INFLAMACIÓN

Inmunología. 3º 4
Historia de la inflamación
 ACONTECIMIENTOS HISTÓRICOS

CELSO.- (RUBOR, TUMOR, DOLOR Y CALOR)

VIRCHOW.- 5° SIGNO (PÉRDIDA DE LA

FUNCIÓN)
HUNTER.- LA INFLAMACION NO ES UNA
ENFERMEDAD SINO UNA RESPUESTA
INESPECIFICA CON EFECTO SALUDABLE.

JULIUS COHNHEIM.- OBSERVO POR PRIMERA VEZ LOS

VASOS SANGUINEOS INFLAMADOS

METCHNIKOF.- FAGOCITOSIS
Características generales
 Visión general

 La inflamación es una respuesta protectora cuya

intención es eliminar la causa inicial de una lesión
celular.
 La reacción inflamatoria y el posterior efecto
reparador pueden causar daño considerable.
COMPONENTES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA Y CRONICA
 Las cinco R recuerdan las etapas de la respuesta
inflamatoria:
 1) reconocimiento de agente agresor.
 2)reclutamiento de células inmunitarias.
 3) retirada o eliminación del estímulo agresor.
 4) regulación de las respuestas.
 5) resolución de la inflamación
Inflamación aguda
 INFLAMACIÓN AGUDA

 Es una respuesta rápida y de corta duración a un

agente lesivo, microbios y a otras sustancias
extrañas que liberan leucocitos y proteínas
plasmáticas.

Tres componentes
Aumento de Cambios de la
Migración de
flujo microvasculat
ura
leucocitos
sanguíneo
 ESTIMULOS PARA LA INFLAMACIÓN
AGUDA

 Infecciosos
 Los traumatismos y agentes físicos y químicos
 Necrosis tisular
 Cuerpos extraños
 Reacciones inmunitarias
 CAMBIOS VASCULARES

 Cambios en el calibre y flujo vascular:

 Comienza con una vaso constricción transitoria.
 Después viene una vaso dilatación arteriolar
mantenida.
 Aumento de la permeabilidad microvascular, lo que
genera que el liquido rico en proteínas pase a los
tejidos extravasculares.
Respuesta de los vasos sanguíneos
Acontecimientos Celulares: Extravasación
de leucocitos y fagocitosis

 Una función crítica de la inflamación es suministrar

leucocitos al sitio de la lesión y activarlos.

 La extravasación se divide en:

 En la luz: marginación, rodadura y adhesión al
endotelio.
 Transmigración o diapédesis
 Migración al tejido intersticial
Adhesión y transmigración del leucocito

 Reguladas con la unión de moléculas de

complemento de adhesión en la superficie del
endotelio de los mediadores químicos.
 Receptores de adhesión
 Selectinas
 Inmunoglobulinas
 Integrinas
 Glucoproteínas de tipo mucina
 La histamina, trombina y el factor activador
plaquetario estimulan la restitución de la selectina P

 Macrófagos tisulares residentes, mastocitos, células

endoteliales secretan: citocinas, TNF, IL-1,
quimiocinas.

 TNF y IL-1 Inducen la expresión de moléculas de

adhesión endotelial.
 Leucocitos expresan en sus puntas microvellosidades
ligadas a hidratos de carbono para las selectinas.

 TNF y IL-1 tienen expresión para el ligando de

integrinas VCAM 1

 Quimiocinas: se unen a los glucosaminoglucanos de

heparán sulfato actúan sobre los leucocitos rodadores y
los activan( Conversión de las integrinas VLA-4 y LFA-
1)
 Déficit de adhesión leucocitaria tipo 1 LAD-1
(defectos en la cadena beta, infecciones recurrentes)
 Déficit de adhesión leucocitaria tipo 2 LAD-2
(ausencia de Sialil Lewis X)
 El tipo de leucocitos que migran varía con la
antigüedad de la respuesta inflamatoria y con el tipo
de estímulo.
 Diapédesis
 Moléculas de adhesión homofílicas pertenecientes a Ig
denominadas PECAM-1 o CD31.

 Después de atravesar el endotelio los leucocitos se

retardan por la membrana basal continua de las vénulas
luego la perforan segregando colagenasas se adhieren a
la matriz extracelular por medio de la integrina B-1 y
CD44.
Quimiotaxis

 “Locomoción orientada por un gradiente químico”

 Agente exógeno: bacterias (péptidos, aminoácido
terminal de N-formil-metionina) y lípidos.
 Agente endógeno: sistema de complemento (C5a),
productos de la vía lipooxigenasa (leucotrieno B4),
citocinas (IL8).
 Todos los agentes quimiotácticos se unen a receptores
de 7 proteínas G transmembranal (GPCRs)

Activa a la fosfolipasa C (PLCy), fosfoinositol -3cinasa

(PI3K) y las proteínas tirosincinasas

 Actúan sobre los fosfolipídos inositol de membrana

para producir segundos mensajeros. Aumenta el Ca
citosólico y activan a las GTPasas (polimerización de
actina)
 Varias proteínas reguladoras de actina como
filamina, gelsolina, profilina y calmodulina
interactúan con la actina y la miosina en el filópodo
para producir contracción.
Activación de leucocitos
 Los microbios, productos de células necróticas,
complejos antígeno-anticuerpo y citocinas, inducen
respuestas en los leucocitos que son parte de las
funciones de defensa de los mismos.
Las respuestas funcionales inducidas por la activación del leucocito
incluyen:

 Producción de metabolitos del acido araquidónico

de los fosfolípidos
 Degranulación y secreción de enzimas lisosomales
y activación del estallido oxidativo
 Secreción de citocinas
Fagocitosis

Activa Forma
Qui Ad ción ción
miot
For
here de la del
Mu memb Pres
fagoso
axis
mac ncia
erte
Ex
rana ma
enta
ión
del
y cr ción
degr eci anti
fago
lisos ada géni
oma ción ón ca
Factores quimiotácticos
 Sustancias que estimulan la quimiotaxis celular
 C5a, C3a y C4a
 LTB4  metabolitos del ácido araquidónico

 Receptores para C5a y LTB4 en: neutrófilos

y macrófagos, que estimulan
la liberación de más factores
quimiotácticos.
 Mediadores químicos de la inflamación

 Principios generales
Cininas, complemento,
factores de coagulación
Pueden circular en el
plasma (sintetizados
en hígado) Circulan como precursores
inactivos que deben sufrir un
desdoblamiento proteolítico
Mediadores
Suelen hallarse encerrados en gránulos
intracelulares y se secretan en el proceso
Derivados de las de activación. Histamina en mastocitos, o
células se sintetizan en novo en respuesta a un
estímulo, prostaglandinas.
 Principios generales de la inflamación

 Desempeñan su actividad  uniéndose a receptores

específicos.
 Estimulan liberación de moléculas efectoras
secundarias en células diana.
 Regulada estrictamente.
 Aminas vasoactivas
1) HISTAMINA:

 Distribuida en: mastocitos adyacentes a los vasos, basófilos

y plaquetas circulantes.
 Guardada: en gránulos de los mastocitos.

 Se liberan por:
 Lesiones físicas.
 Reacciones inmunitarias, unión de IgE a receptores Fc de los
mastocitos.
 Anafilotoxinas (C3a y C5a).
 Proteínas liberadoras de Histamina
 Neuropéptidos
 Citocinas (IL-1 e IL-8)
 Acciones:

 Dilatación de las arteriolas.

 Mediador de la fase inmediata del incremento de la
permeabilidad vascular (causando contracción del
endotelio venular y uniones interendoteliales).
 Se inactiva  histaminasa.
2) SEROTONINA :

 Mediador vasoactivo preformado.

 Efectos similares a los de la histamina.

 Localizado: En el interior de los corpúsculos granulares

densos de las plaquetas.

 Liberados por: Estímulo de la agregación plaquetaria.

Neuropéptidos
 Proteínas pequeñas, como la sustancia P, transmiten
señales dolorosas, regulan el tono y permeabilidad
vascular.

 Existe abundantes fibras nerviosas secretoras de

neuropéptidos en pulmones y aparato digestivo.
 Proteasas plasmáticas
 La inflamación esta mediada por factores
interrelacionados que derivan del plasma: Cininas,
Sist.de la coagulación y Complemento.

 Vinculados con la activación inicial del factor

Hageman (F. XII Vía Intrínseca de la Coagulación).
 Sistema de las cininas
 Conduce a la formación de bradicinina a partir de
su precursor circulante, el cininógeno.

 Produce un incremento de permeabilidad vascular,

dilatación arteriolar y contracción del músculo liso
bronquial.

 Acciones breves de la bradicinina por que la

cininasa la inactiva.
Sistema del Complemento
Proteínas
plasmáticas

Inflamación
Inmunidad

CAM: poro en MP Opsoninas C3b, fragmentos que

de los microbios. contribuyen a la inflamación
aumenta permeabilidad vascular
y la quimiotaxis de los
leucocitos.
Componentes del complemento

 C1 a C9, en plasma.

 Desdoblamiento de C3 puede ocurrir por:

 Vía clásica: desencadenada por la fijación de C1a

complejos antígeno-anticuerpo.
 Vía alternativa: iniciada por polisacáridos bacterianos.
 C3a C3b se une al convertasa C3
C3 para formar la convertasa C5
C3b

Inicia las etapas

C5 C5b finales del
ensamblado de
C5 a C9 CAM
 Activación
Activación de
de
trombina
trombina yy
formación
formación dede
fibrina.
fibrina.

Vía
Extrínseca.

Coagulaci Vía
ón Intrínseca.
 Proteasa
Trombina

Inflamac Sistema de
ión. coagulación.

 La trombina se une a receptores activados por

proteasas (PAR) fijan múltiples serina proteasas de
tipo tripsina.
 El engarce del denominado receptor de tipo 1
(PAR-1) con las proteasas, particularmente la
trombina, desencadena varias respuesta que inducen
la inflamación:
 Movilización de Selectina P.
 Las Quimiocinas.
 Expresión de moléculas de adhesión.
 Ciclo-oxigenasa-2.
 Sistema Fibrinolítico.

Contribuye al fenómeno Compensa la coagulación,

vascular de la solubilizando el coágulo
inflamación: de fibrina.

La plasmina:
• Lisa coágulos de fibrina.
• En inflamación escinde C3 para producir fragmentos de C3.
Metabolitos del ácido araquidónico
Acciones inflamatorias de los eicosanoides
Acción Metabolito
Vasoconstricción TxA2, LTC4, LTD4, LTE4
Vasodilatación PGI1, PGE1, PGE2, PGD4
Aumento de permeabilidad vascular Leucotrienos C4, D4, E4
Quimiotaxis LTB4, HETE,
Terapia antiinflamatoria

Inhibidores

Ciclooxi Lipoxige Amplio

genasa nasa espectro
Factor Activador de Plaquetas
 Mediador bioactivo.
 Acetil- gliceril- eter- fosforilcolina.
 Sirve a través de proteína G y mediado por
acetilhidrolasas (inactivan).
 Plaquetas, basófilos, neutrófilos, células
endoteliales, monocitos y macrófagos la elaboran.
Funciones
 Activación plaquetaria
 Vasoconstricción y bronco constricción
 Vasodilatación y aumento de la permeabilidad.
 Potencializa las integrinas (adhesión de leucocitos).
 Quimiotaxis.
Citocinas y Quimiocinas
 Secretadas por:
 Linfocitos, macrófagos, células. Endoteliales,
epiteliales y tejido conectivo.
Factor de Necrosis Tumoral e IL -
1
 Activados por agentes extraños o estimulo
inflamatorio.
 En el endotelio- inducen adhesión y secreción de
otros mediadores químicos.
 Respuestas sistémicas – fiebre, falta de apetito,
liberación de neutrófilos, hipotensión, FC
aumentada y resistencia vascular baja.
Quimiocinas
 Estimulan reclutamiento y migración de leucocitos.
 Quimiocinas C-X-C o alfa
 IL-8
 Producida por macrófagos
 Induce por TNF o IL-1
 Activa neutrófilos
 Quimiocinas C-C o beta
 MCP-1
 Eotaxina
 Proteína 1 alfa
 Inflamatoria de macrófagos.
 Atracción de monocitos, eosinófilos, basófilos y
linfocitos.
 Quimiocinas C o gamma
 Actúan sobre linfocitos

 Quimiocinas CX3C
 Fractalcina: Adhesión y quimio atrayente de monocitos
y células T.
OXIDO NITRICO (ON).
 Mediador pleiotrópico de la inflamación.

 Descubierto como factor liberado por las células endoteliales.

 Causa vasodilatación y relajación de músculo liso vascular (factor

relajante derivado del endotelio)

 Origen: endotelio, macrófagos y neuronas del cerebro.

•Actúa en células diana induciendo monofosfato cíclico de guanocina GMP.

•Se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima oxido nítrico sintasa. (NOS)

•Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS) =
activadas por citocinas (TNF, INT-gamma)
ACCIONES

Bloqueo de producción
de ON= promueve
rodadura y adhesión
de leucocitos en
vénulas poscapilares

ON es mecanismo
compensador
endógeno que
reduce la
respuesta
inflamatoria
 El ON y sus derivados son microbicidas y mediador de la
defensa del huésped contra la infección.

La actividad antimicrobiana de ON incluye:

- Intermediarios de nitrógeno con actividad antimicrobiana
- Interacción entre ON y O2= formación de metabolitos antimicrobianos
- Aumenta la producción de ON en respuesta del huésped a la
inflamación
- La inactivación genética de iNOS aumenta la replicación microbiana
en modelos de experimentación animal.
Componentes Lisosomales de leucocitos
 Neutrófilos y monocitos contienen gránulos
lisosomales
 Gránulos específicos o secundarios contienen:
lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina,
activador de plasminógeno, histaminasa y
fosfatasa alcalina.
 Gránulos azúrofilos o primarios:
mieloperoxidasa, factores bactericidas
(lisozimas, defensinas) hidrolasas ácidas y
proteasas neutras.
 Los neutrófilos tiene 2 tipos de gránulos que cuando se liberan,
pueden contribuir a la respuesta inflamatoria:
 Los gránulos secundarios se secretan
extracelularmente y los azurófilos se liberan dentro
del fagosoma.

 Los monocitos y macrófagos son activados en las

reacciones inflamatorias crónicas.

 Al no controlar los efectos de las enzimas se

produce infiltración leucocitaria, aumento de
permeabilidad vascular y daño tisular.
 Las proteasas dañinas están controladas por un
sistema de antiproteasa en suero y líquidos
tisulares.

 Ejemplo: Α1-antitripsina inhibe elastasa neutrofílica

 Radicales libres derivados del oxigeno,
¿Que ocurre en
cuando es excesivo?

•Daño al endotelio.
•Agresión a células
parenquimatosas.
 Neuropéptidos.
Sustancia P y neurocinina A.

•Aumento de la permeabilidad,
•Dolor.
•Regulación de la presión sanguínea.

OTROS MEDIADORES.

• HIPOXIA.
• NECROSIS.
Inflamación crónica
Inflamación activa

Destrucción tisular SIMULTANEOS

Reparación

RESPUESTA ASINTOMATICA

PROGRESO
Inflamación crónica

 se hace de forma desordenada.

 Las células inflamatorias persisten, se produce una respuesta

hiperplásica del estroma y por último, el tejido se destruye y
cicatriza.
 no es sinónimo de infección crónica.

 El proceso se hace crónico si la respuesta inflamatoria no es

capaz de eliminar al agente nocivo.

 La cronicidad puede ser también una secuela de una inflamación

aguda ó de una respuesta inmunitaria a un antígeno extraño.
CAUSAS

INFECCIÓN

AGENTES TOXICOS

Reacción
granulomatosa Exógenos
Endógenos AUTOINMUNID
AD
Señales que favorecen la prolongación de la
respuesta:

1. Parásitos, bacterias y virus.

2. Traumatismos.

3. Cáncer.

4. Factores
Inmunitarios.
Pasos de la inflamación crónica:

Inflam Lesión
Reparaci
ación, del ón, que
con tejido, suele
llegad secunda consisti
a de ria a r en un
la intento
célula
prolong desorden
s ación ado de
inflam de la restable
atoria respues cer la
s ta integrid
ad del
crónic inflama
tejido.
  Infiltración por células
mononucleares.
características  Destrucción tisular
 Intentos de curación del
tejido dañado por
sustitución de tejido
conectivo
Células que intervienen en inflamación
crónica:

Infiltración de células mononucleares :

Células atraídas desde la circulación
1. Macrófagos.
2. Linfocitos.
3. Eosinófilos.
4. mastocitos

Células del tejido:

5. Fibroblastos.
6. Células endoteliales.
Monocito/Macrófago
 Elemento dominante en la
inflamación crónica
 Proceden de los monocitos
circulantes.
 Una vez en el tejido se diferencian
a macrófagos.
 Es la célula esencial para la
regulación de las reacciones que
conducen a la inflamación crónica.
 Regulan las respuestas linfocitarias
a los antígenos y secretan
mediadores que modulan la
proliferación y la función de los
fibroblastos y células endoteliales.
I
N
F C
L R
A O
M N
A I
C C
I A
O
N
Inflamación → irritante eliminado y macrófagos desaparecen

Inflamación crónica → acumulación de macrófagos

1. Reclutamiento de monocitos a
circulación
2. Proliferación de macrófagos
después de su migración
3. Inmovilización de macrófagos.
Reclutamiento de monocitos
Linfocitos
 Los linfocitos T intervienen en
la regulación de la activación
de los macrófagos y en su
atracción (linfocinas).

 Las células NK y otros subtipos

de linfocitos participan en la
defensa frente a las infecciones
víricas y bacterianas

 Las células plasmáticas y

linfocitos T que abandonan los
órganos linfáticos secundarios
circulan por el sistema vascular
y llegan a los tejidos
periféricos.
Linfocito/ macrófago→ vía de 2 sentidos
Células plasmáticas
 Derivan de linfocitos
B y producen
anticuerpos.
Acumulación de :

Linfocitos
+ Células plasmáticas
+ Células presentadoras de antígeno

Organogénesis linfocitaria
Eosinófilos
 Abundantes en
reacciones inmunitarias
mediadas por IgE y en
infecciones por parásitos.

 Reclutamiento
eosinófilos : eotaxina

 Gránulos: Proteína
básica mayor
Mastocitos
• Tejido conectivo

• Granulos: histamina y productos de

oxidacion de AA

• Rx inflamatorias agudas y
persistentes

• FcERI (Fc para IgE)

• Unión de IgE a Fc → desgranulación

• Citocinas → Fibrosis
Neutrófilos
 Característicos de
inflamación aguda

 Inflamación crónica→
persisten inducidos
por microbios o por
macrófagos y
linfocitos T.
Lesión y reparación en la inflamación crónica

 Una respuesta inflamatoria prolongada

conduce a una lesión persistente.

 Las funciones fundamentales de los

neutrófilos en la inflamación son la
defensa del huésped y la eliminación del
tejido alterado.

 Los neutrófilos se acumulan en el tejido y

lo digieren con sus enzimas.
Células dendríticas
 Son esenciales para la
generación de la respuesta
inmunitaria frente a un
antígeno.

 Fagocitan antígenos y emigran

a los ganglios linfáticos.

 Durante la inflamación crónica,

el tejido inflamado contiene
células dendríticas que ayudan a
mantener y a prolongar
respuestas.
 Los fibroblastos
activados producen
citocinas, quimiocinas
y prostanoides, creando
un microambiente
tisular que regula el
comportamiento de las
células inflamatorias en
los tejidos alterados.
Inflamación granulomatosa
 Patrón distintivo de reacción inflamatoria
crónica.

 Acumulación de macrófagos activados

(epiteloides)

Granuloma : foco de inflamación crónica

Acumulo de macrófagos epiteloides, rodeados
por leucocitos mononucleares y por células
plasmáticas
  De cuerpo extraño
Provocados por cuerpos extraños
inertes

Granuloma
 Inmunitario
Partículas insolubles típicamente
microbios capaces de introducir
una respuesta inmunológica
Linfáticos en inflamación
 En la inflamación el flujo linfático aumenta

 Ayuda a drenar el liquido del edema

 Leucocitos y los residuos celares se abren paso por la linfa.

 Lesiones graves: drenaje puede transportar el agente ofensor químico o

microbiano.

 Linfáticos se pueden inflamar

 Linfagitis
 Linfadenitis
Manifestaciones sistémicas de la inflamación

1. Limitar la zona de lesión.

2. Eliminar el agente patológico

nocivo y los tejidos alterados.

3. Restablecer la función del tejido.

Efectos sistémicos de la inflamación
→SSRI → Respuesta de fase aguda
Productos
Exógenos bacterianos
PIROGENO
Endógenos
S IL-1 y TNF

Síntesis de
prostaglandinas en ↑Ciclooxigenasas AINE ↓
hipotálamo FIEBRE
PGE 2

RESTABLECE
FIEBRE Producción de
neurotransmisores
EL PUNTO DE
TEMPERATU
RA A UN
NIVEL
SUPERIOR.
Proteínas de fase aguda
 Proteínas plasmáticas
sintetizadas en hígado y
que aumentan su
concentración en plasma
durante la inflamación
 Producción excesiva

 Producción prolongada =
amiloidosis secundaria en
la inflamación crónica.
 ín aC •Sintesis estimulada por IL-6
te R •Actúan como opsoninas para fijar complemento
Pro PC •Ligan cromatina- ayudando al aclaramiento de la cel. necrótica

eno
ó g •Sintesis estimulada por IL-6
b rin •↑fibrinógeno= eritrocitos se sedimenten mas rápido
Fi

•Sintesis estimulada por IL-1 o TNF

a •Actúan como opsoninas para fijar complemento
teín •Ligan cromatina- ayudando al aclaramiento de la cel. Necrótica
o
Pr rica oide •SSRI- sustituye a la apolipoproteina A
sé iel
am A
SS
Leucocitosis
Reacciones leucemoides:
15000-20000 células
↑ 400000-100000 células /μl

•Ocurre por liberación acelerada de

células (producido por citocinas, IL-1 y
TNF)

•Elevación de Neutrófilos inmaduros en

sangre

•Infección prolongada→ proliferación de

precursores de la medula ósea.
 leucocitosis

Eosinofilia →
Neutrofilia Linfocitosis Infección por
→Infección → Infección parásitos, asma
bronquial y fiebre
bacteriana vírica de heno.
leucopenia

 Fiebre tifoidea

 Infecciones producidas por:

 Rickettsias

 Virus

 Ciertos protozoos
↑ de pulso
↑ de presión arterial

A S
IN
OC
IT
C
↓ SUDORACIÓN Escalofríos Somnolencia

Malestar
Anorexia
SSRI (fiebre, mialgias,
artralgias, anorexia y
somnolencia) se deben a
las citocinas
sepsis Grandes cantidades
de organismos, LPS
Citocinas
en sangre TNF IL1

 ↑ TNF : produce coagulación

Trombosis
• LPS + TNF = TF ( Cel. Endoteliales) → coagulación
• TFPI (inhibidor del factor tisular)

Citocinas → Lesión y empeoramiento de la Fx hepática →

insuficiencia para mantener niveles de glucemia.

 hiperproducción de ON → insuficiencia
Cardiaca, y perdida de perfusión
Da lugar a shock hemodinámica
 Inflamación

Defectuosa Excesiva
Bibliografía
Abbas, A. K., Litchman, A. H., & Pillai, S. (2008).
Inmunología Celular y Molecular. Barcelona, España:
Elsevier.

Kumar, V., Abbas, A. K., & Fausto, N. (2005). Robbins

y Cotran Patología Estructural y Funcional. Barcelona,
España: Elsevier.

Roitt, I. (2003). Inmunología Fundamentos. Editorial

Médica Panamericana.