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Apoptosis
Apoptosis
Por lo tanto, la habilidad de una clula para responder a una lesin determina si
hay inflamacin o no. Si el dao se sobrepone a la clula, sta experimentar
necrosis y habr inflamacin. En cambio, si la clula puede responder con
mecanismos fisiolgicos al dao y es capaz de dirigir su propia muerte,
experimentar apoptosis. Por lo tanto, la muerte celular programada (apoptosis)
es un mecanismo para regular la cantidad de respuesta inflamatoria a la lesin de
los tejidos. Los genes que controlan la apoptosis son: Bcl-2, y Apoptotic protease
activating factor 1 (Apaf-1), entre otros.
Ibid
Las protenas que llevan a cabo la apoptosis se expresan constitutivamente en
todas las clulas. Todas las clulas dependen de la provisin constante de seales
de supervivencia de las clulas vecinas, la matriz extracelular o los factores de
crecimiento, de modo que todas las clulas estn programadas para morir si las
seales de supervivencia no son recibidas.
Esta dependencia existe entre cada una de las clulas de cualquier organismo
multicelular, de modo que no pueden subsistir de manera autnoma. La apoptosis
puede ser iniciada por receptores de membrana en respuesta a un ligando, stos
son miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), como
el Fas. Las vas de sealizacin intracelular que activan la apoptosis por ligandos
no se expresan de manera constitutiva, de modo que se requiere su sntesis de
novo en respuesta a diversos estmulos estresores.
Ibid
Las caspasas son proenzimas que se activan cuando son escindidas de su
porcin amino terminal y la protena restante es procesada en 2 subunidades
generando la proteasa activa. Las caspasas activas son heterotetrmeros
compuestos de 2 copias de cada uno de las subunidades activas. Las caspasas
tambin pueden autoactivarse o requerir otras protenas para ello.
Una vez activadas, stas activan a otros miembros de la familia de las caspasas,
resultando en una reaccin amplificada de proteolisis. Algunos sustratos de las
caspasas durante la apoptosis incluyen:
Protenas que tienen que ver con la reparacin celular como la poli-ADP ribosa
polimerasa (PARP), proteincinasa dependiente de DNA. Protenas que controlan el
ciclo celular, como la protena del retinoblastoma, cinasas dependientes de
ciclinas (CDKs), la tirosincinasa c-Abl. Protenas relacionadas con la transduccin
de seales, como la PAK2, y protenas relacionadas con el mantenimiento de la
integridad estructural, como las lamininas nucleares, fodrina, gelsolina y actina.
Ibid
En la mayora de los casos, la escisin de las caspasas resulta en la inactivacin
del sustrato, pero en algunos, resulta en la activacin de un sustrato, ejemplo, la
activacin de la IL-1.
La razn Bcl2 a Bax se relaciona con el umbral apopttico, de modo que si hay
mas Bcl2 se promueve la vida celular, pero si hay mas Bax se promueve la
apoptosis. Aunque las protenas Bcl2 se han dividido en subfamilias que inhiben o
promueven la apoptosis, dependiendo de las circunstancias celulares, una misma
familia puede tener efectos pro o antiapoptticos.
Una caracterstica comn a las protenas Bcl2 es que todas ellas poseen un
dominio carboxilo terminal hidrfobo, el cual puede insertarse en las membranas
del retculo endoplsmico, la membrana externa mitocondrial y la membrana
nuclear externa, para ejercer sus efectos antiapoptticos.
Ibid
Tiene dos dominios adicionales, el primero es una asa grande flexible que media la
funcin antiapopttica, ocupa la cuarta parte de la protena y es una regin
importante para la regulacin postraslacional de su funcin. El resto de la protena
se compone de 7 -hlices y 2 hlices hidrfobas centrales rodeadas de 5 hlices
anfipticas. La parte mas alta de la protena contiene una hendidura hidrfoba que
es necesaria para la unin de la protena Bcl-XL a la -hlice de 16 aminocidos
presente en las protenas proapoptticas Bax y Bak. Esta regin -hlice se le ha
llamado dominio 3 homologo Bcl2 (BH3).
Los dominios BH3 estn presentes en otras protenas adicionales que pueden
formar heterodmeros con Bcl-XL, stas incluyen: Bad, Bik, Hrk y Bid, las cuales
promueven la apoptosis inactivando a la porcin antiapopttica de la Bcl-XL por
medio de su unin a los dominios BH3. Mutaciones en la hendidura hidrfoba
impide la unin de la protena Bcl-XL a las protenas que contienen dominios BH3,
impidiendo la apoptosis, contribuyendo al desarrollo de neoplasias.
Ibid
Las protenas Bcl2 y Bcl-XL promueven la vida celular formando heterodmeros
con protenas que tienen que ver con la activacin de las caspasas, como la Apaf1.
Sin embargo, la unin de Bax previene la unin de Apaf1 a las Bcl2 y/o Bcl-XL,
permitiendo la activacin de las caspasas por medio de Apaf1.
Ibid
Normalmente ste citocromo est en el espacio intermembranal mitocondrial;
tempranamente en la apoptosis escapa al citoplasma, en la presencia de ATP y
Apaf1, el citocromo C es un potente activador de caspasas. nicamente las
mitocondrias que tienen unido Bcl2 no experimentan lisis membranal y escape de
citocromo C al citoplasma.
Para que stos puedan sostenerse a si mismos, la clula husped debe sobrevivir
hasta que el virus complete su ciclo de vida. La habilidad de las clulas infectadas
para experimentar apoptosis en respuesta a una perturbacin metablica provee
a los organismos multicelulares una primera lnea de defensa que limita la
expansin del virus.
Ibid
CASPASAS
Citocromo C
APAF 1
Los herpes virus codifican protenas que bloquean las vas de sealizacin
intracelular del receptor Fas y TNF, adems, codifican protenas homologas a Bcl2
en exceso, las cuales son antiapoptticas.
Los blancos intracelulares antiapotticos mas comunes son las caspasas. Los pox
virus codifican la protena crmA, inhibidora de la caspasa 1, lo cual no solo
bloquea la apoptosis, sino la activacin de la IL-1, de ese modo limitando la
respuesta inmunitaria.
Ibid
P O R R E C E P T O R E S T N F
El ligando del receptor Fas es la protena Fas-L (ligando). Cuando se une el Fas-L a
su receptor, ste experimenta trimerizacin, lo cual resulta en el reclutamiento de
un adaptador, la molcula FADD (Fas associated death domain-containing protein),
tambin llamada MORT1. FADD contiene una interaccin protena-protena llamada
dominio efector de muerte, que es la caspasa 8. La caspasa 8 contiene 2 dominios
efectores de muerte en su regin amino terminal.
PRO CASPASA 8
FADD
CASPASA 8 ACTIVA
Ibid
De este modo, las protenas antiapoptoticas de la familia Bcl2 se unen a las
protenas proapotticas para evitar la muerte celular.
Ibid
La interaccin del dominio TRAF resulta en el reclutamiento de inhibidores de la
apoptosis (IAPs) para formar complejos con el receptor. Existen 3 IAPs: cIAP1,
cIAP2 e ILP (x-IAP). Adems, el dominio amino terminal de las protenas TRAF es
importante en la activacin del factor de transcripcin NF-B y la cinasa Jun C
terminal. Esto como resultado de la interaccin de CD40L con CD40.
Adems del receptor CD40, el CD30, OX-40 y 4-1BB, son receptores que favorecen
la vida celular, y se acoplan a la activacin del factor NF- B, por medio de las
molculas adaptadoras de la familia TRAF. Una consecuencia importante de la
transduccin de seales por CD40 y CD30 es que aunque el efecto primario es
promover la vida del linfocito, un efecto secundario es la sensibilizacin de las
protenas efectoras de apoptosis de los miembros del receptor TNF, incluyendo
Fas y TNF-R1. Ibid
CD40 - L
CD 40
TRAF 2 IAP
DE NF B DE CASPASAS
Ibid
C E L U L A R
Esto sugiere que la transduccin de seales a travs de CD40 y CD30 aunque
inicialmente favorecen la vida celular, tambin funcionan para establecer
mecanismos que faciliten la terminacin de la vida de una clula al final de una
respuesta inmunitaria. La activacin del factor NF-B induce la transcripcin de
genes que promueven la vida celular.
TRADD TRADD
TRAF 2
FADD
CELULAR Ibid