Tema 11:

Tema 11:
Genómica
Genómica
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 1
Puntos a tratar en este Tema
:
•Mapas genéticos y físicos
•El proyecto secuenciación del
genoma humano
•Métodos de secuenciación de
genomas
•Secuenciación ordenada (clon a clon)
•Secuenciación aleatoria (Shotgun)
•Bioinformática
•Análisis bioinformático
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Tema 11: Genómica 2
 Mapas
Mapas físicos
físicos y
y genéticos
genéticos

Mapas
Mapas genéticos
genéticos (de
(de
Xg Proteína grupo sanguíneo
ligamiento
ligamiento oo
recombinación):
recombinación): Ictiosis (un efermedad de la piel)

Albinismo ocular
basados
basados en
en
distancias
distancias o
o Angioqueratoma (crecto celular)

Centrómero
frecuencias
frecuencias de
de Fosfoglicerato-quinasa
Alfa-galactosidasa
recombinación
recombinación Xm

Deutan (ceguera color rojo-verde)

Mapa de
G6PD
ligamiento
Protano (ceguera color rojo-verde)
parcial
Hemofilía A
del cromosoma
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X de la especie
Tema 11: Genómica 3
humana
 Mapa
genético del
Cromosoma
1
Homo
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sapiens. Tema 11: Genómica 4
 Mapas
Mapas físicos
físicos y
y genéticos
genéticos
Mapas físicos:
físicos la distancia entre
marcadores es una distancia física
real, basada en pares de bases o
distancias citológicas

Baja resolución: Posición citológica en los

cromosomas, o fragmentos delecionados
o translocados de cromosomas.
Hibridación in situ. FISH
Alta resolución: Mapas de restricción,
electroforesis en campo pulsante,
secuenciación DNA

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Tema 11: Genómica 5
 Mapas físicos y genéticos

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Tema 11: Genómica 6
 Escala de mapas

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Tema 11: Genómica 7
El proyecto genoma humano
OBJETIVOS

•Construcción de un mapa genético de alta resolución

del genoma humano
•Producción de una variedad de mapas físicos de
todos los cromosomas humanos, y del DNA de
organismos modelos seleccionados
•Determinación de la secuencia completa del DNA
humano y de los DNA de los organismos modelos
seleccionados
•Desarrollo de medios para la recolección,
almacenamiento, distribución y análisis de datos
producidos
•Creación de la tecnología apropiada para llevar a
cabo los objetivos citados
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Tema 11: Genómica 8
•Objetivo adicional: proyecto de la diversidad del
 Análisis de Genomas

Criterios para la secuenciación de genomas

• Amplio conocimiento biológico previo (especies

modelo): Drosophila, Arabidopsis
• Mejora el conocimiento de la especie humana: ratón,
chimpancé y otros primates,...

• Patógeno humano: malaria, fiebre amarilla, fiebre dengue, ...

• Interés agropecuario: vaca, pollo, cerdo, oveja, salmón, pavo, caballo,
arroz, …

• Interés filogenético: arqueobacterias, primates, neandertal

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Tema 11: Genómica 9
 Análisis de Genomas
Estrategias de Secuenciación (ensamblado) de
genomas

Aproximación jerárquica
(ordenada o clon a clon,
Consorcio público)
Estrategia secuenciación
aleatoria (shotgun, Empresa
privada: Celera Genomics)
Gran éxito en microorganismos
(Haemophilus influenzae)
Aproximación aleatoria dirigida a
Dr. Antonio Barbadilla genomas complejos
Tema 11: Genómica
(Celera 10
Genomics)
 Secuenciación de Genomas
Hierarchical Shotgun Sequencing
vs
Shotgun Sequencing

Ensamblado
de la
Dr. Antonio Barbadilla secuencia
Tema 11: Genómica 11
 Análisis de Genomas
Secuenciación del genoma (Aproximación jerárquica)

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Tema 11: Genómica 12
 Secuenciación del genoma (Aproximación aleatoria)

J. Craig Venter

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Tema 11: Genómica 13
 Arquitectura
del genoma de
Haemophilus
influenzae

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Tema 11: Genómica 14
 Secuenciación del genoma (Aproximación aleatoria)

Se utilizan algoritmos computaciones

para ensamblar contigs derivados de
miles de secuencias solapantes

Se obtiene una redundancia 5-10

El alineamiento ensambla clones

contiguos y aumenta la exactitud de la
secuencia creando una consenso

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Tema 11: Genómica 15
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 16
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 17
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 18
6 de Junio del 2000

Presentación de la
Secuencia del
genoma humano

Estamos aprendiendo el
lenguaje con el que Dios
creó la vida. Aumenta
nuestro asombro por la
complejidad, la belleza y la
maravilla del más sagrado y
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divino don de Dios.
Tema 11: Genómica 19
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 20
 El genoma humano
15 y 16 de Febrero 2001: Publicación secuencia borrador
del genoma humano

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Tema 11: Genómica 21
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 22
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 23
 Celera

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Tema 11: Genómica 24
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Tema 11: Genómica 25
 ¿Qué genomas se secuenciaron?

IHGGSC
 Más de 50 donantes voluntarios
diversos étnicamente
Consiguen consentimiento informado
Construcción librerías PAC/BAC; Se
prueba la cualidad
Se eligen 8 librerías para el ensamblaje
del mapa físico; todos son varones en el
primer borrador, las identidades étnicas
son desconocidas
Secuenciación jerárquica
Celera
 21 donantes voluntarios diversos
étnicamente
Consiguen consentimiento informado
Se establecen líneas celulares
permanentes y librerías de 2-, 10-, y 50-kb
Se eligen 5 librerías para secuenciar: 2
varones y 3 hembras; 1 africano, 1
asiático, 1 hispano, 2 caucásicos.
Secuenciación por perdigonazo
(Shotgun)

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Tema 11: Genómica 26
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 27
 El genoma humano
El paisaje genómico

DNA codificante (exones)

0.8% Intrones,
30.8%

DNA intergénico 5'UTR, 4.7%

DNA, 68.3% 3'UTR, 0.7%

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Tema 11: Genómica 28
 El proyecto genoma humano
El paisaje genómico

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Tema 11: Genómica 29
 El proyecto genoma humano
El paisaje genómico

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Tema 11: Genómica 30
 El proyecto genoma humano
El paisaje genómico

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Tema 11: Genómica 31
 Aplicaciones del genoma
Bases de datos del genoma humano
Viajando a través del Genoma Humano

Genoma humano http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/m Visualizador del genoma humano

en GenBank ap_search.cgi?chr=hum_chr.inf&query=

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/gui
de/human/ Guia del genoma humano

Ensembl http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/i Annotated human Genome sequence

ndex.html data

UCSC http://genome.ucsc.edu/cgi- UCSC Genome Browser

bin/hgGateway?
hgsid=100768159&clade=vertebrate&or
g=0&db=0

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Tema 11: Genómica 32
 Aplicaciones del genoma
Bases de datos del genoma humano
Viajando a través del Genoma Humano

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Tema 11: Genómica 33
 Aplicaciones del genoma

Francis Collins

Nature 2003 422

(6934):835-47

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Tema 11: Genómica 34
 Genomas publicados
867
Archaeal: 54 Bacterial: 718 Eukaryal: 95

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Tema 11: Genómica 35
 Genómica comparativa

Humano -

Chimpancé

Ratón

Perro

Gallina

Rana

Pez cebra

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Tema 11: Genómica 36
 endeotros
Comparación taxones
proteínas entre genomas
Distribución de homologías en proteínas humanas

Sólo humanos
Mamíferos Eucariota
<1%
14% y
procariota
Vertebrados no 23%
mamíferos
vertebrados
6%

Animales y otros
eucariotas
Vertebrados y 29%
otros animales
27%

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Tema 11: Genómica 37
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 38
 Genoma Humano (versión 21-Oct-2004)

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Tema 11: Genómica 39
 Genoma Humano (versión 21-Oct-2004)
• Se han conseguido secuenciar 2.850 Mb (99%
de la eucromatina).
• La tasa de error es 1/100.000 bases.
• Se ha reducido el número de “gaps” (huecos)
de ~150.000 a sólo 341.
• De ellos, 33 (total ~198 Mb) en la
heterocromatina y 308 (total ~28 Mb) en la
eucromatina.
• Tamaño total: 2.850 + 198 + 28 = 3.080 Mb.
• Número de genes: 20.000-25.000 (19.600 genes
conocidos + 2.200 predicciones).
• Pseudogenes: ~20.000.
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Tema 11: Genómica 40
 Aplicaciones del genoma
Genómica funcional

Aproximación directa
Del FENOTIPO al GEN

Aproximación inversa
Del GEN al FENOTIPO
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 41
 ¿A quién representa el genoma humano?

Genoma
humano
vs
Genomas
humanos

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Tema 11: Genómica 42
 Variación genética humana

Dr. Antonio Barbadilla

Tema 11: Genómica 43
 El proyecto HapMap: catálogo de la
variación haplotípica humana
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

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Tema 11: Genómica 44
 Estudios de variación genética

Dr. Antonio Barbadilla

Tema 11: Genómica 45
Bioinformática
Lista de bases de datos
de biología molecular en
NAR

http://nar.oupjournals.org/c
ontent/
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 46
vol28/issue1/
Dr. Antonio Barbadilla http://bioinf3.uab.cat/expobi2/
Tema 11: Genómica 47
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica 48
 Es un recurso gigantesco
que cambiará la
humanidad, como lo hizo
la imprenta

J. D. Watson
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Tema 11: Genómica 49
 Este es
Estamos
Antes
unPronto
pensábam
viviendo
miraremo
auténtic
os que
el
o s en
nuestro
profundid
momento
periodo
futuro
ad en
intelectu
histórico
estaba en
nosotros
al más
las
,mismo
un
grande y
estrellas,
nuevo
decidirem
de
ahorala
punto
os que
sabemos
historia
de
queremos
que está
partida
ser
en los 50
Matt
Dr. Antonio Barbadilla
Tema 11: Genómica
genes
Bienvenidos a la era de
la Genómica!

Dr. Antonio Barbadilla

Tema 11: Genómica 51