Sedantes

Epidemiología
• la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA) 2008, indicó que las
benzodiacepinas son los fármacos de prescripción más usados en
hombres y mujeres de 12 a 65 años de edad; con prevalencias de
consumo del 0.34% para el último año y del 1.03% para alguna vez en
la vida.
• El consumo de BZD está mediatizado por el género y la edad.
• Las BZD son utilizadas más por las mujeres, a diferencia del resto de
las drogas.
• Los ancianos son el grupo más frágil ante los posibles efectos
adversos de las BZD y sus consecuencias.

Gómez A, Almanza A, BENZODIACEPINAS: NARRATIVAS DE ADICCIÓN Y RECUPERACIÓN DE UNA ANESTESIÓLOGA. 2017

En pacientes con trastornos de ansiedad se utilizan dentro de sus indicaciones pero también como
coadyuvantes en otras patologías: psicosis, trastornos bipolares, depresiones...
En drogodependientes el consumo es muy frecuente..
Haz proencefálico medial
BINGE/INTOXICACIÓN NEUROTRANSMISOR
AREA VENTAL TEGMENTAL GLUTAMATO, GABA
ESTRIADO DORSAL DOPAMINA, GLUTAMATO

ABSTINENCIA NEUROTRANSMISOR
AREA VENTRAL TEGMENTAL FACTOR LIBERADOR DE CORTICOT.
AMÍGDALA ENDOCANABIONOIDES
NÚCLEO ACCUMBENS DINORFINA

CRAVING NEUROTRANSMISOR
CORTEZA PREFRONTAL GLUTAMATO, GABA
HIPOCAMPO GLUTAMATO
AMÍGADALA GLUTAMATO
Dos circuitos neuronales distintos:

* IMPULSIVIDAD: sistema de aprendizaje de acción-resultado

VENTRALmente dependiente.

* COMPULSIVIDAD: sistema de hábitos que es DORSAL.

Benzodiacepinas
• El nombre de benzodiazepinas se debe a la presencia, en su estructura
química, del anillo benzodiazepínico, compuesto por un anillo de
benceno unido a uno de diazepina, de 7 miembros heterocíclicos.
• La primera BZD fue el clordiazepóxido, nombrado inicialmente
metaminodiazepóxido, descubierta en 1949 por el científico Leo
Sternbach (1908–2005), sintetizada luego (1955) y comercializada a
partir de 1957 con el nombre de librium, derivado de las sílabas finales
de equilibrium.

López A et al. Uso y abuso de benzodiacepinas. 2010.

 Farmacocinética
• Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a proteínas
plasmáticas en un rango entre 70 y 90%.
• Se metabolizan extensamente por sistemas enzimáticos microsomales
del hígado, y al estar disminuido el efecto de primer paso hepático, se
incrementa la biodisponibilidad de estos fármacos.

López A et al. Uso y abuso de benzodiacepinas. 2010 .

El GABA es el principal neurotransmisor
inhibidor, su efecto es inhibir a la neurona
postsináptica y su forma de hacerlo es
hiperpolarizando la célula, dándole más cargas
negativas a esta.

El GABA al liberarse en el espacio sináptico

puede activar dos tipos de receptores, uno
metabotrópico (GABAB) y uno ionotrópico
(GABAA).

El (GABAA) cuenta con un poro conductor

selectivo para iones Cl, y se abrirán unos
canales de cloro, el cloro que se encuentra en
el exterior proporcionará más cargas
negativas.
Receptor GABA - cuenta con cinco subunidades

-Dos alfa (α)

-Dos beta (β)

-Una gamma ( γ)

BZD se unen entre la subunidades α y γ . El acoplamiento de las

benzodiacepinas a su sitio de unión en el receptor GABAA genera
un incremento en la frecuencia de apertura del canal iónico con respecto a cuando el receptor GABAA se
encuentra sólo en presencia del neurotransmisor GABA.

BZD potencian el efecto del neurotransmisor GABA sobre sus receptores ionotrópicos, lo que permite una
mayor entrada del ión cloro a las neuronas favoreciendo la hiperpolarización de su potencial de membrana.

La neurona se vuelve menos susceptible a los estímulos activadores (menos excitable) y se produce un
estado de inhibición neuronal
El AVT es un núcleo cuya población neuronal está compuesta de la siguiente forma:

70% de neuronas dopaminérgicas,

15% de interneuronas gabaérgicas y
15% de neuronas glutamatérgicas

La función de las interneuronas es reducir la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas, así, la cantidad
de DA que se libera al NAC se encuentra bajo el control de la liberación de GABA por parte de las interneuronas

Un importante hallazgo fue que aunque todas las neuronas del AVT expresan el receptor GABAA, éste es distinto
en su composición molecular

La subunidad A del receptor GABAA de las neuronas dopaminérgicas del AVT es principalmente α3,
La subunidad A que esta en las interneuronas es α1
El efecto de las BZD sobre el circuito AVT-NAC está determinado por su efecto sobre la
subunidad α1 de los receptores GABAA que expresan las interneuronas inhibitorias.

Mediante el estudio de la actividad sináptica de ambos tipos neuronales (interneuronas y

neuronas dopaminérgicas) se observó que la activación del receptor α1 de las interneuronas
produce potenciales postsinápticos inhibitorios miniatura (mIPSP) de mayor amplitud que los
generados por la activación de los receptores α3 de las neuronas dopaminérgicas en presencia
de BZD.

De estos resultados se concluye que aunque ambos tipos neuronales son susceptibles al efecto
de las BZD, las interneuronas lo son más, dejando de liberar GABA a las neuronas
dopaminérgicas.

Resultado = una pérdida de la inhibición de estas neuronas lo que promueve que la entrada
excitatoria de las neuronas dopaminérgicas del AVT no tenga ningún contrapeso sináptico, lo que
en última instancia termina produciendo la liberación descontrolada de DA en el NAC.
 * Importantes efectos residuales al dia siguiente.
** Efectos residuales durante la primera mitad del día, insomnio de rebote es frecuente.
***Poco efecto residual si se utilizan correctamente. Puede producir insomnio de rebote y ansiedad a la mañana siguiente.
López A et al. Uso y abuso de benzodiacepinas. 2010.
• Los compuestos de acción corta tienen mejores resultados como hipnóticos,
mientras que los de larga duración se prefieren por sus efectos ansiolíticos.
• Cuando se busca un efecto hipnótico se puede emplear una de absorción
rápida y eliminación lenta (diazepam) una o dos horas antes de dormir.
• Vías de administración: Puede ser por vía oral y algunas de ellas por vía
intramuscular e intravenosa.
• Medicamento indicó que el tratamiento con BZD no debe superar las 8-12
semanas

López A et al. Uso y abuso de benzodiacepinas. 2010.

Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015
 Factores de riesgo
• De acuerdo con Busto (2000), los factores de riesgo se relacionan con dos
aspectos centrales.
• Primero están los factores que dependen de la droga, como las propiedades
intrínsecas del fármaco (su capacidad de producir efectos placenteros), factores
cinéticos (tiempo de absorción) y disponibilidad (facilidad para conseguirla y
consumirla).
• En segundo lugar están los factores que dependen del individuo, como los factores
biológicos (genéticos y la rapidez con que se metabolizan las benzodiacepinas), la
edad (se registra un mayor consumo en adultos mayores que en jóvenes, relacionado
con una mayor prevalencia de insomnio en la edad madura), y la comorbilidad
(síntomas y patologías psiquiátricas relacionadas y consumo de otras sustancias).

Gómez A, Almanza A, BENZODIACEPINAS: NARRATIVAS DE ADICCIÓN Y RECUPERACIÓN DE UNA ANESTESIÓLOGA. 2017

• Algunas benzodiazepinas (oxazepam, lorazepam y temazepam) se
conjugan directamente a través de la glucuronil transferasa y luego se
excretan.
• Otras (alprazolam y diazepam) son metabolizadas primero por el
citocromo P-450 isoenzima 3A4 y / o 3A5.

Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015

• Además de reducir la ansiedad e inducir el sueño, las benzodiazepinas
pueden causar euforia y, por lo tanto, están sujetas a abuso como
drogas recreativas.
• El fluitrazepam es una benzodiazepina de acción corta; su potencia es
aproximadamente 10 veces mayor que la del diazepam. Ha alcanzado
notoriedad como droga para violar durante una cita porque es
incolora, inodoro, y se potencia con alcohol.

Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015

Todas las BZD pueden provocar dependencia psicológica y física, incluso
a dosis bajas, con un síndrome de abstinencia de instauración lenta tras
la supresión del fármaco, que es más intenso mientras mayores hayan
sido las dosis utilizadas y más prolongado el tiempo de tratamiento
López A et al. Uso y abuso de benzodiacepinas. 2010.
 Dependencia
• El cuadro se asemeja a una recaída del estado ansioso original.
• Los fenómenos de euforia se potencian con alcohol, antihistamínicos,
barbitúricos y opioides.
• La sobredosificación de BDZ generalmente se manifiesta por diferentes grados
de depresión del SNC, que va desde la somnolencia hasta el coma.
• Las BZD son las sustancias que más se usan en un intento suicida.
• Para evitar o reducir la dependencia provocada por las BZD, se deben indicar
dosis mínimas eficaces, así como cursos cortos e intermitentes de tratamiento.

López A et al. Uso y abuso de benzodiacepinas. 2010.

 Precauciones
• El peligro de depresión respiratoria aumenta si se combina con otros
depresores del SNC.
• Deben evitarse en el primer trimestre del embarazo.
• En ancianos y pacientes con problemas hepáticos graves, los efectos
indeseables son más frecuentes, por lo cual deben utilizarse benzodiazepinas
de eliminación rápida.
• Puede observarse aumento del riesgo de caídas y fracturas del cuello del
fémur, así como reacciones paradójicas (excitación) y, ocasionalmente,
alucinaciones.

López A et al. Uso y abuso de benzodiacepinas. 2010.

Azparren A, García I, Estrategias para la deprescripción de benzodiacepinas. 2014
 Retirada de las BZD
• La pauta de retirada consiste en una disminución de la dosis total
diaria que tome el paciente, de entre un 10% y un 25%, según el
grado de dependencia.
• La dosis resultante se mantendrá unas 2-3 semanas.
• La retirada se realiza con la misma benzodiazepina o sustituyéndola
por una dosis equivalente de diazepam, que tiene una vida media
larga y que está comercializado en varias dosis, lo que permite
disponer de dosis distintas.

Azparren A, García I, Estrategias para la deprescripción de benzodiacepinas. 2014

Azparren A, García I, Estrategias para la deprescripción de benzodiacepinas. 2014
Azparren A, García I, Estrategias para la deprescripción de benzodiacepinas. 2014
• Si aparecen síntomas de abstinencia y/o de retirada, habrá que mantener
la dosis unas semanas más, o hasta que desaparezcan los síntomas, antes
de bajar al siguiente escalón y evitando subir la dosis.
• Es más conveniente realizar la retirada con una lentitud excesiva que
hacerlo demasiado rápido.
• La retirada completa puede durar desde 4-6 semanas hasta un año o más.
• Si se fracasa, se recomienda la utilización intermitente y no continua de la
benzodiazepina.

Azparren A, García I, Estrategias para la deprescripción de benzodiacepinas. 2014

 Psicoterapia
• Consiste en añadir a una estrategia de retirada un apoyo basado en
terapia cognitivo conductual. Se trata de identificar y corregir
patrones de conducta inadecuados y aprender habilidades relativas a
la higiene del sueño, control de estímulos o técnicas de relajación.

• El tratamiento cognitivo-conductual ayuda a los pacientes a identificar

los factores estresantes de la vida, las situaciones de alto riesgo para
el consumo de drogas y las deficiencias en las habilidades de
afrontamiento, y luego utiliza modelos y ensayos para abordarlos.
 Medicamentos Z
• Tres medicamentos no benzodiazepínicos están aprobados por la FDA
para el tratamiento del insomnio: zaleplon, zolpidem y eszopiclona.

• Son agonistas que se unen al mismo sitio de unión que las

benzodiazepinas en el receptor GABA-A, pero solo actúan sobre el
receptor del subtipo BZ1.

Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015

• El abuso de zolpidem y eszopiclona es relativamente raro en
comparación con el abuso de benzodiazepinas, pero los pacientes con
antecedentes de trastorno por consumo de sustancias o comorbilidad
psiquiátrica tienen un mayor riesgo de abusar de estos
medicamentos.

Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015

 Barbitúricos
• Se clasifican como sedantes debido a sus efectos depresores del
sistema nervioso central e inductores del sueño.
• Los usos terapéuticos primarios de los barbitúricos son como
medicamentos anestésicos y anticonvulsivos.

Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015

• El butalbital es un barbitúrico de acción corta que se combina con
cafeína y aspirina o acetaminofén y se prescribe comúnmente para el
tratamiento de los dolores de cabeza.
• El uso regular de butalbital puede conducir a la dependencia física y
un síndrome de abstinencia que comienza con dolores de cabeza, lo
que resulta en un círculo vicioso.
• La mayoría de quienes abusan de los barbitúricos también tendrán
experiencia con otros sedantes.

Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015

 Abstinencia Severa
• Los factores de riesgo de abstinencia severa (delirium tremens)
incluyen: mayores cantidades de sedantes tomados de forma crónica,
mayor tiempo de uso, edad avanzada y problemas médicos o
psiquiátricos comórbidos.
• El mejor predictor de si un paciente desarrollará abstinencia aguda es
un historial de abstinencia aguda.
 Manifestaciones clínicas
• La reducción abrupta o el cese del uso de sedantes da como resultado
un conjunto característico de signos y síntomas, que incluyen temblor,
ansiedad, agitación, hiperreflexia, hiperactividad autónoma (p. Ej.,
Frecuencia cardíaca elevada, presión arterial, temperatura y
sudoración), alucinaciones, y convulsiones.
• Los síntomas de abstinencia son los opuestos a los síntomas de
intoxicación aguda.
• Las convulsiones pueden ser un signo temprano de abstinencia y
puede ser el síntoma de presentación.
• Los síntomas pueden aparecer tan pronto como 4 a 8 horas después
de la última dosis, y los síntomas de abstinencia generalmente se
manifiestan dentro de las 48 horas
• Para los sedantes con metabolitos de acción prolongada, el paciente
puede no mostrar signos de abstinencia hasta por 7 a 10 días.
• Los síntomas de abstinencia suelen alcanzar su punto máximo
alrededor de los 5 días.
• Los signos de abstinencia grave consisten en empeoramiento de la
diaforesis, náuseas y vómitos (que pueden provocar neumonía por
aspiración), delirio con alucinaciones francas y fluctuación rápida y
grave de los signos vitales.
La escala CIWA-B (Clinical Institute Withdrawal Assessment-Benzodiazepines):

- ansiedad
- insomnio
- disforia
- irritabilidad
- hipersensibilidad
- sabor metálico
- alteraciones de la percepción del movimiento
- despersonalización y desrealización
- Ocasionalmente, puede llegar a producir agitación
- sintomatología maniforme o psicótica
- Médicamente produce hiperactividad neurovegetativa
- temblor
- náuseas
- vómitos
- parestesias
- espasmos
- vértigo
- convulsiones
- delirium
 Tratamiento
• Usar un tipo diferente de sedante para el tratamiento de los síntomas
de abstinencia, como el fenobarbital.
• Es mejor reducir la dosis en lugar del intervalo de dosificación para
evitar el desarrollo de síntomas de abstinencia de sedantes entre
dosis.
• Para los pacientes que abandonan los sedantes de acción corta,
puede ser mejor sustituirlos por un sedante de acción prolongada
para la desintoxicación.
Weaver M. Prescription Sedative Misuse and Abuse. 2015
•
• Los síntomas de insomnio y ansiedad pueden durar varios meses y ser
lo suficientemente incómodo como para desencadenar una recaída
en el uso o abuso de sedantes.
• En pacientes con hepatopatía severa la desintoxicación debe
realizarse con BZD que no sufran metabolización hepática por Fase I
(lorazepam y oxazepam), recomendando repartir la pauta en 3 o 4
tomas al día.
* La media de la duración de la reducción de BZD fue de 36 días (rango de 14-70 días)

* Resultados positivos con paroxetina, trazodona y valproato sódico

* El Valproato Sódico aumenta la función gabaérgica y presenta tolerancia cruzada parcial con las BZD
disminuyendo así la gravedad de la abstinencia

* Gabapentina, topiramato (escalada rápida de 50 – 300 mg/día) y pregabalina (450 – 600)

* Media de uso de BZD era de 13,23 años

INTOXICACIÓN CON BZD:

Medidas de soporte (SV, vía aérea, EEG, análisis de sangre, alcoholtest, cribaje de
drogas en orina)
Lavado gástrico con carbón activado 1 g/kg en 200 ml de agua
Administración del antagonista: Flumazenilo, endovenoso en bolus 0,2 – 1 mg (4 – 20
mcg/kg), máximo de 5 mg (para evitar flebitis se puede poner junto a un suero fisiológico
de 50 ml)
-Flumazenilo revierte sedación, depresión respiratoria, amnesia efectos
psicomotores de BZD
Tratamiento farmacológico para insomio y ansiedad – fármacos
antidepresivos y antipsicóticos atípicos sedativos a dosis bajas y terapia
psicológica
- Trazodona 50-100 mg, mirtazapina 15 mg
- QTP 25-50 mg, OLZ 2,5 – 5 mg
- Difenhidramina 50 mg

Ansiedad en drogodependientes: gabapentina hasta 1800 mg/día

Pregabalina 150 mg/ 8-12 hrs
Mirtazapina 15 mg/ 8 hrs
Trazodona 50 mg/8 hrs
Quetiapina 50 mg/8 hrs
Discontinuación abrupta de BZD y tx sintomático del síndrome de abstinencia con clonidina,
antiepilépticos como carbamazepina, pregabalina o propanolol

Carbamazepina reduce percepción de síntomas de abstinencia

También utilizar gabapentina a dosis elevadas con topiramato