiento estándar disponible y además un placebo indistinguible)

PLACEBO (Agente farmacológicamente activo que los investigadores

administran a los participantes del grupo control de un ensayo clínico).
- Pueden usarse: cuando no hay tratamiento superior al placebo y cuando el
individuo entiende que se administrará un placebo con la misma
probabilidad de recibir el tratamiento
VARIABLES DE DESENLACE

• La definición de los desenlaces está ligada a otros componentes del

diseño, costos y factibilidad de responder la pregunta de investigación.

• Las mejores variables desenlace: clínicamente relevantes y en las que el

tratamiento puede modificar el curso.
A veces se requieren de
• Los marcadores intermedios, están relacionados con el desenlace clínico
y pueden ayudar a comprender
• aspectos de fisiopatología, es necesaria su medición para evaluar el
cambio, también son considerados como variables subrogadas del
desenlace clínico, ya que en la medida que el tratamiento induzca un cambio en
el marcador, puede modificar la variable desenlace
EFECTOS ADVERSOS

• Ocurren mucho y son poco detectados durante el estudio

• Se observan principalmente durante la terapia en población abierta

• En fases iniciales se plantean preguntas con variables muy amplias para

abarcar todas las posibilidades
• Cuando se trata de eventos particulares a ciertos medicamentos
necesitan preguntas específicas capaces de detectar el evento
• Apego a Guías de Buenas Prácticas Clínicas
PROCESO DE ALEATORIZACIÓN
Da al participante la misma oportunidad de asignación al grupo
experimental o control, con la finalidad de controlar las variables de
desenlace de interés.

• Suele producir grupos de estudios comparables entre sí respecto a

factores de riesgo
• Previene sesgo de asignación de participantes
• Garantiza niveles de significancia estadística
• Previene la aparición de confusores al momento de efectuar las
maniobras
• ECA estándar de oro
• Debe asegurarse que el investigador ni el participante influyan en el
proceso
 ENMASCARAMIENTO O CEGAMIENTO
Es una condición impuesta a un procedimiento específico para
guardar el conocimiento del tratamiento asignado, del tratamiento u
observaciones previas.
• En caso de no poder realizar doble cegamiento, es deseable que se
enmascare a la mayor cantidad de personas involucradas con el
protocolo.
• Es tan importante como la aleatorización:
• Aleatorización: Elimina los confusores al momento de efectuar las
maniobras
• Cegamiento: Elimina las diferencias que aparecen entre los grupos
• Puede existir en tres niveles diferentes dependiendo de quiénes se
encuentran cegados a la maniobra de asignación; por su naturaleza
puede ser: simple, doble y triple ciego.
Cuadro 5-2. Tipos y características del cegamiento
Tipo de Características
cegamiento
NO Ensayo en el que los investigadores y participantes
ENMASCARADO conocen el tratamiento asignado

CIEGO SIMPLE Los participantes del estudio desconocen el

tratamiento que reciben

DOBLE CIEGO Participantes, investigadores y patrocinadores

desconocen la asignación del tratamiento

TRIPLE CIEGO Es una variante del doble ciego en la que se mantiene

el enmascaramiento hasta cierto punto del análisis
DISEÑOS ALTERNATIVOS AL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO Y
PARALELO
DISEÑO FACTORIAL Contesta dos o más preguntas independientes a la vez
en el mismo grupo de sujetos: EFICIENTE, requiere de
muestra grande, de reclutamiento y apego más difícil

A. POR La unidad es un grupo, no el individuo, requiere

CONGLOMERADOS muestra de menor tamaño, puede haber interacciones
O GRUPOS
entre individuos no evaluados. Usados a nivel
comunidad.

ENSAYO POR Usado cuando las diferencias en tratamiento son

EQUIVALENCIA cercanas a cero, difiriendo en seguridad, efectos
adversos, costos, etc. Necesitan grandes tamaños
muestrales e implicaciones éticas
OTROS No tienen verdadero aleatorizado. Introducen sesgos y
SEUDOALEATORIZA pierde fortaleza de experimental. Es frecuente en
DOS
nuestro medio, facilita la logística, pero impacta en la
validez de resultados

DISEÑOS Usados poco, tiene como objeto evaluar a los mismos

CRUZADOS sujetos (individuo o grupal) en el tratamiento
experimental o control en diferentes momentos del
estudio.

SERIES DEL TIEMPO Mediciones realizadas antes y después de que el

individuo recibe la intervención y es su propio control.
Elimina características basales innatas como grupo
étnico, género, edad, pero falta el grupo control
CONDUCCIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO

• SEGUIMIENTO Y APEGO AL PROTOCLO DE ESTUDIO

Es importante emplear estrategias para mantener el número de la
muestra, lo mismo que el apego al la intervención; ya que en caso
contrario podemos tener un bajo poder o resultados sesgados

•
• MONITOREO
Implica el aseguramiento de no exposición dañina o privación de
beneficio sustantivo. En caso de presentarse, se detiene el protocolo
También es útil para valorar si la pregunta tiene bajas probabilidades de
ser contestada
ANÁLISIS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

• Un ECA adecuadamente planeado y ejecutado es una técnica

experimental poderosa para estimar efectividad de una intervención.

• El análisis estadístico de las hipótesis primarias es obvia y fundamentada

en el planteamiento del diseño.

• La estimación de los resultados se realiza a través de las técnicas

estadísticas propias de este diseño
• Se miden incidencia y la proporción de individuos que llegaron a
presentarlo
• PRINCIPIO ANALÍTICO POR INTENCIÓN DE TRATAR

Todos los ECA deben ser analizados por “intención de tratar”

Este tipo de análisis previene sobreestimar los resultados por la

aparición de sesgos (originada por la exclusión de sujetos después
de la aleatorización):
• Sujetos que no reciben el tratamiento originalmente asignado
• Falta de apego o sujetos que mueran antes del tratamiento sea
dado.

• Puede subestimar el efecto real del tratamiento, pero disminuye

las posibilidades de obtener resultado sesgados.
ANÁLISIS DE PROTOCOLO

Es una alternativa al análisis por intención de tratar

• Solo analiza un subgrupo de individuos que cumplieron

suficientemente con el protocolo

• Este análisis excluye los eventos ocurridos después del desapego al

tratamiento
 ANÁLISIS POR SUBGRUPOS

• Efectúa comparaciones de los participantes aleatorizados en uno o más

subgrupos de la cohorte estudiada
• Puede conducir a conclusiones equivocadas

• Las variables pueden influir sobre el desenlace desde la planeación

• Puede ser una herramienta para mejorar la precisión y compensar falla
en el balance entre los grupos de tratamiento.

• La aleatorización de los subgrupos deben definirse por mediciones

previas a esta maniobra
 INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS.
IMPORTANCIA Y VALODEZ DE LOS RESULTADOS DEL ENSAYO

• La selección de las pruebas estadísticas depende de la pregunta y el tipo

de variable.

• DETERMINACIÓN DE LAS DIFERENCIAS IMPORTANTES

• ECA de dos grupos en paralelo en donde se evalúa la incidencia de un
evento ( o por riesgo relativo), se determina la frecuencia de eventos en
el grupo control (FEC) y en el experimental (FEE)
• Ajustadas en tiempo, FEC y FEE se evalúan en probabilidad de
ocurrencia del evento, que desde el punto de vista matemático resulta
sencillo.
DIFERENCIAS MINIMAMENTE IMPORTANTES PARA EL CLINICO
• Expresan a través del número de pacientes que es necesario tratar con la terapia
experimental para prevenir un evento adverso (por ejemplo, progresión de la
enfermedad) o que causen daño por el mismo.
• Para demostrar el riesgo de un evento (muerte, recurrencia, etc) en relación a lo
que ocurre en el grupo control:
• Es necesario calcular la reducción del riesgo absoluto (RRA), expresado como un
porcentaje que se obtiene al sustraer la proporción de individuos que presentaron
el evento de interés en el grupo experimental (FEE) de la proporción de
individuos que lo hicieron en el grupo control (FEC).