Introducción a la Biotecnología Contemporánea

Tema 9

Calidad en la Industria Farmacéutica y Biotecnológica.

Buenas Prácticas de Fabricación. Entorno Regulatorio y
Nuevas Tendencias. Principios de las Buenas Prácticas de
Fabricación en Biológicos.
 Objetivos
1) Conocer los requerimientos y alcance de las
Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), en la
industria Farmacéutica y Biotecnológica

2) Identificar las Fuentes de las Regulaciones

aplicables a la Industria Biotecnológica.

3) Introducir las guías de las ICH Q8, Q9 y Q10 y

el Sistema de Calidad Farmacéutico.

4) Analizar las Buenas Prácticas de Fabricación

en Biológicos / Biotecnológicos.
 Ejemplos del concepto de Calidad
 
Edwards Deming: “grado predecible de uniformidad
y confiabilidad a un bajo costo y que se ajuste a las
necesidades del mercado".

Joseph Juran: "la calidad es la adecuación para el

uso satisfaciendo las necesidades del cliente".

Philip Crosby: "cumplir con los requisitos".

Kaoru Ishikawa: “desarrollar, diseñar, manufacturar

y mantener un producto de calidad que sea el más
económico, el útil y siempre satisfactorio para el
consumidor".
 Gestión de la Calidad Total
Calidad Total: Teoría de la administración
empresarial centrada en la permanente satisfacción
de las expectativas del cliente, con participación de
todos los trabajadores.

Enfocado a satisfacer tanto al cliente externo como

interno, ser altamente competitivo y la mejora
continua.

1969: Feigenbaum usó por 1ra vez el término

"Calidad total“.

Años 80: TQM-Total Quality Management.

La Calidad en la Industria Farmacéutica y
Biotecnológica comienza con el Cumplimiento de las
Normativas relacionadas con las Buenas Prácticas
de Fabricación
 ¿A que llamamos BPF?
• Conjunto de lineamientos y
• Conjunto de requisitos y
actividades relacionadas entre
sí, destinadas a garantizar que
los productos farmacéuticos
elaborados, tengan y
mantengan la identidad,
pureza, concentración,
potencia e inocuidad
requerida para su uso.
CECMED Reg. No 16-2006
(no vigente)
actividades relacionadas
entre sí, que aseguran que
los productos sean
consistentemente
controlados de acuerdo con
los estándares de calidad
adecuados al uso que se
les pretende dar y conforme
a la condiciones exigidas
para su comercialización.
CECMED Reg. No 16-2012
WHO TRS No 961 Annex 3,
2011 (no vigente)
 ¿Que son las BPF?

Las BPF son la parte de la gestión de calidad que asegura que

los productos sean consistentemente producidos y
controlados según Normas de Calidad definidas para su uso y
según se requiera para la Autorización de su Comercialización,
Autorización de Ensayo Clínico o la Descripción del Producto.

Las BPF están dirigidas primordialmente para minimizar los

riesgos en la fabricación del producto farmacéutico de manera
de asegurar la calidad, la seguridad y la eficacia de los
productos.

WHO TRS No 986 , 2014

 Objetivos de las BPF
Disminuir los riesgos y errores inherentes a toda
producción farmacéutica.

- contaminación (contaminantes inesperados)

- mezclas (confusión)
- etiquetas incorrectas
- cantidad excesiva o insuficiente del ingrediente
activo
Garantizar la trazabilidad
hacia adelante y hacia atrás
en los procesos.
¿Por qué es necesario cumplir con las BPF?

•Forman parte de una filosofía de trabajo

que aspira a que la calidad sea un elemento
presente en todas las actividades, un modo
de trabajo y una herramienta indispensable
para que la Empresa se mantenga
competitiva.
•
La búsqueda de la calidad implica aspirar a
la excelencia empresarial.
•
La gestión de calidad en una empresa
Farmacéutica – Biotecnológica, está
basada en primer lugar, en las Buenas
Prácticas de Fabricación (BPF), que son el
punto de partida para la implementación de
otros sistemas de aseguramiento de
calidad.
 Requisitos Básicos de las BPF
Procesos claramente definidos , con conocimiento
científico y validados.
Control de los puntos críticos y su uso en el
conocimiento del producto .
Contar con los recursos adecuados.
Personal entrenados , motivados y con sentido de
pertenencia .
Procedimientos y registros aprobados .
Investigación de fallos, medidas correctivas y
preventivas.
Manejo de quejas y reclamaciones.
Adecuado almacenamiento y distribución.
 Buenas Prácticas
• Buenas Prácticas de Almacenamiento
• Buenas Prácticas de Distribución
• Buenas Prácticas de Desarrollo *
• Buenas Prácticas Ingenieras
• Buenas Prácticas de Mantenimiento
• Buenas Prácticas Preclínicas o No clínicas
• Buenas Prácticas Clínicas
• Buenas Prácticas Regulatorias
* No están publicadas
Normativas, Guías y Regulaciones
Norma Regulación
Una Norma es por
definición un
“documento establecido
por consenso y
aprobado por un
organismo reconocido”,
que provee, para el uso
común y repetitivo, reglas,
directrices o
características para
asegurar la calidad del
producto o servicio
acorde a su uso”
Comprende en un
sentido amplio la
identificación y
promulgación de las
normas necesarias para
la obtención y control
de productos y
servicios con la calidad
requerida. Su
cumplimiento es
obligatorio
 Agencias Reguladoras de Medicamentos,
responsables de la edición de normativas
FDA – USA
EMA - EU
ANVISA – Brasil
INVIMA – Colombia
Otras organizaciones que editan guías:
- WHO
- ICH
- PIC/S

CECMED: Cuba Centro Estatal para el Control de

Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos
 Reg. 16-2012 “Directrices sobre las Buenas
Prácticas de Fabricación de Productos
Farmacéuticos”.
Contenido:
1. Generalidades
2. Definiciones
3. Sistema de Gestión de la Calidad (SGC)
4. BPF de productos farmacéuticos
5. Personal (persona autorizada)
6. Instalaciones
7. Equipos
8. Materiales
9. Documentación
10. Limpieza e Higiene
11. Producción
12. Control de la Calidad
 Reg. 16-2012 “Directrices sobre las Buenas
Prácticas de Fabricación de Productos
Farmacéuticos”.
Contenido:
13. Contratación
14. Calificación y Validación
15. Gestión de Cambio
16. Liberación de Lotes
17. Manejo de No Conformidades y productos No Conformes
18. Distribución
19. Quejas/Reclamaciones
20. Retiro de productos
21. Auto inspección y Auditorias de Calidad
22. Acciones correctivas y Preventivas
23. Revisión de la Calidad del Producto
24.Seguridad Integral
25. Bibliografía
 Rasgos distintivos de la Fabricación
de Biológicos/Biotecnológicos

 Altamente Regulada
 Personal con alto nivel profesional y técnico
 Alto nivel de Inversiones
 Variabilidad Intrínseca del proceso y de los ensayos
biológicos
• Importancia del control del proceso
• Sus productos No Pueden definirse solamente por métodos
físico-químicos, necesitan el uso de ensayos biológicos
• Caracterización del Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA)
 Rasgos distintivos de la Fabricación
de Biológicos/Biotecnológicos

• La mayoría de los productos son termolábiles y se

trabajan en condiciones asépticas.

• La liberación lote a lote para la comercialización es

realizada por la Autoridad Nacional de Control (ANC).

• Necesidad de un gran número de animales (curieles,

ratones, conejos) en la producción y ensayos.
¿Como vemos la producción de
Biológicos / Biotecnológicos
desde el punto de vista
Regulatorio”
 Regulaciones en BPF en Biológicos
1. OMS SIT No 822, 1992 Anexo 3 “Prácticas adecuadas
para la Fabricación de Productos Biológicos”.
2. WHO TRS No 996, 2016 “WHO good
manufacturing practices for biological
products”.
3. CECMED - Reg. 16-2012; anexo 10 “BP en la
fabricación de productos Biológicos”.
4. EU, Volume 4 “GMP for human and veterinary
productos” .Annex 2 “Manufacture of Biological
Medicinal Products for human use”, 2003;
5. EU, Volumen 4, GMP….Annex 2 “Manufacture
of Biological Active Substance and Medicinal
Products for human Use”, 2012
A diferencia de los medicamentos farmacéuticos
tradicionales, que normalmente se fabrican y controlan
usando técnicas físico-químicas reproducibles, los
productos biológicos se obtienen con métodos que
involucran procesos y materiales biológicos, los cuales
tienen una variabilidad intrínseca, es decir el rango y
naturaleza de los subproductos son variables.
Por esta razón, en la obtención de biológicos es
necesario apegarse cabalmente a las buenas prácticas
de fabricación (BPF) en todos los pasos del proceso,
incluyendo la fabricación del ingrediente farmacéutico
activo (IFA)

WHO TRS No 882,1992; EU . Vol. 4 GMP, annex 2 , 2003;

EU. Vol. 4 GMP, annex 2 , 2012.
Características del Anexo 10 del CECMED,
Reg. 16-2012
- Trata las BPF para medicamentos
biológicos / Pocos detalles para la producción de
IFA
-Utiliza la ARC para desarrollar la estrategia
de
control en todas las fases de fabricación
-Aparecen nuevos productos biológicos
como: los transgénicos de plantas
-En el anexo 10 no aparece la tabla con
detalles del cumplimiento de las BPF en los
procesos Biológicos / Biotecnológicos
-En el anexo 10 aparece el etiquetado y
el registro de producción de lote.
 Eudralex volume 4 GMP.. Annex 2
“Manufacture for Biological Active Substance
and Medicinal Productos for Human Use”

Razones del cambio:

• Esta guía ha sido revisada como consecuencia de la
restructuración de la normativa de las BPF, nuevas
tecnológicas de fabricación y conceptos, el
incremento de los productos medicinales
biológicos, donde se incluyen los derivados de los
transgénicos y los productos de la Terapia
Avanzada junto con nuevas legislaciones.
Nuevos Productos
Biológicos utilizados
como medicamentos

• Terapia Génica
• Terapia de células somáticas
• Utilización de plantas y animales transgénicos para
la obtención de reactivos biológicos y
medicamentos (planticuerpos)

EU Volumen 4 , annex 2 , 2012

Principios de las BUENAS PRACTICAS
DE FABRICACION en Biológicos /
Biotecnológicos
Cumplimiento en las Buenas Prácticas de Fabricación en Biológicos

Aspectos Cumplimiento de las BP en Biológicos

Tener experiencia en la fabricación de biológicos

(higiene, microbiología, virología, inmunología,
veterinaria). El personal expuesto a organismos vivos,
Personal genéticamente modificados o animales no debe pasar
hacia locales donde se manipulen otros organismos o
productos. Inmunizar con vacunas apropiadas y realizar
chequeos médicos periódicos.

  Contar con un PMA acorde al producto y a la etapa del

proceso. Para disminuir el riesgo de contaminación
cruzada se requiere del uso de instalaciones y
Instalaciones y equipamientos dedicados y en el caso de las
Equipamiento producciones en campaña el empleo de sistemas
cerrados. Las áreas de producción, control de calidad y
de manejo con animales deben estar separadas con
unidades de aire independiente.
Para materiales biológicos se requiere información
sobre su fuente, origen, método de fabricación y ensayos
Documentación aplicados, particularmente los controles
microbiológicos.

Quintana y Apesteguía , Revista Cubana de Farmacia , 2010

Continuación……
Para materiales derivados de la sangre humana
como la albúmina , se obtendrán de donantes que
Documentación cumplan los criterios de selección establecidos en
el País.
Procedentes de proveedores evaluados y
Materiales liberados por control de calidad.
Control de los bancos celulares y su estabilidad,
Determinar la carga microbiana durante las etapas de
fermentación y purificación, necesario para prevenir o
Producción y su minimizar contaminantes indeseables, asociados a
control enzimas bacterianas, endotoxinas, etc.
Establecer los límites de aceptación en dependencia de
los requerimientos del producto y la capacidad del
proceso para remover o inactivar los contaminantes.
Llevar a cabo controles esenciales para la calidad de
estos productos como (la remoción del virus, contenido
del ADN residual, contenido de proteínas contaminante
Control de Calidad del hospedero), los cuales no pueden efectuarse en el
producto terminado y deben chequearse en una etapa
apropiada del proceso. El fabricante del producto final
hará al menos una prueba específica de identificación.
 En el caso de reactivos biológicos deben estar libres del virus de la Encefalitis
Espongiforme Bovina
• Productos
obtenidos por la
Tecnología del
ADN
recombinante

• Biológicos y
Biotecnológicos
Factores que pueden comprometer la consistencia,
seguridad y eficacia de estos productos
1. Alteraciones del producto que pueden aparecer durante la
expresión genética o en los procesos de fermentación y
purificación.
2. La naturaleza de las impurezas y contaminantes que están
asociados a estos procesos (endotoxinas, ADN total, proteínas
del hospedero, virus).
3. Variabilidad Intrínseca de estos procesos que pueden resultar
en la reducción del rendimiento, o en diferencias cuantitativas y
cualitativas de las impurezas presentes.
4. Durante el escalado del proceso de la fase de desarrollo al
industrial pueden ocurrir cambios importantes en la calidad del
producto.
Por lo tanto…
Es necesario contar con suficientes métodos
de control que sean capaces de detectar
pequeñas alteraciones en el producto y
cambios en la naturaleza de las impurezas y
contaminantes
 Control de los
Materiales

Control de los
Bancos Control del
(BCP ,BCT) Proceso

Asegurar la
Calidad de los
Contar con
Biológicos
Facilidades y Control de los IFA
datos de y del Producto
validación de los Terminado
procesos y
sistemas
 Normas de conducta
En el Laboratorio / areas
limpias

No fumar

Higiene No comer
No peinarse

Capacitación
Programa de Higiene

• Adiestramiento en prácticas de higiene

• Procedimientos de limpieza e higienización
acorde al tipo de área y equipos
• Desinfectantes y rotación adecuada de los
mismos
• Periodicidad y control del programa de
limpieza e higienización
• Programa de control de vectores
 Producción

 Sistema de lote semilla y bancos celulares

 Trabajo en ambientes controlados.
 Control de los pases y número de generaciones
 Caracterizados y con control de su estabilidad
 Inventario meticulosamente controlado
 Condiciones de almacenamiento y control continuo
 Personal autorizado para el manejo de los bancos
y un supervisor responsable
ALMACENAMIENTO
 Control del Proceso y Puntos Críticos
• Proceso Fermentativo • Proceso de
Purificación
– Carga Microbiana
– Rendimiento
– Actividad
– Relación Específica
Producto/Biomasa – Carga Microbiana
– Tiempo
– Nivel de Pureza en
cada Paso

MONITOREO AMBIENTAL
 CONTAMINANTES

Cualquier material introducido

accidentalmente.

 Carga microbiana
 (bacterias, levaduras y hongos)

 Micoplasma

 Virus
 Contaminación Cruzada

Puede ser evitada

Áreas Limpias ( filtración

de aire, cambios de aire
por hora, presión
positiva )

Temperatura, Humedad
Flujo unidireccional
Monitoreo de partículas viables en el aire

Está demostrado que las partículas viables provienen

fundamentalmente del Personal

 Es fundamental la selección de los puntos de

muestreo

 Considerar los patrones de flujo de aire

 Debe tenerse presente el riesgo potencial de

contaminación del producto durante el muestreo
 MONITOREO AMBIENTAL
• Nos permite conocer cuales son las
condiciones bajo las cuales es
producido un producto específico,
de manera que si son obtenidos
resultados no satisfactorios sea Aire.
posible tomar las medidas
adecuadas para garantizar la Superficies.
seguridad del mismo.
Personal.
• El monitoreo de viables puede ser
utilizado además para demostrar la Sistemas de
efectividad de los procedimientos de apoyo a la producción
limpieza e higienización. (agua, vapor y aire).
• La frecuencia y método utilizado para
cada objeto de muestreo dependen
esencialmente de las características
del proceso.
 IMPUREZAS

Impurezas relacionadas con el

Producto / Proceso

• Modificaciones del IFA Impurezas relacionadas

o producto terminado con el proceso (medio
que no sea el producto de cultivo, proteínas del
deseado. hospedero, ADN)

ICH Q6B,1999
 Control del Producto Terminado

Ensayos de seguridad

- Esterilidad
- Micoplasma
- Pirógenos/Endotoxina
- Inocuidad
- Ausencia de Agentes Adventicios (Virus)
 Control del Producto Terminado

Caracterización del Producto

Identidad
(ELISA, SDS-
PAGE)
Potencia
/Actividad
Biológica
Humedad
(liofilizados)
Estabilidad
 Conclusiones
PARA LOGRAR LA CALIDAD DESEADA

Buenas practicas Control de la calidad Aseguramiento

de la calidad

Integración a la
gestión
empresarial

Sistema