TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Geovanni López
 INTRODUCCION
 Todo es inestable y todo tiene
un fin.
 El hombre tiene una fecha de
caducidad y lo que se intenta es
retrasarla. Una causa de
envejecimiento celular son los
radicales libres y se ha
demostrado que con
antioxidantes se puede
prolongar un 30% más.
 ¿Para qué se realiza estudios de
estabilidad de medicamentos?.
Intentar retrasar la inestabilidad de los
medicamentos para que este sea:
SEGURO, ESTABLE Y EFICAZ
 DEFINICION DE ESTABILIDAD

Es la permanencia o duración de las

cualidades terapéuticas de sus p.a. así
como la conservación de las
propiedades físicas y tecnológicas,
químicas y microbiológicas.
 DEFINICION DE CONCEPTOS
PERIODO DE VALIDEZ DE UN MEDICAMENTO
Es el periodo de tiempo durante el cual el medicamento
cumple especificaciones físicas, químicas y biológicas y
no existe modificación significativa de toxicidad del
degradante.
No se considera plazo de validez superiores a 5 años. (Ley)
TIEMPO DE VIDA DE UN P.A.:
Expresa o mide la estabilidad química de p.a. en formas
farmacéuticas. T 90% es el periodo de tiempo durante el
cual el p.a. se degrada un 10% de su cantidad inicial ó lo
que señale en la especificación de la monografía del
producto. Ej: En USP el sulfametoxazol tabletas
contiene del 95 – 105%.
 CAUSAS DE INESTABILIDAD
 FISICA – QUIMICA - BIOLOGICA
Las causas que presentan los medicamentos son:
1. Incompatibilidades (físicas y químicas de los
componentes)
2. Desarrollo microbiano
3. Humedad
4. Temperatura
5. Oxígeno y otros gases atmosféricos
6. Luz y otras radiaciones
7. El transporte
8. El envase comercial
 1. INCOMPATIBILIDADES

 Es cuando interaccionan 2 materias primas en una

fórmula y ocaciona alteración de las características
farmacotécnicas y/o la cantidad de p.a. (actividad
terapéutica).
 Incompatibilidad física: las que evidencia un cambio
en el estado físico del medicamento.
 Incompatibilidad química: Consiste en la alteración
de las moléculas por hidrólisis, oxidación,
reducción, racemización, fotólisis y reacciones
bioquímicas.
 Incompatibilidad de Sustancias de carácter
ácido con sustancias de carácter alcalino. Ej:
Estearato de Mg con ácido acetilsalicílico.
 INFLUENCIA DEL PH: El pH del medio puede
afectar la estabilidad de un fármaco en
solución. La velocidad de reacción puede ser
función de la acidez del medio. Para controlar
estos procesos se emplean soluciones
tamponadas en el pH de máxima estabilidad
del fármaco, el cual debe estudiarse durante
los estudios preliminares de estabilidad
EJEMPLOS
INFLUENCIA DE LA FUERZA IONICA
 Cuando un fármaco se hidroliza en medio acuoso,
la reacción puede ser catalizada por las especies
iónicas presentes
 Se ha podido apreciar que existe un efecto
directo de la concentración salina sobre la
velocidad de las soluciones degradativas
 El estudio de este efecto es de interés dado que
en las soluciones farmacéuticas siempre hay
presencia de electrolitos.
 Por tal motivo, la fuerza iónica del medio
también debe ser considerada en los estudios de
estabilidad
 Sustancias de naturaleza catiónica con sustancias de
entidad aniónica. Ej: detergentes aniónicos (haluros
de tetraalquilaminio con catiónicos (alquilsulfatos)
 REACCIONES DEGRADATIVAS

Las que se presentan con más frecuencia

dentro de la degradación de los p.a. son:
 Reacciones de oxidación
 Reacciones de hidrólisis
 Reacciones de condensación
 Reacciones de esterificación
 REACCIONES DE OXIDACION
 Debido a la interacción del producto (p.a., excipientes, forma
farmacéutica) con el ambiente del oxígeno del aire
 Generalmente son catalizadas por la presencia de iones
metálicos
 Ejemplo:
2ASH + ½ O2 ASSA + H2O
Captopril Captoprildisulfuro
 Sustancias oxidantes con sustancias reductoras. Ej: vitamina A
con el óxido de Zn

 Las formas de evitarlas:

 Hirviendo las soluciones que admitan calor
 Eliminando la presencia de oxígeno mediante burbujeo de
nitrógeno
 Utilizando antioxidantes (ácido ascórbico, tocoferol, BHT, BHA)
 REACCIONES DE HIDRÓLISIS
 Sustancias fácilmente hidrolizables con compuestos de
carácter ácido o alcalino. Ej: ácido acetilsalicílico y
bicarbonato sódico
 Estas se ven favorecidas por la humedad ambiental en
el caso de la f.f.s. También pueden afectar la
humedad residual derivada del proceso de elaboración.
 En la f.f.l. el propio medio acuoso puede favorecer el
desarrollo de las reacciones de hidrólisis.
 Los compuestos que sufren catálisis ácida o básica
muestran diferentes valores de energía de activación
en dependencia de la temperatura.
 Para conocer el desarrollo de estas reacciones, en
estudios preliminares de estabilidad la muestra se
somete a medios fuertemente ácidos o alcalinos y se
recomienda seguir los resultados por HPLC ó TLC, los
cuales son métodos aptos para observar degradaciones
 REACCIONES DE CONDENSACIÓN

 Puede ocurrir entre p.a. y excipientes

 El caso típico entre aminas y carbohidratos:
-RC=O + NH2-R´ -RC=N-R´
Aminas primarias e hidrazinas con sustancias
conteniendo grupos carbonilo. Formación de bases
de Schiff (R-N=CH-R`) ó hidrazonas (R-NH-N=CH-
R`). Ej: aminoácidos y aldosas
 REACCIONES DE ESTERIFICACIÓN
 La presencia de p.a. ácidos en
formulaciones líquidas, como tinturas y
elíxires, que utilizan alcohol en la
formulación puede dar lugar a la formación
de ésteres.
 Ej.: la utilización de Mg estearato puede
conducir a reacciones de transesterificación
en presencia de alcoholes
 DEBER

Investigar reacciones de degradación de

medicamentos
BIBLIOGRAFIA:
Stability of Drugs and Dosage Forms.
Sumie Yoshioka y Valentino J. Stella
 2. DESARROLLO MICROBIOLÓGICO
 Algunas preparaciones farmacéuticas constituyen
medios nutritivos para el crecimiento microbiano.
 En ff no estériles interesa que contenga un # no mayor
de microorganismos pero además que estos no se
desarrollen
 Este crecimiento se acondiciona por insuficiente
cantidad de conservante, alto contenido de humedad o
esterilización insuficiente, materias primas
contaminadas, proceso de manufactura séptico.
 Para los conservantes se deberán establecer su tiempo
de vida útil
 3. HUMEDAD

HUMEDAD RELATIVA, es la relación entre la

cantidad de agua contenida en un volumen de
aire y la que contendría a saturación, a la misma
T.
HR= Cant. H2O en un V aire
Cant. H2O(saturación) en V aire
Estas son proporcionales a la presión de vapor de
agua real y saturación. HR = f / F
HR = [g H2O/ m3] = Pv H2O = f_
[g H2O(s) / m3] Pv H2O (s) F tablas
 HUMEDAD
PROBLEMAS:
1.Que cantidad de agua/m3 contiene en los paises
templados si: T=20°C y %HR=65%
f = HRxF/100 = 65x17.2/100 = 11.18 g H2O/m3 aire
A temperatura de 20°C la tabla contiene 17.2 g de
agua/ m3 de aire
 HUMEDAD
2. Que variación de la humedad por el efecto de la
temperatura tendrá en el llenado de una
suspensión para reconstituir si se envasa a
T=30°C; %HR=50% si se baja la temperatura a
T= 20°C. Se desea conocer %HR a esta
temperatura.
Tabla: F: T= 30°C = 30.2 g/m3
F: T= 20°C = 17.2 g/m3
f = 50x30.2/100 =15.1 g/m3
%HR = 15.1 g/m3 x 100 = 88% Respuesta
17.2 g/m3
 Por la humedad existe desarrollo de
microorganismos. En ffs puede darse en
humedad mayor a 4% (levaduras).
 La humedad puede producir hidrólisis de
ciertos p.a. Ej: acido acetilsalicílico. Este se
ve favorecido por un aumento de
temperatura, oxígeno.
 Afecta a las características físicas de ffs
 4. TEMPERATURA
 El aumento de temperatura acelera todos los procesos
degradativos.
 Los métodos de envejecimiento acelerados se basan en
medir el efecto que produce la temperatura en un corto
tiempo frente a un aumento de temperatura.
 El efecto de la temperatura durante el almacenamiento
puede ser por:
 Efecto sobre el material de envase: permeabilidad de oxígeno y
vapor de agua
 Efecto sobre las características físicas: ablandamiento de
cremas,
 Estabilidad química: La velocidad de reactividad se incrementa
al aumentar la temperatura. La velocidad se duplica por cada 10
°C de elevación de temperatura. También la baja en
temperatura produce degradación Ej: a congelación se
desnaturaliza las proteínas, las vacunas y antitoxinas.
 INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA SOBRE LA VELOCIDAD
DE REACCION
 El mecanismo de reacción depende de 2 factores: factor de frecuencia
y energía de activación.
 Viene dado por la ecuación de Arrhenius
K = A e –Ea/RT
Log K = log A – Ea .1
2.303R T
Siendo: K = velocidad específica de reacción
A = constante de factor de frecuencia
Ea = energía de activación
R = constante de los gases (1.987 cal/grado mol)
T = temperatura absoluta
Las contantes A y Ea pueden calcularse determinando k a diferentes
temperaturas y representando graficamente 1/T frente a log k. La
pendiente de la recta es –Ea/2.303R y la ordenada en el origen es log
 5. OXIGENO
 El O2 está en un 23 % en relación a otros gases.
 Altera el p.a. y excipientes por la oxidación.
 Oxidación es una transformación de una entidad química en
otra, más pobre en electrones o más rica en oxígeno.
Ej: Fe 2+ Fe 3+
Transformación de benzaldehido en ácido benzoico
 Cuando un componente se oxida otro se reduce. (Rx de óxido-
reducción)
 Autoxidación: Es cuando el proceso de oxidación es
iniciado por el oxígeno molecular (atmosférico) y
transcurre a través de radicales libres y peróxidos en
una serie de reacciones en cadena. Ej
enranciamiento de las grasas.
 Prevención:se adiciona los antioxidantes, estos se
oxidan con facilidad porque poseen potenciales de
oxidación más bajos que el componente activo y por
tanto se degradan con mayor facilidad. O también
cambiándolo por un gas inerte (nitrógeno)
 Otros gases atmosféricos están el vapor de agua y
anhídrido carbónico.
 6. LUZ Y OTRAS RADIACIONES
 La luz es la radiación electromagnética
contiene el espectro ultravioleta (200 a 400nm)
y la visible (400 a 780 nm)
 Existen 2 tipos de reacciones fotoquímicas:
 Reacciones primarias: es fotoquímica. Se
cumple la ley de Stark-Eintein, en que el
número de fotones absorbidos es igual al
número de moléculas que reaccionan.
 Reacciones secundarias: Constan de una
etapa fotoquímica y una térmica.
 Estas radiaciones catalizan reacciones como
autooxidación, ciclaciones, polimerizaciones e
incluso hidrólisis.
Ej: cianocobalamina expuesta a 100 a 3000
lumen/m2 no produce degradación. La luz solar
80 000 lumen/cm2 produce una degradación del
10% en 30 minutos. A luz UV se observa igual
degradación pero a longitud de onda mayor a 700
no hay evidencia.
METODOS PARA EVITAR LA RADIACION
 La protección a la luz se realiza con la utilización de
materiales de acondicionamiento opacos
 7. TRANSPORTE

 El medicamento se encuentra expuesto

a factores climatológicos y mecánicos,
estos pueden producir envejecimiento
acelerado físico y/ químico.
 Consta la distribución y transporte de
un país a otro por el medio aéreo,
marítimo o terrestre
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
 NORMAS ICH
NORMATIVA ICH

 Establecen guías globales

 Consideran principales factores para el
estudio: Humedad, temperatura y Luz
 Establece 3 niveles de estudio:
Estabilidad acelerada
Estabilidad intermedia
Estabilidad a largo plazo
 CONDICIONES GENERALES DE ESTUDIOS SUGERIDOS POR
ICH
ESTUDIO CONDICIONES DE TIEMPO DE
ALMACENAMIENTO ESTUDIO
(meses)
Largo plazo 25 °C +/- 2°C // 60% 12
+/- 5% HR

Intermedio 30 °C +/- 2°C // 6

>60% +/- 5% HR

Acelerado 40 °C +/- 2°C // 75% 6

+/- 5% HR
 Cámaras Climáticas
TEMPERATURA
HUMEDAD RELATIVA
LUMINOSIDAD
Los estudios de vida útil o de estante, son los que permiten establecer, con total
certeza, la fecha de caducidad del medicamento
 ESTABILIDAD ACELERADA
 Los estudios de estabilidad en condiciones de stress
o degradación acelerada tienen carácter predictivo
o establecen una fecha predictiva de vencimiento
del producto.
 Permiten establecer un tiempo de validez inicial que
posteriormente tendrá que ser confirmado a través
de estudios de estabilidad en las condiciones de
almacenamiento adecuadas dadas para el producto.
 OBJETIVO DE LAS PRUEBAS DEL ENVEJECIMIENTO
ACELERADO
PARA CONOCER EL COMPORTAMIENTO DEL MEDICAMENTO
FRENTE A FACTORES EXTERNOS

ENSAYOS DE ENVEJECIMIENTO ACELERADO

CONDICIONES EXTREMAS CONDICIONES MODERADAS

CONTINUAS CON OSCILACIONES REPETIDAS

DEMOSTRAR ROBUSTEZ EN LA FORMULACION

FORMULACION NO ROBUSTA FORMULACION ROBUSTA

CONSIDERAR SU SELECCIÓN
INTRODUCIR CAMBIOS CON EL ESTUDIO DE OTROS
EN LA FORMULACION FACTORES
 Puede realizarse en periodos de 6 meses, en
dependencia del producto, con análisis mensuales.
(Según INH pueden realizarse en 3 meses)
 Los resultados se evalúan por el método de cinética
química y posteriormente el método de Arrhenius
 El estudio incluye varias temperaturas y varias
humedades relativas
 Son estudios que incrementan la velocidad de la
degradación química y física.
 PREDICCION DE VIDA UTIL
Se utiliza utilizando cámaras
termostatizadas y con humedad relativa
determinada.
Procedimiento:
1. Determinar el orden de reacción (k)
2. Aplicar la ecuación de Arrhenius (K)
3. Con la ecuación del orden de reacción
determinar t90% (o la mínima
especificación de la farmacopea)
CONDICIONES DE ESTUDIO:
 Temperaturas: Se somete a 2 o más
temperaturas sobre la recomenda: 40 – 70°C
 Humedades Relativas: Se somete a altas
condiciones de humedad: 75%
 Tiempos de muestreo: periódicas durante
todo el estudio: 0-1-2-3 -6 meses
 Métodos analíticos: capaces de diferenciar
fármaco y productos de degradación.
 ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

 Son estudios realizados en las

condiciones de almacenamiento
recomendadas.
 Depende de las condiciones climáticas
del país en donde se comercializa.
 Se diferencia 4 zonas climáticas
 ZONAS CLIMATICAS

ZONAS T °C HR % CLIMA PAISES

1 21 45 Templado Norte de
Europa
2 25 60 Mediterráneo Sur de
y subtropical Europa, EE
UU, Japón
3 30 35 Caliente y Sahara
seco
4 30 70 Caliente y Africa
húmedo Central
ECUADOR
 PLANIFICACION Y
PROGRAMACION DE LOS
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
 PRELIMINARES
PREFORMULACION:
Principio activo:
* Características físicas y químicas
* Estudios de stress y acelerados de estabilidad
* Estudios a largo plazo a tiempo real y a distintas
condiciones ambientales
Estudios de compatibilidad
* Estudios acelerados
* Métodos analíticos específicos
 PRIMERAS FORMULACIONES (FORMULACIONES PREVIAS)
 Estudios acelerados
 Estudios a 30 °C y 70% HR
 CONDICIONES DEGRADATIVAS

 Se realiza con el objeto de conocer cuales son las

condiciones que mayor afectación producen en un
fármaco.
 Se incluyen en:
 Estudios de preformulación
 Validación de métodos de análisis desarrollados para estudios
de estabilidad. Especificidad
CONDICIONES DE TRABAJO:
a) Medios degradativos: NaOH 20%, HCl 20%, H2O2 30%
b) Condiciones ambientales: Temperatura, luz, humedad
 ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD ENTRE P.A. Y
EXCIPIENTES
Fase 1:
 Mezcla del p.a. con c/u de los
excipientes normalmente utilizados
 Estabilidad acelerada y disponibilidad
invitro de las meclas anteriores
Fase 2
 Obtener una formulación orientativa
 Estabilidad acelerada y disponibilidad
invitro de la formulación
 DEFINITIVOS
FORMULACION Y ENVASE DEFINITIVO
 Estudios acelerados
 Estudios a 30 °C y 70 % HR
NOTAS:
El tamaño de lote es a nivel piloto.
Para estudios de registro (ICH) comprende 3
lotes sometidos a estabilidad acelerada.
 PROGRAMACION DE LOS ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD
1. Preformulación y compatibilidad con excipientes
2. Formulación previa: FASE I: Tolerancia, farmacocinética.
Con personas voluntarias sanas, son estudios de
formulación preclínica
3. Formulación clínica: FASE II: eficacia terapéutica, dosis,
efectos secundarios. Deseable que la formulación sea
definitiva.
4. Formulación definitiva: FASE III: tolerancia, pauta de
formulación, interacciones. FASE IV: el producto ya está
en el mercado (farmacovigilancia)
5. Cambio de formulación: Si existe problemas en el
escalonado. Cambio de excipiente
 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: PRODUCTO
CULMINADO ( ICH)
ENSAYO CONDICIONES Período mínimo
(T y HR) requerido para
presentar la
documentación a
registro
A tiempo real 30 °C+/- 2 °C / 70 % 12 meses
HR +/- 5 %

A tiempo 40 °C +/- 2 °C / 75 % 6 meses

acelerado HR +/- 5 %
 PROTOCOLO A SEGUIR PARA CADA LOTE EN UN
PROGRAMA DE ESTABILIDAD
 No. De formulación  Cantidad de muestras
necesarias para todo el
 Dosis estudio de estabilidad
 Tipo de envase  Método de análisis del P.A.
 Tamaño de lote  Método de análisis de las
 No. de lote P. A. y No. de impurezas
análisis  Método de análisis de los
 No. de compartimentos excipientes
de estabilidad  Características
 Tiempo de extracción de farmacotécnicas de la
muestras forma farmacéutica en
estudio
 Registro de datos
 EJEMPLO DE DOCUMENTACION Y REGISTROS

 POE
 REGISTRO DE ESTABILIDAD ACELERADA
 REGISTRO DE ESTABILIDAD A LARGO
PLAZO
 ESTABILIDAD MICROBIOLÓGICA
 METODICA PARA APLICAR UN PLAN REDUCIDO DE
ESTABILIDAD
BRACKETING
Programa de estabilidad en el que en cada punto de muestreo
solo se determinan los extremos y se asume que la
estabilidad de los intermedios queda representada por la de
los extremos
MATRIXING
Diseño estadístico de un programa de estabilidad en el cual en
cada punto de estabilidad, únicamente se muestrea un %
del número total de muestras previsto.
Es un protocolo sistemático de ensayos en el cual todas las
dosis, tipos de envases, tamaños de envases se analizan de
la misma manera. Ninguno de los lotes de distinta dosis,
tipo de envase o tamaño de envase es excluido del estudio
 CONDICIONES PREVIAS

Es aceptado solo para aquellos productos

similares.
 Idéntica forma farmacéutica
 Idéntica composición cualitativa
 Idéntica ( o casi idéntica) composición
cuantitativa
 Idéntico producto con diferentes lotes
de p.a.
 EJEMPLO DE BRACKETING
 Especialidad farmacéutica
Dosis 50 mg 75 mg 100 mg
Envases Blister
Envase PEAD 15 100 500

Tipo de DOSIS / LOTE DE P.A. (A.B.C.)

envase 50 mg 75 mg 100 mg
A B C A B C A B C

Blister X X X (X) (X) (X) X X X

PEAD 15 X X X (X) (X) (X) X X X
PEAD 100 (X) (X) (X) (X) (X) (X) (X) (X) (X)
 EJEMPLO DE MATRIXING
 Especialidad farmacéutica
Dosis 50 mg 75 mg 100 mg
Envases Blister
Envase PEAD tipo 1 100 500
Envase PEAD tipo 2

Tipo de DOSIS / LOTE DE P.A. (A.B.C.)

envase 50 mg 75 mg 100 mg
A B C A B C A B C

Blister I I (I) (I) I I I (I) I

Esta tabla se muestran (I) las muestras
I I analizadas
I en(I)
el primer
I punto.
I Es Iuna matriz
(I)
PEAD /1
2/3 cuando (I) significa NO analizado o la revez, una matriz 1/3 si (I) significa
analizado I (I) I I I (I) (I) I I
INESTABILIDAD FISICA DE
MEDICAMENTOS
 DEFINICION

 Es la alteración de las características

físicas y farmacotécnicas de una forma
farmacéutica
 Esta alteración puede dar un cambio
en las características químicas y
biodisponibilidad del p.a.
 RAZONES DE LA IMPORTANCIA DE LA
ESTABILIDAD FISICA

 ASPECTO: mantenimiento de las características

organolépticas
 REGULARIDAD DE DOSIFICACION. Misma
dosificación en cada toma del medicamento.
Especialmente en líquidos y semisólidos:
Ej.:Falta de homogeneidad
 BIODISPONIBILIDAD DEL P.A.
Incorrecta liberación del p.a.
Dificultad en la disolución fisiológica del p.a.
Incorrecta absorción del p.a.
 VIAS DE DEGRADACION FISICA
 CAMBIOS DE ESTADO: Fusión, sublimación, solidificación
 FENOMENOS DE EQUILIBRIO ENTRE FASES: Evaporación,
delicoescencia, eflorescencia, higroscopicidad
 FENOMENOS DE SUPERFICIE: Absorción, coalescencia,
floculación, coacervación.
 FENOMENOS INTERMISCELARES E INTERPARTICULAS:
Sedimentación , floculación.
 FENOMENOS INTERMOLECULARES: Fuerza de Vander Walls,
puentes de hidrógeno.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD FISICA
 CRECIMIENTO CRISTALINO
Afecta dosificación y biodisponibilidad del p.a.
Afecta a medicamentos en suspensión, líquidos, o semisólidos
ENSAYO:
1. En condiciones estáticas. Temperatura entre 5°C y 40 °C.
2. En condiciones dinámicas (agitación). A las mismas
temperaturas
ANALISIS:
Microscopía óptica
Contador de partículas
METODOS PARA EVITAR EL CRECIMIENTO CRISTALINO:
Añadir tensoactivos
Aumentar la homogeneidad
Añadir viscosantes
Añadir polímeros
 POLIMORFISMO
 Cambio de cristalización del p.a. pued afectar a su
densidad, punto de fusión, solubilidad, velocidad de
disolución.
 Afecta a medicamentos en forma de suspensión líquida
o semisólida y a formas farmacéuticas sólidas
 ENSAYO: Igual que crecimiento cristalino
 ANALISIS: microscopía óptica, difracción de rayos X,
Análisis térmico diferencial.
METODOS PARA EVITAR EL POLIMORFISMO
 Solo aplicables a formas tipo suspensión
 Añadir viscosantes
 SEDIMENTACION
 Importantes en dispersiones de un sólido en un líquido
 Los factores principales de sedimentación son: tamaño de
partícula y viscosidad.
 ENSAYOS: Centrifugación, almacenamiento isotérmico
 ANALISIS:
 Determinación del volumen de sedimentación
 Viscosidad
 Microelectroforesis
METODOS PARA EVITAR LA SEDIMENTACION
Disminucion del tamaño de partícula
Disminución d la densidad de la fase dispersa
Aumento de la viscosidad
Lograr una floculación controlada
Adición de estabilizantes estéricos
 FLOCULACION
 Agregación reversible de fase dispersa: pérdida de homogeneidad
 Afecta a suspensiones, emulsiones
ENSAYO:
 Suspensiones: Almacenamiento 25, 30 y 40 °C
 Emulsiones: Igualesque para el estudio de coalescencia
ANALISIS:
 Estudio del grado de floculación
 Medición del potencial Z
 Microscopía óptica
 Contador de partículas
METODOS PARA EVITAR LA FLOCULACION
 Variar tamaño de fase dispersa
 Variar concentración de la fase dispersa
 Variar concentración de electrolito
 Seleccionar un tensoactivo adecuado y en concentración adecuada
 Añadir viscosantes
COALESCENCIA
 Es la unión irreversible de gotitas floculadas en
dispersiones líquidas-líquidas (emulsiones) que
provoca la separación de la emulsión
 ENSAYO: temperatura: 6 semanas a 40°C
 2 semanas a temperaturas entre 5 y 40 °C en
ciclos de 24 horas.
ANALISIS: Microscopía, contaje de partículas
METODO: Igual que la floculación
HIGROSCOPICIDAD
 Capacidad de captar humedad, teniendo como límite la
humedad de equilibrio, propia de cada sustancia.
 ENSAYO: colocar a diferentes humedades a temperatura
constante, midiendo la ganancia o pérdida de peso
(isoterma de adsorción), método de Karl Fischer
METODO
 Adición de componentes hidrófobos
 Recubrirlos
 Trabajar en atmosfera con humedad relativa menor a 30%
ESTABILIDAD EN FORMAS
FARMACÉUTICAS
 De forma general, la estabilidad de las
formulaciones sigue el siguiente orden:

Formas sólidas > formas semisólidas > formas líquidas

El estudio depende de la f.f.
ESTABILIDAD FISICA DE SOLUCIONES
 La principal determinación es la observación de las
características organolépticas con respecto a la
descripción inicial del producto.
 Es válido tanto para las soluciones parenterales
como las de administración oral.
 Efectos de inestabilidad a observar:
 Aparición de precipitado
 Pelusas
 Opalescencia
 Crecimiento de microorganismos
 ESTABILIDAD FISICA SISTEMAS DISPERSOS

SUSPENSIONES:
 Estas son termodinámicamente inestables y
tienden a la separación de las fases, visible por
la aparición de sedimento
 Fenómenos asociados a la inestabilidad de las
suspensiones
 Sedimentación
 Floculación (agregados sueltos)
 Cementación (formación de tortas)
 Crecimiento de cristales
 Variación de la viscosidad
 EMULSIONES
Durante la conservación de emulsiones
pude ocurrir diferentes procesos que
conducen a la total separación de fases,
estos son:
 Cremado (movimiento hacia arriba de las
partículas de aceite)
 Sedimentación movimiento de las partículas
más densas hacia el fondo
 Floculación (agregación de partículas)
 Coalescencia (formación de partícula mayor
por fusión)
 ENSAYOS ACELERADOS PARA LA DETERMINACIÓN DE LA
ESTABILIDAD FISICA DE LOS SISTEMAS DISPERSOS

 Agitación
 Centrifugación
 Congelación – descongelación
 Elevación de temperatura
 COMPRIMIDOS

 Las propiedades físicas estudiadas son

de forma general:
 Dureza
 Friabilidad
 Tiempo de desintegración
 Velocidad de disolución
 PARAMETROS A ANALIZAR
COMPRIMIDO SOLUCION SUSPENSION POLVO PARA CREMAS Y
CÁPSULA RECONSTI RECONSTIT GELES
TUIDA UIR SUSP.
ORAL
Descripción Descripción Descripción Descripción Descripción
Humedad pH pH Potencia p.a. pH
Dureza Densidad Viscosidad Degradación

Potencia Potencia p.a. Potencia p.a. Viscosidad Potencia p.a.

Desintegración Degradación Degradación pH Degradación
Valoración Potencia Potencia Potencia Potencia
conservante conservante conservante conserva
nte
Densidad Densidad

Humedad
EL ENVASE Y LA ESTABILIDAD DE LAS
FORMULACIONES
 IMPORTANCIA DEL ENVASE

 La estabilidad del medicamento no depende

solo de la correcta preparación, de haber
considerado diversos factores que intervienen
en la estabilidad física y química de la
formulación, en gran medida es necesario
considerar el envase que va a ser utilizado.
 El envase representa:
 La barrera entre el medicamento y el medio externo
 La presentación al paciente
 SELECCIÓN DEL ENVASE

 En los estudios de estabilidad debe tenerse en cuenta la

evaluación del producto en el envase propuesto
 El envase debe proteger al medicamento de la luz, la humedad
y de la posible oxidación causada por el aire.
 La elección del envase y el cierre tiene gran influencia en la
estabilidad.
 Los materiales más utilizados son:
 Vidrio
 Plásticos
 Elastómeros
 Papeles
 Cartones
 Metales
 ENVASES DE VIDRIO
 Clásicamente han sido los envases más estudiados
 Estos envases son los de mayor impermeabilidad al vapor
de agua
 En dependencia del material de fabricación podrán ser
más o menos reactivos. No son tan inertes como pudiera
pensarse, aunque deben ser resistentes a los procesos
hidrolíticos. Deben ser resistentes a la temperatura.
 Los vidrios empleados como viales o ampollas son de tipo I
y II
 Vidrio tipo I: Se caracteriza por liberar bajas cantidades
de álcalis cuando se sobrecalienta. En inyectables es
posible que se libere una cantidad considerable de álcalis.
 De este modo, puede resultar una afectación en el pH del
medio con incidencia sobre la estabilidad de la
formulación
 ENVASES PLASTICOS

 Aunque pudiera esperarse un comportamiento similar

en cuanto a la protección ofrecida por los envases de
plástico que los de vidrio, en los primeros se
encuentran algunos problemas
 No se puede absolutizar su impermeabilidad.
 Se presentan incompatibilidades con formas
farmacéuticas semisólidas y líquidas.
 Puede calcularse la permeabilidad de estos envases.
SÓLIDOS EN ENVASES PLASTICOS
 Puede ocurrir un proceso de interacción entre el
envase y la formulación líquida en el cual se produzca
una lixiviación hacia el medio líquido
 Deben hacerse estudios previos antes de decidir el
empleo de estos envases.
 LIQUIDOS EN ENVASE PLASTICOS
 Puede ocurrir un proceso de interacción entre el envase y la
formulación líquida en el cual se produzca una lixiviación
hacia el medio líquido
TIPOS DE ENVASES PLASTICOS
 Termorrígidos:
 Estos envases se endurecen y poseen una estructura
irreversible. No poseen plasticidad. Ej.: Polipropileno (tapas),
poliésteres (envases)
 Termoplásticos:
 De mayor uso en envases farmacéuticos. Son sólidos de
variable consistencia y diferentes grados de flexibilidad.
 Ej.: polietileno (estable, apropiado para líquidos),
polipropileno (mejor calidad, más transparente e
impermeable al vapor de agua, inocuo); PVC (incompatible
con líquidos, no biodegradable)
 PAPEL Y METALES

 Papeles, cartones:
 Los papeles se usan poco en las formulaciones
convencionales. En fitoterapia se emplean en dosis
unitarias para infusiones. Estos papeles deben
presentar bajo contenido de metales pesados.
 Los cartones son envases externos principalmente
 Metales: Se utilizan en el envase de semisólidos, en
tubos colapsibles. Deben ser inertes respecto a las
formulaciones. Los más utilizados son las láminas de
aluminio
 La estabilidad química de una
formulación es sensible al tipo de
envase utilizado, más aún si se da la
característica de permeabilidad a la
humedad o al oxígeno. La estabilidad
física también puede resultar afectada
con una inadecuada selección del
envase.
CINETICA QUIMICA EN ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
 ELEMENTOS DE CINETICA

 Todos los métodos de predicción de vida útil

tienen una base físico-química
 La degradación comprende una o más reacciones
cuya velocidad de reacción puede calcularse
 La cinética es fundamental para realizar estudios
de estabilidad química y permite establecer el
orden de reacción, su energía de activación y los
tiempos de degradación a la especificación
mínima establecida (90%).
 ELEMENTOS DE CINETICA

 Velocidad de reacción:
A+B C
V = -dA/dt = -dB/dt = -dC/dt

Orden de reacción:
Está relacionado con la concentración de moléculas de
las que dependen la velocidad de la reacción

N=0 V= k
N=1 V=kA (primer orden respecto a A)
N=2 V=kA2 (segundo orden respecto a A)
CALCULO DE ORDEN DE REACCION