RECHAZO HUMORAL

MARÍA MAGDALENA LOZANO DE LA ROSA

RESIDENTE 2º AÑO DE NEFROLOGÍA
UMAE 71
OCTUBRE 2020
 EPIDEMIOLOGÍA
• Incidencia variable: Depende de: criterios
• 3.1% hasta 30-40% diagnósticos, sensibilización del
receptor, régimen
inmunosupresor

Sensibilización previa: Aumento de títulos en

transfusiones, embarazo, postransplante se asocia a
• Anticuerpos anti HLA trasplante previo rechazo del injerto

• Causa de pérdida del injerto a largo plazo

Transplantation. Volume 94, Number 8, October 27, 2012

 EPIDEMIOLOGÍA

• Según la Red de Procuración de órganos Factores de riesgo para DSA de

y Trasplante (OPTN) en US
novo:
• 60% en lista de espera sensibilizados a
HLA • Afroamericano
• Postrasplante: 7% muestran • Rechazo agudo mediado por células en el
sensibilización a los 5 años, 20% a 10 primer año
años • Incompatibilidad de HLA-DQ
• Sensibilización pretrasplante a HLA

JJ Clin
Clin Invest.
Invest. 2017;127(7):2492–2504.
2017;127(7):2492–2504.
 MECANISMOS DE LESIÓN MEDIADOS POR ANTICUERPOS

Complejo de
Anticuerpos anti
C5a ataque de
HLA
membrana

Se unen al
C5 C4d
endotelio

Se une al endotelio
Activan cascada
Complejo C1 se de forma covalente
del complemento
une a Fc con cel
por la vía clásica
endoteliales y MB

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Clin Invest.
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2017;127(7):2492–2504.
 HLA activa vías de
señalización en endotelio de
donador

mTOR

Expresión de P selectina

FcyR: promueven adhesión

leucocitaria

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Invest. 2017;127(7):2492–2504.
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 Células mononucleares intracapilares
• Dilatación capilar (arteritis, vaculitis)
• Células inflamatorias
• Macrófagos glomerulares
• Células B
• Células NK (receptor para IgG, IFNy)
• Contribuye a rechazo crónico en modelos murinos

Inflamación microvascular y lesión endotelial

• Edema celular
• Agrandamiento celular
• Vacuolización

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Clin Invest.
Invest. 2017;127(7):2492–2504.
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 DISFUNCIÓN DEL INJERTO
Disminucion
Proteinuria en gasto
• Incremento en creatinina urinairo
• Disminucion en TFG
• Categorización de la disfuncion del injerto:
•
•
Aguda Vs. Crónica
Temprana Vs. Tardía
Dolor en el
injerto

Med Clin N Am - (2016) -–-

http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2016.01.002
Med Clin N Am - (2016) -–-
http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2016.01.002
 DISFUNCIÓN DEL INJERTO
• Cuadro severo y clínicamente sintomático
• DSAs detectables sin disfunción ni rechazo
• DSA detectables con cambios sutiles en biopsia sin deterioro de la función

7.5% rechazo Mayor deterioro

crónico de la función
DSAs con función
estable del
injerto
25% rechazo Pérdida del
subclínico injerto

Mayor incidencia
de vasculopatía
del trasplante

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Invest. 2017;127(7):2492–2504.
2017;127(7):2492–2504.
 Asociado a:
DISFUNCIÓN CRÓNICA
• DSs HLA
• Lesión repetida del injerto y respuestas reparadoras no controladas • Antecedente
• Se presenta >1 año después del trasplante de rechazo
agudo (AMR)
Cambios en cél Inflamación
C4d
endoteliales microvascular

Vasculopatía
DSA Fibrosis
del trasplante

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TIPOS DE RECHAZO MEDIADO POR
ANTICUERPOS

Hiperagudo

• Puede ocurrir en minutos

• Muy raro
• Lesión endotelial grave y lesión arterial
• Edema intersticial
• Necrosis cortical
• Injertectomía

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Transplantation. Volume
Volume 2012,
2012, 9
9 pages
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TIPOS DE RECHAZO MEDIADO POR
ANTICUERPOS
Agudo

• En días
• 5-7% de trasplante renal
• DSAs preformados o de novo
• Elevación de Cr
• Lesión endotelial, edema celular
• Neutrófilos glomerulares y en capilares peritubulares
• Trombo de fibrina
• Edema intersticial
• Hemorragia

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TIPOS DE RECHAZO MEDIADO POR
ANTICUERPOS
Crónico

• Glomerulopatía del trasplante

• Expansión mesangial
• Duplicación de MBG
• MB de capilar peritubular multilaminar
• Asintomático hasta proteinuria en rango nefrótico
• Hipertensión
• Disfunción del injerto en etapas avanzadas

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J Am Soc Nephrol 18: 1046–1056, 2007
Clinical and Developmental Immunology Volume 2013, Article ID 859761, 7 pages
 HISTORIA NATURAL DEL RECHAZO CRÓNICO MEDIADO POR
ANTICUERPOS
• Se desarrolla en años
Periodo libre de anticuerpos

Rechazo celular o infección del injerto

Expresión de HLA en cel endoteliales

Estimula células B y cel plasmáticas

DSA de novo, activación del complemento, reclutamiento de PMN-

macrófagos-NK  daño tisular progresivo

Clinical
Clinical and
and Developmental
Developmental Immunology
Immunology Volume
Volume 2013,
2013, Article
Article ID
ID 859761,
859761, 7
7 pages
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 Patología
• Dilatación de capilares
peritubulares
• Necrosis fibrinoide 10-20%
• Infiltrado mononuclear
• Microtrombos
• Hemorrragia intersticial

Glomérulo
• Pérdida de fenestraciones
• Desprendimiento de MB
• Lisis y apoptosis
• Destrucción del capilar
• Engrosamiento de MB

JJ Am
Am Soc
Soc Nephrol
Nephrol 18:
18: 1046–1056,
1046–1056, 2007.
2007.
Transplantation 2018;102: 1795–1814
Kidney Res Clin Pract 2020;39(1):17-31
 POSITIVIDAD PARA C4D

“Tinción generalizada linear circunferencial en PTC en

cortex y médula, excluyendo áreas de cicatriz/necrosis”

>50% difusa
• Mayor de pérdida del injerto a un año, 65%

J Am Soc Nephrol 18: 1046–1056, 2007

J Am Soc Nephrol 18: 1046–1056, 2007
Kidney pathology
Kidney pathology
Kidney pathology
Kidney Res Clin Pract 2020;39(1):17-31
Kidney Res Clin Pract 2020;39(1):17-31
Kidney Res Clin Pract 2020;39(1):17-31
https://www.omicsonline.org/articles-images/JIB-1-101-g002.html
https://www.ajkd.org/pb/assets/raw/Health%20Advance/journals/yajkd/atlas_ahr_files/atlasf3.htm
PROTOCOLO DE DESENSIBILIZACIÓN
• No esta aprobado por FDA
• Plasmaféresis Anti CD20
• Dosis baja de inmunoglobulina IV ó dosis alta

En combinación Inhibidor de
con proteosoma
• Mayor eliminación de anticuerpos anti HLA clase I
Inhibidor del
complemento

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DOI: 10.1097/TP.0000000000000000
10.1097/TP.0000000000000000
 TRATAMIENTO

• Depende de los factores de riesgo del paciente

• Presencia o ausencia de disfunción orgánica
• Iniciar tx:
• C4d + mas disfunción del injerto, ausencia de DSA ni evidencia histológica de AMR
• DSA positivos + evidencia histológica, + disfunción de injerto sin C4d

Objetivo:
reducción/eliminación de DSAs
Eliminación de cél B/cél plasmáticas

Journal of transplantation. Volume 2012, Article ID 193724, 9 pages

 MODALIDADES:

Eliminación de anticuerpos/neutralización: PP, inmunoadsorción, IgIV, esplenectomía

Anti cél B: MMF, rituximab, IvIG, esplenectomía

Anti cél plasmática: bortezomib

Anti cél T: ATG

Conversión a tacrolimus

inhibidor de complemento: eculizumab

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 INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

• La más utilizada
Neutraliza
Neutraliza
• Sola ó en combinación con plasmaféresis anticuerpos
anticuerpos
• Dosis alta: 2g/kg
• Dosis baja: 100mg/kg por sesión Altera
Altera
actividad
actividad del
del
• Efectos secundarios: complemento
complemento
• Meningitis aséptica
• Sobrecarga Modula
Modula
Regula
Regula linf
linf b
b yy activación
activación yy
linf
linf tt función
función del
del
receptor
receptor FC
FC

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 Secundarias al
Tipo de liquido
PLASMAFÉRESIS acceso
de sustitución
vascular
• Depleción de carga de anticuerpos
• Utilizar con otras terapias
• Se realiza intercambio plasmático con albúmina o Remoción de
Hipocalcemia
PFC volumen
• Días alternos
• Volumen 1-1.5
• IgIV dosis baja 100mg/kg
• Monitorizar DSA
Efectos sec de
anticoagulante
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 INMUNOADSORCIÓN

• Método de remoción extracorpórea

de moléculas de la sangre
(moléculas del sistema inmune)

Immunoadsorption Techniques and Its Current Role in the Intensive Care Unit. 10.5772/intechopen.84890
 INMUNOADSORCI
ÓN

• Se calcula el plasma mediante

formula de kaplan
• volumen de plasma: (0.065x peso en
kg) (1-Hto)
• Requieren anticoagulación
• Citrato de Sodio + reposición de
calcio IV
• Heparina

Immunoadsorption Techniques and Its Current Role in the Intensive Care Unit 53 http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.84890
 Dosis:
375mg/m2/sem por 2-4 sem

RITUXIMAB

• Anti CD20
Riesgos:
• Tx de linfoma
• Becker et al: • Reactivación de
• 27 pacientes con AMR  Dosis única de rituximab virus latentes
• 22 recibieron ATG y plasmaféresis
• Seguimiento a 605 dias
• Reacciones
• Solo 3 injertos se perdieron agudas a la
infusión

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ID 193724,
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 CAMBIO EN INMUNOSUPRESIÓN DE
MANTENIMIENTO

Mas común:
• Cambio a MMF
• Cambios en inmunosupresión a
inhibidor de calcineurina, tacrolimus
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 Efectos adversos:
BORTEZOMIB
• Anemia
• Trombocitopenia
• Neuropatía periférica
• Inhibidor del proteosoma
• Gastrointestinales
• Lleva a la apoptosis de células plasmáticas
• Tx para mieloma múltiple
• No disminuye anticuerpos antidonador específico
• Combinar con otras modalidades
• Disminución de >50% de DSA

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ECULIZUMAB Efectos adversos:

• Infecciones por bacterias

encapsuladas
• Se recomienda
• Anticuerpo monoclonal humanizado contra C5 inmunizaciones 2 sem
• FDA: tx para hemoglobinuria paroxística nocturna antes de tx con vacuna anti
neumococo y meninococo

Journal
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Transplantation. Volume
Volume 2012,
2012, Article
Article ID
ID 201754,
201754, 7
7 pages
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ECULIZUMAB

• Stegall y colaboradores
• Uso de eculizumab en pacientes receptores de trasplante renal con niveles altos de DSA para
determinar incidencia de AMR en los primeros 3 meses
• Dosis día 1: 600mg/semana, por 4 semanas
• Valorar niveles de DSA a las 4 semanas
• Menor incidencia de AMR en grupo de eculizumab

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ESPLENECTOMÍA

• Órgano linfoide mas grande

• En protocolos de desensibilización para incompatibilidad a ABO y en pruebas cruzadas positivas
• Riesgos:
• Infecciones
• Riesgos asociados a la cirugía
• Riesgo de infecciones por microorganismos encapsulados

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 TERAPIA ANTI-LINFOCÍTICA

Timoglobulina

Dosis: 0.75mg/kg/día por 5-10 días

• Dosis acumulada 6mg/kg

En combinación con Plasmaféresis

Elimina linfocitos TCD4, e interacción con cél B

Si rechazo celular y humoral:

• ATG + esteroides

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MONITORIZACIÓN DE DSA

• Disminución de mas del 50% de los DSA dentro de 14 dias posterior a diagnóstico de AMR se relacionó
con mejor superviviencia del injerto

• DSA factor de riesgo para pérdida del injerto

• Monitorización de DSA postrasplante no establecida

Transplantation Publish Ahead of Print DOI: 10.1097/TP.0000000000000000

PRONÓSTICO

• Lederer y colaboradores
• Supervivencia del injerto a 4 años de 50% para C4d +
• Supervivencia del injerto a 8 años del 50% para C4d—

• Povudal y colaboradores
• Pérdida del injerto a un año del 65% para C4d +

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