Dra.

Xiaomei Chavarría Arriaga R2MI

Admisión Continua
Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2

•La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico que se caracteriza

por hiperglucemia y se asocia con un alto riesgo de complicaciones
cardiovasculares y microvasculares.

•Preocupación por la seguridad cardiovascular de las terapias

antihiperglucémicas. En consecuencia, se iniciaron evaluaciones de
seguridad cardiovascular de los nuevos tratamientos para la
diabetes. 

INTRODUCCIÓN •La liraglutida, un análogo del péptido 1 similar al glucagón humano

(GLP-1), tiene eficacia para reducir los niveles de glucosa y se ha
asociado con ligeras reducciones de peso y presión arterial. 

•Para evaluar los efectos a largo plazo de la liraglutida sobre los

resultados cardiovasculares, en 2010 se inició el ensayo Liraglutide
Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular
Outcome Results (LEADER). 

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med . 2016; 375 (4): 311-322
METODOLOGÍA
• Ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en 410 sitios en 32 países.
• El seguimiento mínimo planificado fue de 42 meses, con un máximo de 60 meses de recibir el régimen asignado y 30 días adicionales de
seguimiento posterior.

Criterios de inclusión Criterios de exclusión

Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 1

Medicamentos antidiabéticos sin tratamiento previo o tratados con uno o más
medicamentos antidiabéticos orales o tratados con
insulina humana NPH o insulina análoga de acción prolongada o insulina
premezclada.
Hemoglobina glucosilada ≥7,0%
Eenfermedad cardiovascular previa: edad ≥50 y ≥1 de los siguientes criterios:
o MI anterior
o Accidente cerebrovascular o AIT previo
o Revascularización arterial coronaria, carotídea o periférica previa
o> 50% de estenosis de las arterias coronarias, carótidas o de las extremidades
inferiores
o Antecedentes de cardiopatía coronaria sintomática documentada
o Isquemia cardíaca asintomática documentada por prueba de imagen nuclear
positiva, ejercicio prueba o eco de estrés con dobutamina
o Insuficiencia cardíaca crónica NYHA clase II-III
o Insuficiencia renal crónica
Sin grupo de enfermedad cardiovascular previa: edad ≥60 años y ≥1 de los
siguientes criterios:
o Microalbuminuria o proteinuria
o Hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda por ECG o imagen
• o Disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo por imágenes
Calcitonina ≥50 ng / L
Uso de un agonista del receptor de GLP-1 (exenatida, liraglutida u otro) o
pramlintida o cualquier DPP-4
Uso de insulina diferente a la insulina humana NPH o análogos de insulina de
acción prolongada o insulina premezclada
Descompensación aguda del control glucémico
Evento coronario o cerebrovascular agudo en los 14 días anteriores.
Revascularización actualmente planificada de arterias coronarias, carótidas o
periféricas
Insuficiencia cardíaca crónica (clase IV de la NYHA)
Terapia de reemplazo renal continua actual
Enfermedad hepática en etapa terminal
Historial de trasplante de órgano sólido o en espera de trasplante de órgano
sólido
Neoplasia maligna
Antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o
tiroides medular familiar.
carcinoma
• Historia personal de carcinoma de tiroides medular no familiar.
 El resultado compuesto primario
ocurrió en menos pacientes en el
grupo de liraglutida (608 de 4668
pacientes que en el grupo de placebo
(694 de 4672).

La muerte por causas

cardiovasculares ocurrió en menos
pacientes en el grupo de liraglutida
(219 pacientes [4,7%]) que en el
grupo de placebo (278 [6,0%]).

 La tasa de muerte por cualquier

causa también fue menor en el grupo
de liraglutida (381 pacientes [8,2%])
que en el grupo de placebo (447
[9,6%]). 

Las frecuencias de infarto de

miocardio no fatal y accidente
cerebrovascular no fatal fueron
menores en el grupo de liraglutida
que en el grupo de placebo.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med . 2016; 375 (4): 311-322
 Resultados primarios y secundarios. 
Liraglutida (N = Razón de riesgo (IC del
Salir 4668) Tasa de incidencia Placebo (N = 4672) Tasa de incidencia 95%) Valor p
no. de eventos / 100 pacientes- no. de pacientes no. de eventos / 100 pacientes-
no. de pacientes (%) año (%) año
Resultado compuesto primario † 608 (13,0) 3.4 694 (14,9) 3.9 0,87 (0,78-0,97) 0,01

Resultado compuesto ampliado ‡ 948 (20,3) 5.3 1062 (22,7) 6.0 0,88 (0,81–0,96) 0,005

El resultado compuesto Muerte por cualquier causa 381 (8,2) 2.1 447 (9,6) 2.5 0,85 (0,74-0,97) 0,02
primario en el análisis del  Muerte por causas cardiovasculares 219 (4,7) 1.2 278 (6,0) 1,6 0,78 (0,66–0,93) 0,007
tiempo transcurrido hasta el
 Muerte por causas no cardiovasculares 162 (3,5) 0,9 169 (3,6) 1.0 0,95 (0,77–1,18) 0,66
evento consistió en la primera
aparición de muerte por causas Infarto de miocardio § 292 (6,3) 1,6 339 (7,3) 1,9 0,86 (0,73-1,00) 0,046
cardiovasculares (181 pacientes
 Fatal § 17 (0,4) 0,1 28 (0,6) 0,2 0,60 (0,33–1,10) 0,10
en el grupo de liraglutida frente
a 227 en el grupo de placebo),  No fatal 281 (6,0) 1,6 317 (6,8) 1.8 0,88 (0,75–1,03) 0,11
infarto de miocardio no mortal  Silencioso § 62 (1,3) 0,3 76 (1,6) 0.4 0,86 (0,61–1,20) 0,37
(incluido silencioso) (275 vs.
304) o accidente Accidente cerebrovascular § 173 (3,7) 1.0 199 (4,3) 1.1 0,86 (0,71–1,06) 0,16
cerebrovascular no fatal (152  Fatal § 16 (0,3) 0,1 25 (0,5) 0,1 0,64 (0,34–1,19) 0,16
frente a 163). El valor P es de
superioridad.  No fatal 159 (3,4) 0,9 177 (3,8) 1.0 0,89 (0,72-1,11) 0,30

 El resultado compuesto Ataque isquémico transitorio § 48 (1,0) 0,3 60 (1,3) 0,3 0,79 (0,54–1,16) 0,23
ampliado incluyó muerte por Revascularización coronaria 405 (8,7) 2.3 441 (9,4) 2.5 0,91 (0,80–1,04) 0,18
causas cardiovasculares, infarto
Hospitalización por angina de pecho 122 (2,6) 0,7 124 (2,7) 0,7 0,98 (0,76-1,26) 0,87
de miocardio no fatal, accidente inestable
cerebrovascular no fatal,
revascularización coronaria u Hospitalización por insuficiencia cardíaca 218 (4,7) 1.2 248 (5,3) 1.4 0,87 (0,73–1,05) 0,14

hospitalización por angina de Evento microvascular 355 (7,6) 2.0 416 (8,9) 2.3 0,84 (0,73–0,97) 0,02
pecho inestable o insuficiencia
 Retinopatía 106 (2,3) 0,6 92 (2,0) 0,5 1,15 (0,87–1,52) 0,33
cardíaca.
 Nefropatía 268 (5,7) 1,5 337 (7,2) 1,9 0,78 (0,67–0,92) 0,003
 Eventos adversos seleccionados informados durante el ensayo.
Evento Liraglutida (N = 4668) Placebo (N = 4672) Valor p
Las tasas generales de
Acontecimiento adverso
no. de pacientes (%)
neoplasias benignas o malignas
 Cualquier evento adverso
 Evento adverso grave
2909 (62,3)
2320 (49,7)
2839 (60,8)
2354 (50,4)
0,12
0,51
fueron más altas en el grupo de
 Hipoglucemia confirmada  †
2039 (43,7) 2130 (45,6) 0,06
liraglutida que en el grupo de
Evento adverso grave 1502 (32,2) 1533 (32,8) 0,51
 Hipoglucemia severa † 114 (2,4) 153 (3,3) 0,02 placebo, pero la diferencia no
 Enfermedad aguda de cálculos biliares
  Colelitiasis
145 (3,1)
68 (1,5)
90 (1,9)
50 (1,1)
<0,001
0,09
fue significativa. Hubo 13
  Colecistitis aguda 36 (0,8) 21 (0,4) 0,046
pacientes con cáncer de
 Hipotiroidismo 44 (0,9) 33 (0,7) 0,21 páncreas en el grupo de
 Hipertiroidismo 13 (0,3) 8 (0,2) 0,27
 Úlcera del pie diabético 181 (3,9) 198 (4,2) 0,38 liraglutida y 5 en el grupo de
 Reacción alérgica
 Reacción en el lugar de la inyección
59 (1,3)
32 (0,7)
44 (0,9)
12 (0,3)
0,14
0,002
placebo. Hubo menos pacientes
Evento adverso que conduce a la interrupción permanente del régimen del
ensayo con cáncer de próstata en el
 Cualquier evento adverso
 Evento adverso grave
444 (9,5)
192 (4,1)
339 (7,3)
245 (5,2)
<0,001
0,01
grupo de liraglutida que en el
 Evento adverso grave 164 (3,5) 188 (4,0) 0,20 grupo de placebo (26 frente a
47) y también menos pacientes
 Náusea 77 (1,6) 18 (0,4) <0,001
 Vómitos 31 (0,7) 2 (<0,1) <0,001
 Diarrea
 Aumento del nivel de lipasa  ‡
27 (0,6)
15 (0,3)
5 (0,1)
11 (0,2)
<0,001
0,43
con leucemia (5 frente a 14).
 Dolor abdominal 11 (0,2) 3 (0,1) 0,03  No se produjo carcinoma
 Disminucion del apetito 11 (0,2) 2 (<0,1) 0,01
 Malestar abdominal 10 (0,2) 0 0,002 medular de tiroides en ningún
Pancreatitis o neoplasia §
 Pancreatitis aguda 18 (0,4) 23 (0,5) 0,44
paciente del grupo de
 Pancreatitis crónica 0 2 (<0,1) 0,16 liraglutida y en 1 del grupo de
 Cualquier neoplasia benigna 168 (3,6) 145 (3,1) 0,18
 Cualquier neoplasia maligna 296 (6,3) 279 (6,0) 0,46 placebo.
 Carcinoma de páncreas 13 (0,3) 5 (0,1) 0,06
 Carcinoma medular de tiroides 0 1 (<0,1) 0,32
 • Entre los pacientes con diabetes
tipo 2 que tenían un alto riesgo de
eventos cardiovasculares mientras
tomaban la terapia estándar, los del
CONCLUSION grupo de liraglutida tuvieron tasas
ES más bajas de eventos
cardiovasculares y muerte por
cualquier causa que los del grupo
de placebo.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med . 2016; 375 (4): 311-322