Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica

Facultad de Farmacia y Bioquímica

• VERA GUTIERREZ NAHOLY

• VILCA YARMA CAROLINA
• SIANCAS NIETO YESSENIA
• VILCA YARMA YOLANDA
• ESCOBAR MORALES, LIZ
• SIANCAS NIETO REILLY
• VELIZ CESPEDES FABIOLA
• ORTIZ DE LA CRUZ MARIA
ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADO
ALEATORIZADO (ECCA)
 ECCA
Experimento controlado en voluntarios humanos que se utiliza para

EVALUAR
DETERMINAR
• La seguridad
• Efectos farmacológicos
• La eficacia de tratamiento
• Farmacodinámicos de nuevos productos terapéuticos
• Intervenciones contra enfermedades
• Incluyendo el estudio de RAM
• Problemas de salud

ESTRATEGIAS
Sujetos de estudio

Se compara  Asignación de la maniobra de intervención: SUJETOS CON

CARACTERISTICAS HOMOGENEAS.
CONTROL  Utilización de un grupo control no sesgada 2 posibles Tto
(el nuevo y el placebo).
 El cegamiento de los grupos de Tto permite minimizar los
Pasivos (negativos) Activos (positivos) posible sesgos y comparación de información.
Utiliza placebo (producto Preparación activa)  Comparabilidad en el análisis
inocuo)

Clasificación de ensayos clínicos
Ensayo clínico controlado aleatorizado, por estructura de tratamiento
diseños paralelos de tratamiento sucesivo
por la estructura de tratamiento
ensayos alternativos.
ensayos de prevención primaria
En relación con el enfoque de enfermedad
y secundaria.
En cuanto al enfoque de tratamiento nuevos medicamentos, nuevas alternativas quirúrgicas
los ECCA estudian efectos de
suplementación nutricia entre otros tipos de intervención
pueden ser aleatorizados y
Asimismo, por el tipo de aleatorización
Existen al menos tres tipos
no aleatorizados de asignación de la
intervención:
Por el tamaño de muestra en fijos y secuenciales
fija, y dinámica adaptativa.
por el número de sedes de sitio único y multicéntricos
Con diseño paralelo
En los ECCA de tipo paralelo, los sujetos de estudio
siguen el tratamiento al que han sido asignados al azar
durante el tiempo que dure el ensayo.
 Se usa para recolectar datos
sobre los efecto .

Tiene el cambiar de
un tratamiento A
Tratamiento B o
sobre uno o dos
EJEMPLO tratamiento C
tratamientos
alternativos
Estos sujetos de estudios se dividen en dos grupos iguales

Ambos grupos
reciben el
Las observaciones Resultados
tratamiento A
hechas entre entre Se comparan observados de
los pacientes pacientes
Primer
tratados A con B tratados A y C.
periodo
 TRATAMIENTO TRATAMIENTO
A B

PERIODO PERIODO
1 2
SUJETOS DE
ESTUDIO

CAMBIO

TRATAMIENTO TRATAMIENTO
A C
 DISEÑO FACTORIAL:
La evaluación de dos o más
intervenciones en el mismo ECCA
puede ser implementada usando un
diseño de tipo paralelo.

El diseño alternativo en esta situación

es de tipo factorial, donde se pueden
asignar de manera aleatoria dos o más
intervenciones en forma independiente,
siempre y cuando no exista una
interacción; de tal manera que los
sujetos pueden no recibir ninguna
intervención, una de ellas o
eventualmente todas.
 Se pone en practica para demostrar que dos tratamientos son efectivamente
similares respecto a la respuesta del paciente

Son diseños no sesgados que evalúan diferencias en tratamiento cercanas a

cero y con un estrecho intervalo de confianza

Ensayo clínico en Japón

Se pone en practica
Eficacia en pacientes con hipertensión ocular
Diseño de
equivalencia
Maleato de timolol (MT) Maleato de timolol con
Ejemplo: sorbato de potasio (MTSP)
A nivel ocular
A nivel ocular

1 vez al día por 2 veces al día

12 meses por 12 meses

resultados

Los resultados de ambos grupos fueron similares. El 95 %

de los pacientes obtuvieron reducción de la presión ocular
FASES DE UN ECCA PARAEVALUAR EFECTOS TERAPEUTICOS DE NUEVOS
FARMACOS
 Es un agente
En los ensayos clínicos
farmacológicamente
se traduce en
inactivo que los
tratamientos de control
investigadores
con similar apariencia a
administran a los
los tratamientos en
participantes en el
estudio, pero sin su
grupo control de un
actividad específica.
ensayo clínico.

EL
PLACEBO
Ha reportado resultados
Desde hace 50 años se
objetivos y subjetivos
ha documentado que
en un rango de 30 a
su uso tiene un alto
40% de los pacientes en
grado de efectividad,
una amplia gama de
interpretado bajo
entidades clínicas, entre
mecanismos
las que destacan dolor,
desconocidos.
asma, etc.

Cuando el análisis es requerido usar datos
longitudinales modelos de regresio9n
mixtos pueden ser utilizados
especialmente por que pueden incorporar
efectos fijos o aleatorios y permiten
determinar la diferencia de la covarianza .
ANÁLISIS
DE
REGRESIÓN
Estos modelos son una extensión de los
modelos de regresión lineal para variables
continuas y se representa: Y=Xß +Zb + £ ,
Donde Y es el vector en respuesta para el
sujeto iesimo sobre el periodo puntual del
seguimiento.
El análisis de regresión involucra el estudio la relación
entre dos variables CUANTITATIVAS.
En general interesa:
Investigar si existe una asociación entre las dos
variables testeando la hipótesis de independencia
estadística.
Estudiar la fuerza de la asociación, a través de una
medida de asociación denominada coeficiente de
correlación.
Estudiar la forma de la relación. Usando los datos
propondremos un modelo para la relación y a partir de
ella será posible predecir el valor de una variable a
partir de la otra.
Mide la fuerza de asociación de una relación entre dos
variables cuando una depende de la otra, bajo el
supuesto que esta relación es lineal.
si el análisis requiere que mas variables sean estudiadas
se puede extender el modelo a un análisis de regresión
lineal múltiple
 Análisis de
supervivencia
Analiza el tiempo que transcurre
entre un evento inicial y un evento
final que ocurre cuando un
individuo presenta la característica
para terminar el estudio

Se trata de un método
flexible y puede medir
múltiples eventos por
sujeto

Tomar en consideración en el Kaplan - Mier Para medir diferencias en las

curvas de supervivencia entre
análisis la información
completa y parcial cuando así los grupos de comparación se
Cuenta estas censuras estimando toma en consideración los
lo determina la ocurrencia de las tasas de supervivencia entre los
censuras. grupos de tratamiento , asumiendo criterios de la prueba de
que la censura es no informativa Mantel y Haenszel.
 ANALISIS POR PROTOCOLO

Es un método de análisis que incluye

solamente a un subgrupo de sujetos quienes
Protocolo Exclusión del
cumplieron suficientemente con el protocolo
por lo que contrasta con el análisis protocolo
conservador con intención de tratar.

Cumplimiento de Este método Errores en la asignación

exposición mínima pre- puede maximizar La exclusión de del tratamiento
especificada al régimen la oportunidad sujetos del
del tratamiento. para un nuevo
protocolo debe
tratamiento que
ser Uso de medicamentos
muestre eficacia
Disponibilidad de adicional y refleje cuidadosament excluidos
medición de variable mas e definida y
primaria. cercanamente el documentada.
modelo científico Pobre cumplimiento
fundamental.
Elegibilidad correcta
Perdidas en el
seguimiento y datos
faltantes
PÉRDIDAS EN EL SEGUIMIENTO
Pérdida de poder
estadístico

Aumentar la posibilidad
de introducir un sesgo
Los pacientes más
enfermos pueden
no estar
disponibles
Ejemplos:
Pacientes
sometidos a
toxicidad
Solución medicamentosa
 ENSAYO CLINICO

ANALISIS DE UN INTERPRETACION DE
ENSAYO CLINICO UN ENSAYO CLINICO

Un ensayo clínico PRINCIPIO ANALITICO POR PERDIDAS EN EL

apropiadamente planeado
y ejecutado es una técnica
experimental poderosa
para estimar la efectividad
de una intervención. La
estimación de los
resultados se realiza a
través de diferentes
técnicas estadísticas.
INTENCION DE TRATAR
Los ensayos clínicos
aleatorizados son analizados por
un método estándar “intención
de tratar” todos los sujetos
aleatorizados son analizados de
acuerdo con la asignación
original del tratamiento y todos
los eventos son contactos contra
el tratamiento asignado.
SEGUIMIENTO
Cuando estas perdidas ocurren,
el estudio puede sufrir perdidas y
aumentar la posibilidad de
introducir un sesgo. Cuando los
resultados pueden estar sesgados
y ningún método estadístico
podrá ajustar los datos faltantes,
se requerirán esfuerzos extras
para localizar y estimar la
variable del resultado.
Garantizar que la la asignación de las unidades de
inferencia causal investigación a uno de dos o mas
observada al final del tratamientos,con la finalidad de
estudio no se deba a comparar sobre las variables de
otrosfactores desenlace de interes.

Proposito primario
Aleatorización

Sin embargo

Siempre hay que tener

cuidado, ya que la
aleatorizacion puede no
resultar en una distribucion
equilibrada de las variables
 Cegamiento

Es una condición impuesta sobre y protege la secuencia

un procedimiento especifico para después de la asignación al
intentar guardar el grupo del tratamiento , a
reconocimiento del tratamiento El cegamiento previene este respecto. Existen
asignado, el curso del determinados sesgos en las básicamente tres niveles de
tratamiento u observaciones diversas etapas del ensayo cegamiento, entre los cuales
previas. Los procedimientos clínico se encuentran
usualmente cegados son la
intervención asignada o
evaluación del status de los
sujetos de estudio.

el simple el doble y el triple

 Universalmente, se acepta que no debe hacerse
investigación
médica en personas sin seguir los postulados
y lineamientos nacional e internacionalmente aprobados.

Comités toda institución de salud en donde se realice investigación

para la salud deberá tener un Comité de Etica
de Ética (CE) en el caso de que realice investigación en seres
humanos.

De acuerdo con las Guías Operativas para

CE que evalúan investigación biomédica, propuestas
por la OMS, el propósito de un CE es contribuir a salvaguardar
la dignidad, derechos, seguridad y bienestar de todos los
y las participantes actuales y potenciales de la investigación.

Los comités de ética deben asegurar:

la investigación
propuesta responda
a las necesidades de
salud de la población
no exponga a los participantes potenciales tendrán
los la garantía de ser completamente
participantes a informados, evaluar las
riesgos consecuencias de su participación y
inaceptables e decidir su ingreso al estudio
innecesarios (consentimiento genuino)
 Declaración de Helsinki (2000)
Los riesgos , beneficios , cargas y efectividad del nuevo tratamiento deben ser evaluados
contra los mejores métodos profilácticos ,diagnósticos y terapéuticos actuales. Esto no
excluye el uso de placebo ni tratamientos en estudio donde no existe tratamiento
probado como el mejor .

Nota de aclaración (2002)

Los ensayos clínicos con brazo placebo deben ser aplicados solamente en ausencia de una terapia
existente y probada ,en las siguientes situaciones :
a.- por razones metodológicas y cientificas,para determinar la seguridad y eficacia de un método
profiláctico, diagnostico o terapéutico.
b.- si el método profiláctico , diagnostico o tratamiento es investigado para una entidad clínica
menor y los sujetos de la investigación no serán objeto de algún riesgo adicional o daño irreversible

El uso de placebo esta indicado :

1.-cuando no existe una intervención de efectividad comprobada
2.-cuando l omisión de una intervención de efectividad comprobada expondría a los sujetos ,a lo
sumo, a una molestia temporal o a un retraso en el alivio de sus síntomas
3.-cuando el uso de una intervención de efectividad comprobada como control no produciría
resultado científicamente confiable y el uso de placebo no añadiría ni un riesgo de daño serio o
irreversible para los sujetos
 Se usa para recolectar datos
sobre los efecto .

Tiene el cambiar de
un tratamiento A Tratamiento B o
sobre uno o dos tratamiento C
tratamientos
alternativos
Estos sujetos de estudios se dividen en dos grupos iguales

Ambos grupos
Las observaciones Resultados reciben el
hechas entre entre Se comparan observados de tratamiento A
los pacientes pacientes
Primer
tratados A con B tratados A y C.
periodo
 El diseño de tratamiento de remplazo se usa para
recolectar datos sobre efectos que tiene el cambiar de
un tratamiento A sobre uno de dos tratamientos
alternativos, por ejemplo, tratamiento B o tratamiento
C. Los sujetos de estudio se dividen en dos grupos
iguales. Ambos grupos reciben el tratamiento A
durante un primer periodo. Las observaciones hechas
entre los pacientes tratados con A y B se comparan con
los resultados observados entre los pacientes tratados
con A y C
 FASES DE UN ENSAYO CLINICO PARA EVALUAR
EFECTOS TERAPEUTICOS DE NUEVOS FARMACOS
La investigación clínica de evaluación de un nuevo agente terapéutico, previamente no
evaluado, es generalmente dividida en cuatro fases. Aunque las fases pueden ser conducidas
secuencialmente, en algunas situaciones se pueden traslapar.

FASE I: Son diseñados para establecer los
efectos de una nueva droga en humanos. Estos
estudios son habitualmente conducidos en
pequeños grupos de sujetos saludables,
especialmente para determinar posibles
efectos tóxicos, absorción, distribución y
metabolismo
FASE III: la tercera y ultima de pre-aprobación en
la evaluación de una droga se realiza en un grupo
mas grande de individuos relacionados con la
enfermedad. La fase III usualmente prueba la
nueva droga, en comparación con la terapia
estándar que normalmente se usa para el evento
de estudio.

FASE II: Después de haber completado
exitosamente la fase I, se evalúa la seguridad y
eficacia en una población mayor de individuos
que están relacionados con la enfermedad o
condición.
FASE IV: después de que una droga ha sido
aprobada, la fase IV es conducida para comparar la
droga en relación con otros productos existentes,
explorar sus efectos en pacientes de la población
general, o cuantificar adicionalmente la presencia

DISEÑO FACTORIAL
LOS PROS Y LOS CONTRAS DE
DISEÑO FACTORIAL
Además de resaltar las relaciones
entre las variables, permite que sean
aislados y analizados por separado
los efectos de la manipulación de
una sola variable.
La mayor desventaja es la
dificultad de experimentar con
más de dos factores o muchos
niveles.
Un diseño factorial es utilizado
generalmente por los científicos que
desean comprender el efecto de dos
o más variables independientes
respecto de una única variable
dependiente.
La evaluación de dos o más
intervenciones en el mismo ECCA
puede ser implementada usando un
diseño de tipo paralelo.
El diseño alternativo en esta
situación es de tipo factorial,
donde se pueden asignar de
manera aleatoria dos o más
intervenciones en forma
independiente, siempre y
cuando no exista una
interacción; de tal manera que
los sujetos pueden no recibir
ninguna intervención, una de
ellas o eventualmente todas.
EJEMPLO DE ALEATORIZACION SIMPLE UTILIZANDO TABLA DE NUMEROS ALEATORIOS
SERIE DE NUMEROS PACIENTES MANIOBRA

8467893 6489631 1 B
0236792 4558972 2 A
2467810 1348392 3 A
3112348 3476312 4 B
5912902 0981345 5 B
7645690 3289732 6 A

5674389 2310398 7 A
2938001 3289923 8 A
1345698 4728625 9 A
3293567 1223938 10 B
3490594 1309093 11 A
5489207 4532904 12 B
 TIPOS DEL CEGAMIENTO Y VENTAJAS

Sujetos cegados Beneficios potenciales

Participantes Ausencia de sesgo en las respuestas fisiológicas o físicas motivadas por el tipo de
intervención
Mayor apego al régimen de tratamiento
Menor búsqueda de intervenciones adicionales adyuvantes
Menores pérdidas en el seguimiento
Diseño Ausencia de transferencia de inclinaciones o actitudes a los participantes
Investigadores Administración no diferencial de co-intervenciones
Imposibilidad de ajustar dosis
Imposibilidad de asignación diferencial de los participantes
Imposibilidad de alentar o desalentar diferencialmente el apego al
estudio
Análisis Evitar sesgos en la evaluación de resultados

TIPOS DE CEGAMIENTO

Tipo de cegamiento Significado

No ciego Ensayo en el que investigadores y participantes conocen el tratamiento asignado

Ciego Indica que el conocimiento de la intervención asignada es ocultada a participantes,
investigadores del ensayo o patrocinadores
Simple ciego Una de las tres categorías de individuos, normalmente participantes, desconoce el
tratamiento asignado a lo largo del desarrollo del estudio
Doble ciego Participantes, investigadores y patrocinadores, desconocen el tratamiento asignado
Triple ciego Significa un ensayo doble ciego que mantiene blindado el análisis de los datos, hasta una
etapa determinada del estudio
 ALEATORIZACIÓN EN BLOQUES
BALANCEADOS
Tratando de limitar la posibilidad de desbalances en la asignación de
los tratamientos, degenerar secuencias repetitivas largas y de
balancear en la medida de lo posible la aleatorización simple se creo
el método de aleatorización en bloques balanceados.
En este método se ensambla una serie de bloques, formados por
número determinado de celdas, en los cuales se incluyen los
diferentes tipos de tratamiento. El numero de bloques estará
determinado 'por el numero de participantes a incluir en el estudio.
Cada bloque contendrá en cada celda una de las alternativas de
tratamiento y en cada bloque habrá de existir un número balanceado
de los posibles tratamientos
Asi por ejemplo, en el cuadro se presenta en caso de aleatorización en bloques
balanceados donde se pretende asignar 24 sujetos a dos alternativas de
tratamiento, decidiéndose utilizar bloques balanceados
ESSTUDIOS DE SUPERIORIDAD

Intentan demostrar que la

intervención
experimental es mejor o
igual que la intervención En contraste con los estudios
control RESULTADOS POR de superioridad, estos
TIPO DE ensayos pretenden mostrar
COMPARACION que la intervención
experimental no es peor que
el tratamiento estándar( pero
pretende mostrar
superioridad) con algunn
margen de diferencia

ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD
Declaraciones y pautas internacionales
El primer documento internacional sobre la ética de la investigación, el Código de Nuremberg,
se promulgó en 1947 como consecuencia del juicio a los médicos que habían realizado
experimentos atroces con prisioneros y detenidos sin su consentimiento durante la segunda
guerra mundial. El Código, cuyo objetivo es proteger la integridad de la persona que se somete
a un experimento, estipula las condiciones necesarias para la realización de trabajos de
investigación en seres humanos, haciendo hincapié en "el consentimiento voluntario" de esa
persona.
Para otorgar fuerza jurídica y moral a la Declaración Universal de los Derechos Humanos,
adoptada por la Asamblea General de las Naciones Unidas en 1948, la Asamblea General
aprobó en 1966 el Acuerdo Internacional sobre Derechos Civiles y Políticos, cuyo artículo 7
expresa lo siguiente: "Nadie será sometido a tortura o a un tratamiento a castigo cruel,
inhumano o degradante. En especial, nadie será sometido sin su libre consentimiento a
experimentación médica o científica."
La Declaración de Helsinki, promulgada en 1964 por la Asociación Médica Mundial, es el
documento fundamental en el campo de la ética en la investigación biomédica y ha tenido
considerable influencia en la formulación de la legislación y de los códigos de conducta
internacionales, regionales y nacionales. La Declaración, revisada en Tokio en 1975, en
Venecia en 1983 y nuevamente en Hong Kong en 1989, es un planteamiento internacional de
gran alcance sobre la ética de la investigación en seres humanos. Establece pautas éticas
para los médicos que realizan investigación biomédica clínica y no clínica, y estipula entre sus
diversas reglas el consentimiento informado de las personas que participan en la investigación,
así como la evaluación ética del protocolo de investigación.
 ALEATORIZACION Dificultad respiratoria + A
ESTRATIFICADA Antecedentes B
presentes Dificultad respiratoria -
MASCULINO
Antecedentes
Dificultad respiratoria +
ausentes Dificultad respiratoria -
Edad
<60 Dificultad respiratoria +
Antecedentes
años presentes Dificultad respiratoria -
FEMENINO
Antecedentes
Dificultad respiratoria +
ausentes Dificultad respiratoria -
PACIENTE Dificultad respiratoria +
Antecedentes
presentes
Dificultad respiratoria -
MASCULINO
Antecedentes Dificultad respiratoria +
Edad ausentes
Dificultad respiratoria -
>60
años Dificultad respiratoria +
Antecedentes
presentes Dificultad respiratoria -
FEMENINO
Antecedentes
Dificultad respiratoria +
ausentes
Dificultad respiratoria -
GRACIAS …