ABC

Care
Advanced Bleeding

Fármacos que inducen hemorragia

C. von Heymann
(modificado por F. Zaragozá)
Guión ABC

Care
Advanced Bleeding

 Farmacología de:
- Heparina no fraccionada (HNF)
- Heparina de bajo peso molecular (HBPM)
- Hanaparoide
- Hirudina
- Fondaparinux

 Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias

inducidas por estos fármacos

© TPWG May 2004

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 Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Farmacología Advanced Bleeding

 Glucosaminoglucanos sulfatados
- Peso molecular 3-30 kDa

 Sitio activo de unión: secuencia de cinco monosacáridos

- Secuencia pentasacarídica

 Biodisponibilidad: 60% tras administración i.v.

 Vida media: 60 minutos

 Eliminación: no está totalmente esclarecida

- En parte: unión a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE)
- En parte: eliminación renal y hepática
Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation,
klinische Konsequenzen 2003, 245 © TPWG May 2004

3
Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Mecanismo de acción Advanced Bleeding

sitio 2 (heparina)
Molécula de heparina
Sitio activo
sitio 1 (fibrinógeno)
Trombina AT III Trombina

 La heparina se une a la antitrombina

- Complejo heparina-antitrombina
- Cataliza la formación de complejos trombina-antitrombina
 La heparina se une a la trombina por el sitio sitio 2
© TPWG May 2004

4
Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Mecanismo de acción Advanced Bleeding

 Formación de los complejos heparina-antitrombina

  la heparina incrementa en 1.000 la afinidad de la
antitrombina por la trombina
  el efecto de la heparina es antitrombina dependiente

 Los complejos heparina-antitrombina inhiben las

proteasas:
- Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1:1
- FIX, XI y XII

 El efecto anticoagulante del complejo heparina-

antitrombina es dosis dependiente © TPWG May 2004

Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001 5

Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Monitorización Advanced Bleeding

 Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa)

- Niveles terapéuticos de heparina: 0,5-1,0 IU/ml 
prolongación de 2 a 3 veces del TTPa
Rango: 30-40 s
(¡dependiendo del reactivo utilizado!)

 Tiempo de trombina (TT)

 Punto clave de monitorización:

- Tiempo de coagulación activado (TCA)
© TPWG May 2004

6
Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Antagonización del efecto de la Heparina Advanced Bleeding

 Clorhidrato de protamina:

- Formación de un complejo inactivo protamina-

heparina

- 1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina

(1 mg de protamina contiene 100 IU)

- Riesgo: sobredosis de protamina

- Inhibición de la formación de fibrina
- Se traduce en una prolongación del tiempo de coagulación
- Riesgo de hemorragia incrementado
© TPWG May 2004

7
Heparina No Fraccionada (HNF) ABC

Care
Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNF
Advanced Bleeding

 Monitorización basal de TPTa y/o TCA

 Administración de protamina según la dosis previa de
HNF
 Monitorización estricta de TPTa y/o TCA
 Intentar la normalización del TPTa y/o TCA
 Evitar dosis excesiva de protamina
 Si persiste el sangrado a pesar de la normalización de
los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej.,
deficiencia de factores)
 ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener
una causa quirúrgica y precisar reintervención!

© TPWG May 2004

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Heparinas de Bajo Peso Molecular
ABC

Care
(HBPM) Farmacología Advanced Bleeding

 Glucosaminoglucanos
- Peso molecular 4-8 kDa
 Inhibición de FXa y FIIa
- Cociente 2-4:1
 Biodisponibilidad:
- 100% tras adminitración s.c.
 Vida media:
- 120-240 minutos tras administración i.v.
- 240-480 minutos tras administración s.c.
 Eliminación:
- Fundamentalmente eliminación renal
© TPWG May 2004

Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688 9

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)
ABC

Care
Mecanismo de acción Advanced Bleeding

Secuencia
pentasacarídica Factor Xa
Heparina no fraccionada

Antitrombina

Trombina

Heparina de Secuencia
bajo peso pentasacarídica
molecular Factor Xa

Antitrombina
© TPWG May 2004

Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795 10
Heparinas de Bajo Peso Molecular
ABC

Care
Mecanismo de acción Advanced Bleeding

 Formación de complejos heparina-antitrombina

  HBPM multiplican por 1.000 la afinidad de la
antitrombina por trombina
  el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente
 Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas:
- FXa y trombina (FIIa) en una proporción 2-4:1
- FIX, XI y XII
 Antagonización
- El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina
de las HBPM
- ¡No existe un antídoto específico frente a la acitvidad anti-
FXa! © TPWG May 2004

Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795 11
Heparinas de Bajo Peso Molecular ABC

Care
Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPM Advanced Bleeding

 Monitorización basal de la actividad anti-Xa

 Administración de plasma para restaurar los factores de
coagulación necesarios (p. ej. FI, II, VII, VII y IX)
 Una dosis única de protamina para reducir la
hemorragia puede resultar útil
- ¡No existen datos en la literatura!
 Monitorizar estrechamente la actividad anti-Xa
 Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre
- La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse
como marcador de la monitorización
 ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una
causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!
© TPWG May 2004

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Heparina de Bajo Peso Molecular ABC

Care
Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM Advanced Bleeding

 Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y

persiste el sangrado crítico:
- Se puede ensayar la administración de una única dosis
de factor VII recombinante, aunque los resutados en la
literatura son contradictorios

- ¿Plasmaféresis?
(experiencia sólo en un caso clínico)

Ng HJ et al. Ann Hematol 2003; 82: 257;

Chan S et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 760;
Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395 © TPWG May 2004

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Danaparoide
ABC

Care
Farmacología y Monitorización Advanced Bleeding

 Glucosaminoglucanos
- 85% heparan sulfato
- Peso molecular 4-10 kDa
 Inhibición de FXa y FIIa (proporción 22:1)
- También inhibe FIXa
 Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c.
 Vida media: 25 h tras administración i.v.
 Eliminación:
- Fundamentalmente vía renal
 Monitorización: actividad anti-FXa
Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation,
klinische Konsequenzen 2003, 246 © TPWG May 2004

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Inhibición de FXa y Trombina por Danaparoide
ABC

Care
“Cascada” Modelo de Coagulación Advanced Bleeding

Sistema intrínseco Sistema extrínseco

contacto con superficies extrañas Lesión vascular promueve la
Expresión del factor tisular (FIII)
FXII FXIIa
FXI FXIa FX
FVIIa FVII
FIX FIXa
Ca2+
FVIII FVIIIa PL

FXa FXIII
Ca2+
FVa FV Ca2+
PL
FII FIIa FXIIIa
Protrombina Trombina
Ca2+

FI Monómero Polím. Polim.

Fibrinógeno fibrina fibrina fibrina
(inestable) (estable)
© TPWG May 2004

MacFarlane R Nature 1964; 202: 498 15

Danaparoide
Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por ABC

Care
danaparoide Advanced Bleeding

 Monitorización de base de la actividad anti-Xa

 Administración de plasma para restaurar la actividad de
los factores de coagulación (p. ej. FI, II, VII, VIII, IX y X)
 Monitorización estrecha de la actividad anti-Xa
 Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre
- La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse
como marcador de monitorización
 ¡Plasmaféresis en hemorragias muy graves!
 ¡No existe un antídoto específico!
 ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una
causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!
© TPWG May 2004

16
Lepirudina
ABC

Care
Farmacología Advanced Bleeding

 Polipéptido de 65 aa
- Peso molecular 7 kDa

 Biodisponibilidad: 100% tras administración i.v.

 Vida media: 60-120 minutos
 Eliminación: de forma inalterada por los riñones
 ¡No existe antídoto!

 Precaución:
- La insuficiencia renal prolonga la vida media de
eliminación a 60 h
© TPWG May 2004

Hafner G et al. J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al. Thromb Haemost 1997; 77: 650 17
Lepirudina
ABC

Care
Mecanismo de Acción Advanced Bleeding

Fibrinógeno

sitio 2 (heparina)

Hirudina Heparina
7 kDa
Sitio activo
AT III Trombina Trombina
sitio 1 (Fibrinógeno)

HNF Lepirudina
12 kDa

 Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina

- Evita la ruptura del fibrinógeno en monómeros de fibrina
 Inhibe la trombina circulante y la unida al coágulo
 A diferencia de la heparina su efecto no es
antitrombina-dependiente
 Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina © TPWG May 2004

Kaiser B et al. Thromb Res 1996; 82: 257 18

 Lepirudina: Inhibición de Trombina
ABC

Care
de acuerdo al modelo de coagulación en “cascada”
Advanced Bleeding

Sistema Intrínseco Sistema Extrínseco

contacto con superficies extrañas Una lesión vascular promueve
la expresión del factor tisular (FIII)
FXII FXIIa
FXI FXIa FX
FVIIa FVII
FIX FIXa
Ca2+
FVIII FVIIIa PL

FXa FXIII
Ca2+
FVa FV Ca2+
PL
FII FIIa FXIIIa
Protrombina Trombina
Ca2+

FI Monóm. Polím. Polím.

Fibrinógeno de fibrina de fibrina de fibrina
(inestable) (estable)
© TPWG May 2004

MacFarlane R Nature 1964; 202: 498 19

Fondaparinux
ABC

Care
Farmacología Advanced Bleeding

 Está formado por cinco monosacáridos sulfatados que poseen el

sitio de unión activo de la heparina no fraccionada
- Pentasacárido
- Peso molecular 1,728 Da

 Bloqueo selectivo del FXa (no trombina)

 Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c.
 Vida media: 17-21 h
 Eliminación: de forma inalterada por vía renal

 Precaución: ¡La insuficiencia renal prolonga la vida media!

© TPWG May 2004

Bauer KA Chest 2003; 124: 364S 20

Lepirudina
Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por ABC

Care
Lepirudina Advanced Bleeding

 Monitorización basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulación con

ecarina)
 Administración de plasma fresco para restaurar la actividad
suficiente de trombina
 Considerar hemodiálisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar
la eliminación incluso en pacientes sin insuficiencia renal
 Monitorización estricta de TPTa y/o TCE
 Puede ser necesaria la monitorización de la función plaquetaria (p.
ej.: PFA-100)
 Valorar la administración de concentrados de plaquetas
 Objetivo: normalización de TPTa (p. ej. 30”-40”) y/o TCE (p. ej. 40”-
60”) según los métodos de laboratorio empleados

 ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa

quirúrgica y precisar reintervención! © TPWG May 2004

Willey ML et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 492 21

 Fondaparinux
ABC

Care
Mecanismo de acción Advanced Bleeding

Sistema Sistema
intrínseco extrínseco

1 2 3

AT III AT III AT III Xa Xa

Fondaparinux
protrombina trombina

coágulo
fibrinógeno
de fibrina
© TPWG May 2004

Olson ST et al. J Biol Chem 1992; 267: 12528 22

Fondaparinux
ABC

Care
Mecanismo de acción Advanced Bleeding

 Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio

conformacional
- Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa
- La antitrombina se une al FXa e inhibe la activación de
protrombina
 Fondaparinux se desprende de la antitrombina y se une
a otra molécula de antitrombina
 El efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente
 ¡No existe un antidoto específico!

 Monitorización: ¡actividad anti-Factor Xa! © TPWG May 2004

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Fondaparinux
Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por FondaparinuxABC
ABC

Care
Advanced Bleeding

 Monitorización basal de la actividad anti-Xa

 Administración de plasma para restaurar la actividad de
los factores de coagualción
- FI, II, VII, VII y IX
- Puede que sea necesario concentrados de fibrinógeno
 Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamente
 Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre
- la normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse
como monitorización
 ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una
causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica! © TPWG May 2004

24
Fondaparinux
Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por
ABC

Care
Fondaparinux Advanced Bleeding

 Si el tratamiento descrito previamente falla y la

hemorragia persiste, podría administrarse factor VIIa
recombinante

 El factor VIIa recombinante (90 µg/kg) revierte la

fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo
incrementado de formación de trombina en voluntarios
sanos

© TPWG May 2004

Bijsterveld NR et al. Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2368 25
Conclusión ABC

Care
Advanced Bleeding

 La Protamina debe considerarse para revertir el efecto

de la heparina no fraccionada
 La Protamina podría revertir parcialmente el efecto de
la HBPM
 El rFVIIa podría revertir la anticoagulación inducida por
los inhibidores directos de la trombina
 El rFVIIa fue efectivo para reverir los efectos
anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos
 El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un
problema debido a la ausencia de antídotos en la
actualidad
© TPWG May 2004

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MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN ABC

Care
Advanced Bleeding

 Inhibidores de trombina
 Dipéptidos
 Indicaciones:
 Isquemia cerebrovascular
 Trombosis venosas profundas
 Infarto de miocardio
 Relación con argatrobán
 Ventajas: escasez de interacciones

© TPWG May 2004

27