TECNOLOGÍA

ANTISENTIDO

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 CONTENIDO

• Introducción.
• ¿Que es la tecnología antisentido?
• Mecanismos de acción de las drogas antisentido.
• Modificaciones químicas realizadas.
• Aplicaciones.
• Conclusiones.
• Reflexión personal.
• Referencias.

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 INTRODUCCIÓN
Transcripción

Traducción

Crooke, S. CRC Press. 2nd Ed. 2008, 268 (2), 28-33. 3

 ¿QUE ES LA TECNOLOGIA ANTISENTIDO?
TRADUCCIÓN NORMAL INACTIVACIÓN DE UN GEN

Gen Gen
ADN

Transcripción Transcripción

m-ARN ds-m-ARN

Traducción ARNasa Hebra antisentido

Proteína
Droga antisentido

Traducción

No hay expresión del gen

Droga tradicional

Crooke, S. CRC Press. 2nd Ed. 2008, 268 (2), 28-33. 4

¿QUE ES LA TECNOLOGIA ANTISENTIDO?

Crooke, S. CRC Press. 2nd Ed. 2008, 268 (2), 28-33. 5

MODIFICACIONES QUÍMICAS SOBRE EL ESQUELETO DE ENLACES FOSFODIESTER

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 6

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
RNA DE INTERFERENCIA

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 7

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
RNA DE INTERFERENCIA

2´-O-metoxietilo 2´-O-metil
(2´-MOE) (2´-OMe)

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 8

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
RNA DE INTERFERENCIA

NUCLEASAS

2´-O-metoxietilo 2´-O-metil
(2´-MOE) (2´-OMe)

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 9

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
RNA DE INTERFERENCIA

NUCLEASAS

2´-O-metoxietilo 2´-O-metil
(2´-MOE) (2´-OMe)

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 9

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
RNA DE INTERFERENCIA

siRNA

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 11

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
RNA DE INTERFERENCIA

miRNA siRNA

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 11

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO

RIBONUCLEASA H
VENTAJA: modificaciones químicas mas extensas.
Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 12
 MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
OLIGONUCLEOTIDOS BLOQUEADORES ESTERICOS

 OMISION DE UN EXON

ESPLICEOSOMA

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 13

 MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS ANTISENTIDO
OLIGONUCLEOTIDOS BLOQUEADORES ESTERICOS

 RETENCION DE UN EXON

OLIGÓMEROS DE MORFOLINO 
FOSFORODIAMIDATO (PMO)
Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 14
 APLICACIONES
MIPOMERSEN

Es un oligonucleótido antisentido fosforotioato compuesto por 20

nucleótidos, los cuales son complementarios en secuencia a un
segmento de mRNA de Apo B humana. 
Los extremos modificados con 2'- O - (2-metoxietilo) de los
Mipomersen proporcionan una mayor estabilidad biológica y
afinidad de unión al mRNA objetivo.

Kastelein JJP, Wedel MK, Baker BF, et al. Potent Reduction of Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Short-Term
16
Administration of an Antisense Inhibitor of Apolipoprotein B. Circulation 2006; 114:1729-1735
 APLICACIONES
MIPOMERSEN

Kastelein JJP, Wedel MK, Baker BF, et al. Potent Reduction of Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Short-Term
17
Administration of an Antisense Inhibitor of Apolipoprotein B. Circulation 2006; 114:1729-1735
 APLICACIONES
CURTISEN

Kole, R. Nat. Rev. Drug Discov .2012, 11 (2), 125–140. 18

Milam V. Journal Molecules 2020. 25:4659
19
Dhuri K. Journal Clinical medicine 2020. 114:1729-1735. 20
APLICACIONES

Dhuri K. Journal Clinical medicine 2020.

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 REFLEXIÓN PERSONAL

 La emoción que rodea al descubrimiento y desarrollo de fármacos basados ​en oligonucleótidos antisentido
había disminuido previamente debido a la falta de eficacia clínica incluso a dosis altas de ASO. Con investigación,
Sin embargo, se hicieron esfuerzos en la interfaz de la química y la biología para mejorar los aspectos biofísicos y
atributos biológicos de los ASO. Esto avanzó su eficacia in vivo con un mínimo fuera del objetivo efectos, lo que
llevó a varias aprobaciones de la FDA y la EMA de medicamentos basados ​en ASO. La revelación de nuevas
dianas moleculares también ha fortalecido las ciencias médicas y biológicas para explotar diferentes clases de
ASO para tratar trastornos genéticos y raros que anteriormente se consideraban intratables por las terapias
basadas en moléculas pequeñas. Los ASO han experimentado un tremendo progreso en los últimos años y han
ganado estatura en el mercado farmacéutico paralelo a los fármacos basados ​en moléculas pequeñas. Si bien
este desarrollo ha estableció oligonucleótidos históricamente importantes como herramientas biomoleculares
viables.

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 CONCLUSIONES
Existen diferentes mecanismos de acción de las drogas antisentido, cada uno de ellos se caracteriza por una
forma de bloquear el ARN-m, de esta manera no se realiza la etapa traducción en el proceso de síntesis de
proteínas, lo cual deja una puerta abierta hacia el tratamiento de distintas enfermedades.

Los ASO han experimentado un excelente progreso en los últimos años y han ganado estatura en el mercado
farmacéutico paralelo a los fármacos basados ​en moléculas pequeñas. Por tanto, no es demasiado pronto para
imaginar que en el futuro, en junto con nuevas plataformas de administración, los medicamentos basados ​en
ASO se utilizan para tratar enfermedades y trastornos con máxima eficacia y mínima toxicidad.

Las modificaciones químicas realizadas en los enlaces fosfodiester permiten inhibir la acción de las nucleasas
sobre el oligonucleótido, lo cual permitió avances en investigación farmacológica para tratar diferentes
patologías.

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 REFERENCIAS
Crooke, S. Antisense drug technology. CRC Press. 2nd Ed. 2008, 268 (2), 28-33.

Kole, R.; Krainer, A. R.; Altman, S. RNA therapeutics: beyond RNA interference and antisente oligonucleotides. Nat. Rev.
Drug Discov. 2012, 11 (2), 125–140.

Milam V. Ochoa S. Modified nucleic acids: Expanding the capabilities of functional oligonucleotides. Journal Molecules 2020.

Dhuri K. Bechtold C. Quijano E. Pham H. Gupta A. Vikram A. Bahal R. Antisense oligonucleotides: An emerging area in drug
discovery and development. Journal Clinical medicine 2020.

Frederick, K.; McDonnell, M. Antisense Therapy-Oligonucleotide. N Eng J Med. 2014, Vol. 334,316-318

Echeverri D, et al. Stent liberadores de medicamento en enfermedad coronaria prematura en jóvenes con hipercolesterolemia
familiar homocigota y trasplante hepático previo. Rev Colomb Cardiol. 2016.

Kastelein JJP, Wedel MK, Baker BF, et al. Potent Reduction of Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol by
Short-Term Administration of an Antisense Inhibitor of Apolipoprotein B. Circulation 2006; 114:1729-1735

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GRACIAS POR SU ATEN
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