LLA CON CROMOSOMA FILADELFIA

Y FILADELFIA LIKE.
 CROMOSOMA FILADELFIA

 La leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B Ph+ se define por la translocación t (9; 22) (q34,
q11.2)
 Crea una fusión activada entre BCR y la tirosina quinasa ABL1 (BCR-ABL1).
 Antes de los ITK: tasas de supervivencia a largo plazo de 10% - 20%.
 Trasplante hematopoyético alogénico era única opción.

Best Pract Res Clin Haematol. 2017 Sep;30(3):201-211.

Oncotarget. 2017 Sep 12; 8(39): 66728–66741.
Oncotarget. 2017 Sep 12; 8(39): 66728–66741.
Front oncol. 2014 mar 25;4:54.
 PI3K

AKT

MTOR

RAS

EGFR

MAP-quinasa

JAK1–3

STAT5
Front oncol. 2014 mar 25;4:54.
 Dasatinib Trametinib
Selumetinib

Ruxolitinib

Sirolimus,
everolimus
Front oncol. 2014 mar 25;4:54.
Front oncol. 2014 mar 25;4:54.
FILADELFIA LIKE
En 2009 se describió por dos grupos
diferentes un subconjunto de pacientes con
mala respuesta al tratamiento, con una
expresión génica similar a la ALL Ph+ pero que
carecía de la fusión BCR-ABL1.
  La LLA Ph-like es tres veces más común que la LLA
Ph + en niños y parece tener un pico en adultos
jóvenes.
 20 - 24% en pacientes de 40 a 86 años.
 50% ancianos: LLA Ph+

Alteraciones genéticas

Best Pract Res Clin Haematol. 2017 Sep;30(3):212-221.

Blood. 2017 Nov 9;130(19):2064-2072.
Blood. 2017 Nov 9;130(19):2064-2072.
 Alteración de IKZF1:
80%

Blood. 2017 Nov 9;130(19):2064-2072.

Blood. 2017 Nov 9;130(19):2064-2072.
 • Estudio descriptivo de pacientes con LLA que recibían primera línea.
• 148 pacientes

Blood. 2017 Feb 2;129(5):572-581.

Blood. 2017 Feb 2;129(5):572-581.
 • 266 pacientes entre 1993 y 2003 (cohorte de preimatinib).
• 15-65 años.
• En 2003, el imatinib se introdujo como un agente único después de la inducción (cohorte tardía,
n=91) y en 2005 se agregó imatinib a la segunda fase de inducción (cohorte temprana, n=93)

Blood. 2014 Feb 6;123(6):843-50.

Blood. 2014 Feb 6;123(6):843-50.
PRESENCIA DE FILADELFIA LIKE
Primera • Imatinib
generación
Segunda • Dasatinib (325 veces más potente contra BCR-ABL1 que imatinib, sin utilidad en
T315I.
generación • Nilotinib

• Ponatinib
Tercera generación • Activo contra BCR-ABL1 mutado y no mutado, incluido T315I
• Presente hasta en un 20% -50% de los pacientes con enfermedad resistente a ITK.
Blood. 2019 Jan 10;133(2):130-136.
 PACIENTE JÓVEN SIN COMORBILIDADES

 Cuando el donante apropiado está disponible y los riesgos potenciales de

trasplante son limitados: estándar de manejo en la primera remisión
completa.
 Regímenes más intensivos con citarabina y MTX en caso de compromiso del
SNC.
 Continuar con ITK para disminuír riesgo de recaída?
 Ensayos pequeños, sin diferencia.
 Estudios retrospectivos: disminución en la tasa de recaída.

Blood. 2019 Jan 10;133(2):130-136.

 • Pacientes ≥18 y ≤60 años de edad con LLA Ph + recién diagnosticados.
8 ciclos de HiperCVAD +
citarabina/ metotrexato en
dosis altas + dasatinib.
Blood Adv. 2016 Dec 27;1(3):250-259.
Trasplante alogénico +
dasatinib diario a partir del
día 100.
Remisión completa (RC1)
Terapia de mantenimiento
con vincristina + prednisona
durante 2 años y dasatinib
por tiempo indefinido.
Blood Adv. 2016 Dec 27;1(3):250-259.
 PACIENTES MAYORES Y CON COMORBILIDADES (UNFIT)

 Condición clínica que limite la tolerancia a la quimioterapia.

 EWALL: combinó dasatinib + vincristina y esteroides para la terapia
inicial, seguida de consolidación con quimioterapia más intensiva.
 Remisión completa en el 96% con una supervivencia a 5 años del 36%.
 La curación a largo plazo no se puede lograr en la mayoría de los pacientes.
 Recaída: mutación con resistencia a los ITK.

Blood. 2019 Jan 10;133(2):130-136.

 • Evaluar la eficacia en pacientes con LLA Ph+.
• 76 pacientes >18 años.
• FEVI > 50%, BT ≤3 mg / dL, Creatinina ≤3 mg / dL
• Seguimiento a dos años.

Lancet Haematol 2018; 5: e618–27

 8 ciclos de 21 días,
alternando entre hiper-
CVAD y altas dosis de
metotrexato y citarabina.
Mantenimiento con
ponatinib (15 mg)
indefinidamente)
Ponatinib 45 mg/ día los
primeros 14 días del ciclo
1 y luego 45 mg/ día para
los otros ciclos
Vincristina (2 mg/IV el día
1)
Cambio en protocolo y Reducción a 15 mg
redujeron la dosis a 30 mg cuando hay ausencia de
desde el ciclo 2 BCR-ABL1 cuantificable
Prednisona (200 mg/día
en los días 1 a 5)

Mensualmente por 2
años.

Lancet Haematol 2018; 5: e618–27

Lancet Haematol 2018; 5: e618–27
Lancet Haematol 2018; 5: e618–27
 RECAÍDA

 Por resistencia a ITK.

 Al diagnóstico hasta el 40% de los pacientes pueden portar estas mutaciones en un clon menor.

 En recaída el 80%

 Inicialmente se suprimió la población leucémica dominante y no mutada y, en la recaída, el clon

mutado resurgió.
 Mutaciones (incluida la mutación T315I 50%)
 Sin utilidad primera y segunda generación: ponatinib.
 No olvidar mutaciones en IKAROS.

Blood. 2019 Jan 10;133(2):130-136.

 Utilidad de anticuerpos monoclonales (anti-CD20, rituximab; antiCD52, alemtuzumab; y anti-CD22, epratuzumab)
añadidos a la quimioterapia convencional para lograr resultados clínicos óptimos.
 Nuevos agentes como:
 Inotuzumab (anti-CD22, inmunoconjugado)
 Blinatumomab (anticuerpo anti-CD19 BiTE): Blinatumomab: respuesta hasta el 88% de los pacientes, por lo que es un
puente atractivo para el trasplante.
 • Adultos con LLA Ph+ que habían recaído (RC) o refractarios a un ITK de segunda generación o
posterior o eran intolerantes a la segunda generación o posterior.
• Blinatumomab (anti CD-19) se administró en ciclos de 28 días mediante infusión intravenosa
continua.
• 45 pacientes
• 16 (36%) obtuvieron RC/RP durante los primeros dos ciclos.
• 4/10 pacientes con la mutación T315I.
• El 44% fue llevado a trasplante.
• La mediana de supervivencia libre de recaída (6,7 meses) y la supervivencia general (7,1 meses)

J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1795-1802.

J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1795-1802.
J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1795-1802.
 • Enfermedad recidivante o refractaria.
• Aleatorizados para recibir inotuzumab o QMT intensiva estándar
• Outcome primario: remisión completa.
• 326 pacientes al azar
• Primeros 218 (109 en cada grupo) : intención de tratar de remisión completa.
• RC: significativamente mayor en el grupo de inotuzumab
• Pacientes que tuvieron remisión completa
• El grupo de inotuzumab tuvo la mejor enfermedad residual mínima (blastos de médula ósea al
0.01%)
• Duración de la remisión fue más prolongada
• Supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en el grupo de inotuzumab .

N Engl J Med. 2016 Aug 25; 375(8): 740–753.

N Engl J Med. 2016 Aug 25; 375(8): 740–753.
N Engl J Med. 2016 Aug 25; 375(8): 740–753.
 FILADELFIA LIKE

 Prevalencia máxima: adolescencia y en la edad adulta temprana.

 Pacientes con IKZF1- se beneficiaron de vincristina + pulsos de esteroide durante la terapia de mantenimiento.
 Trasplante? Estudios pequeños que no permiten establecer conclusión. Trial en curso.

Blood. 2019 Jan 10;133(2):130-136.

Blood. 2017 Nov 9;130(19):2064-2072.