VA METABLICA DE LAS

HEXOSAS Y DE LOS CIDOS

URNICOS

DRA. ROSIO PANDO LAZO

PROFESORA AUXILIAR
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

VIA METABOLICA DE LAS

HEXOSAS

Tambin se le denomina la VIA DE LAS

PENTOSAS FOSFATO , DESVIACION DE
LAS HEXOSAS MONOFOSFATO, O RUTA
DEL 6-FOSFOGLUCONATO.
En sntesis, se trata de una Va que
procura obtener poder reductor del
NADPH e intermediarios del tipo
PENTOSA claves para la sntesis de
cidos nucleicos.

Esta va se lleva a cabo dentro del citosol.

Tiene dos fases bien marcadas y definidas :
FASE OXIDATIVA : Destinada a generar
NADPH.
FASE NO OXIDATIVA : Est destinada a
producir azucares de 5 carbonos o
Pentosas.
En este ciclo no se consume directamente ATP.
Aproximadamente el 10% de todo el poder
reductor necesario para la actividad celular y
tisular humana se genera en la Va de las
Pentosas Fosfato.

En este ciclo se producen dos

molculas de NADPH por cada
molcula de G6PD que ingresa en la
parte oxidativa.
Esta va ofrece una porcin importante
de NADPH del cuerpo que acta como
reductor bioqumico.
Tambin produce ribosa-5fosfato
necesaria en la sntesis de nucletidos.

FASE OXIDATIVA IRREVERSIBLE DE LA VIA

DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Todo empieza con la accin de la Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa so

La Glucosa 6 fosfato, luego actan dos enzimas adicionales hasta obte
Ribulosa-5-fosfato. RESULTADO : DOS MOLCULAS DE NADPH

FASE OXIDATIVA IRREVERSIBLE DE LA VIA

DE LAS PENTOSAS FOSFATO

El punto principal de regulacin

de esta va es la accin de la
Glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa que cataliza una
oxidacin irreversible de la G6PD,
es una reaccin especfica del
NADPH
El NADPH es un inhibidor
competitivo de la deshidrogenasa
de glucosa 6-fosfato.

Con la demanda incrementada del

NADPH la razn NADPH/NADP+
disminuye y aumenta el flujo durante
todo el ciclo como reaccin a la
actividad aumentada de la
deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato.
La insulina incrementa la expresin del
gen G6PD, y el flujo a travs de la va
aumenta en estado adecuado de
nutricin.

La porcin oxidativa de la pentosa

fosfato consiste en tres reacciones
que dan lugar a la ribulosa 5fosfato,CO2 y dos molculas de
NADPH por cada molcula de G6P.
Esta parte de esta va es de
importancia en el hgado y las
glndulas mamarias, rganos activos
en la sntesis de cidos grasos.

En la corteza suprarrenal que

realiza sntesis activa de
esteroides dependientes de
NADPH.
Tambin en los eritrocitos que
requieren NADPH para
conservar reducido el glutatin.

IMPORTANCIA CLNICA DE DEFICIENCIA DE LA

ENZIMA GLUCOSA 6 FOSFATO
DESHIDROGENASA

Cuando falta esta enzima o hay variantes

genticas deficientes de esta enzima en los
eritrocitos se produce un Anemia intensa.
La integridad de la membrana del hemate
es preservada cuando el glutation est
reducido. Para que el glutation se
mantenga reducido se requiere NADPH.
Como consecuencia lgica : El hemate
puede romperse si hay deficiencia de G6PD
y poca cantidad de NADPH para reducir el
glutation.

USOS CELULARES DEL NADPH

SINTSIS de ACIDOS GRASOS

SINTESIS DEL COLESTEROL
HIDROXILACION DE
NEUROTRANSMISORES
DESTOXIFICACION DE PERXIDO
DE HIDRGENO.
MANTENIMIENTO DEL GLUTATION
EN SU FORMA REDUCIDA.

El NADPH es fundamental para

contrarrestar el Estrs oxidativo.
Recordemos que el Estrs oxidativo se
genera por el metabolismo aerobio,
reacciones con medicamentos y toxinas del
medio ambiente.
Si no se controla adecuadamente el Estrs
oxidativo se puede producir lesin
irreversible del ADN, lesin de protenas y
lpidos insaturados, propiciando muerte
celular.

NADPH Y SU PAPEL PARA REDUCIR EL

ESTRS OXIDATIVO

Una sustancia fundamental para

mantener a raya al perxido de
hidrgeno es el glutation reducido.
Cada vez que el glutation se
enfrenta al H2O2 se oxida y
entonces ya no sirve para proteger
a las clulas.
Justamente el NADPH entrega
hidrogeniones y hace volver al
glutation a su versin reducida
( VERSIN PROTECTORA)

En todas las clulas que sintetizan nucletidos y

cidos nucleicos se originan reacciones no oxidativas
de la Va pentosa fosfato.
Permiten a la ribulosa 5-fosfato( producida por la
porcin oxidativa de la va) convertirse en ribosa 5fosfato necesaria para la sntesis de nucletidos.
Muchas clulas que realizan reacciones biosintticas
reductoras tienen mayor necesidad de NADPH que
de ribosa 5-fosfato.

En contraste bajo condiciones donde la

demanda de ribosa para la
incorporacin en los nucletidos y los
cidos nucleicos es mayor que la
necesidad de NADPH las reacciones no
oxidativas pueden ofrecer la
biosntesis de ribosa -5-fosfato a partir
del gliceraldehdo 3-fosfato y fructosa
6-fosfato cuando no hay etapas
oxidativas.

. Las monooxigenasas (oxidasas de funcin

mixta) incorporan un tomo de oxgeno
molecular a un sustrato lo que genera
reduccin del otro tomo hasta agua.
. En el sistema de monooxigenasa del
citocromo P-450, el NADPH ofrece
equivalentes reductores necesarios para las
reacciones de esta serie.

Este sistema efecta diferentes

funciones en clulas de dos
localizaciones separadas.

SISTEMA MITOCONDRIAL: La funcin de

la monooxigenasa del citocromo P-450
mitocondrial es participar en la
hidroxilacin de los esteroides, por
ejemplo en tejidos productores de
hormonas esteroides.

EL NADPH Y EL SISTEMA MONOOXIGENASAS

DEL CITOCROMO P-450

Esteroides como los de la placenta,

ovario, testculo y corteza suprarrenal.
Se emplea para hidroxilar a los
intermediarios durante la conversin del
colesterol en hormonas esteroides.
El hgado recurre a ste sistema en la
sntesis de cidos biliares.
El rin lo utiliza para hidroxilar a la
vitamina 25-hidroxicolecalciferol de vit.D)
en su forma 1,25- dihidroxicolecalciferol,
BIOLGICAMENTE ACTIVA.

SISTEMA MICROSMICO :Una funcin muy

importante del sistema microsmico de la
monooxigenasa del citocromo P-450 que se encontr
relacionada con las membranas del RE liso (de
manera particular en el hgado) es la destoxicacin
de compuestos extraos (xenobiticos).
Entre ellos estn frmacos y contaminantes como
derivados del petrleo, carcingenos y plaguicidas.

El sistema de la monooxigenasa del

citocromo P-450 se puede emplear para
hidroxilar estas toxinas con utilizacin una
vez ms de NADPH como fuente de
equivalentes reductores.
Estas modificaciones tiene doble finalidad en
primer lugar por s mismo este producto
puede inactivar o activar un frmaco y en
segundo lugar puede volver ms soluble un
compuesto txico para facilitar su eliminacin
ya sea por la orina o por el excremento.

NADPH Y SU PAPEL EN LA FAGOCITOSIS

POR LOS LEUCOCITOS

La fagocitosis es la ingestin por endocitosis

mediada por receptores de microorganismos,
partculas extraas y desechos celulares por
leucocitos como neutrfilos y macrfagos.
Es un mecanismo de defensa corporal importante
sobre todo en caso de infeccin por bacterias.
Los neutrfilos y monocitos estn armados con
mecanismos tanto dependientes como
independientes de oxgeno para matar bacterias.

Los mecanismos dependientes del oxgeno son el

sistema de mieloperoxidasas(MPO) y un sistema
generador de radicales libres derivados del oxgeno.
Por su parte los sitemas independientes del oxgeno
emplean cambios de pH en los fagolisosomas y
enzimas lisosmicas para destruir agentes patgenos.
En general el sistema MPO(mieloperoxidasa) es el
ms potente.

El sistema inmunolgico reconoce a las bacterias

inavasoras y las ataca mediante anticuerpos que
las fijan a receptores situados sobre las clulas
fagocticas.
Una ves internado el microorganismo en la clula,
la oxidasa de NADPH localiza a la membrana
celular del leucocito, convierte el oxgeno molecular
contenido en el tejido circundante en superxido.
El consumo rpido de oxgeno molecular que
acompaa a la formacin del superxido se conoce
como explosin respiratoria.

Las deficiencias genticas de la

oxidasa de NADPH producen
granulomatosis crnica, enfermedad
caracterizada por infecciones
pigenas crnicas graves y
persistentes.
Son estados de INMUNODEFICIENCIA
CONGNITA, para diferenciarlos del
Estado de Inmudeficiencia Adquirida (
VIH)

El xido ntrico (NO) se reconoce como

mediador de gran variedad de sistemas
biolgicos.
Es el factor relajador derivado del
endotelio que produce vasodilatacin al
relajar al msculo liso vascular.
Acta tambin como neurotrasmisor.
Previene la agregacin plaquetaria.
Desempea funcin esencial en la
actividad de los macrfagos.

Es un radical libre gaseoso que a

menudo se confunde con el N2O
gas hilarante que es estable desde
el punto de vista qumico.
El NO tiene una vida media muy
breve en los tejidos porque
reacciona con el oxgeno y el
superxido y luego se convierte en
nitratos o nitritos.

1. SNTESIS DE NO: La arginina el oxgeno y el

NADPH son sustratos de la sntesis de NO citoslica.
Se han identificado tres cinasas de NO dos de ellas
enzimas constitutivas dependientes de calcio y
calmodulina.
Se encuentran sobre todo en el endotelio y el tejido
nervioso y producen constantemente NO a
concentraciones bajas.

En muchas clulas puede expresarse una enzima

inducible independiente del calcio entre ellas
hepatocitos,macrfagos,monocitos y neutrfilos.
Los inductores especficos de la sintasa del NO varan
segn el tipo de clula.
Entre ellos: factor alfa de necrosis
tubular,endotoxinas bacterianas y citocinas
inflamatorias.

2. ACCIONES DEL NO SOBRE EL ENDOTELIO

VASCULAR : El OXIDO NITRICO es un mediador

importante en el control del tono del msculo liso
vascular.
Es sintetizado en las clulas endoteliales y a
continuacin el NO se difunde hacia el msculo liso
vascular donde activa a la forma citoslica de la
guanililciclasa (cGMP).
Esta reaccin es anloga a la formacin del cAMP por la
adenilciclasa.

3.

En los macrfagos la actividad de la iNOS suele ser baja

pero el lipopolisacrido bacteriano y la descarga de
interfern gamma estimulan la sntesis de la enzima en
grado importante como reaccin a los procesos
infecciosos.
Los macrfagos activados forman radicales superxido
que se combinan con el NO para formar intermediarios
que se descomponen y producen el radical altamente
bactericida OH.

FUNCIN DEL NO EN LA MEDIACIN DE LA

ACTIVIDAD BACTERICIDA DE LOS MACRFAGOS.

Esta produccin de NO de los

macrfagos tambin es eficaz
contra las infecciones virales,
micticas, helmnticas y por
protozoarios.
De esta manera : Infecciones
potencialmente mortales
podran aparecer sin
produccin de Oxido Ntrico.

OTRAS FUNCIONES DEL NO :

Tambin participa como inhibidor

potente de la agregacin
plaquetaria (activa la va del
(cGMP).
Se caracteriza tambin por ser un
neurotransmisor en el cerebro.

La deficiencia de esta
enzima(G6PD) es una enfermedad
hereditaria caracterizada por
anemia hemoltica.
Es causada por incapacidad para
destoxicar los agentes oxidantes.
Es la anomala de la produccin de
enzimas causantes de enfermedad
ms frecuente en el ser humano.

Afecta a ms de 200 millones de personas en el

mundo.
Tiene su deficiencia ms elevada en el Medio
Oriente, Africa tropical, Asia y parte del
Mediterrneo.
La deficiencia de G6PD est ligada a X y es una
familia de deficiencias causadas por ms de 400
mutaciones diferentes en el gen que codifica a
G6PD.
Slo algunas de estas mutaciones presentan
sntomas clnicos.

La duracin de vida de muchos individuos con

deficiencia de esta enzima est acortada debido a
las mltiples complicaciones que se originan en
la hemlisis crnica.
Sin embargo la parte positiva es que las
mujeres portadoras de la mutacin son resistentes
a la infeccin por P.falciparum ( Parsito no
reconoce a la HMEOGLOBINA MUTADA)

A. FUNCIN DE LA G6PD EN LOS ERITROCITOS :

La actividad disminuda de la G6PD

transtorna la capacidad de la clula para
elaborar NADPH, esencial para conservar la
reserva reducida de glutatin.
Como consecuencia merma la destoxicacin
celular de radicales y perxidos.
El glutatin conserva las tasas reducidas de
grupos sulfidrilo en las protenas como la
hemoglobina

Los radicales libres y los perxidos formados dentro de

la clulas no pueden neutralizarse lo que trae como
consecuencia la formacin de protenas
desnaturalizadas (cuerpos de HEINZ) que se adhieren a
la membrana del eritrocito.
La oxidacin de estas protenas de membrana hace
que los eritrocitos sean rgidos e indeformables.
De esta manera son retirados de la circulacin por los
macrfagos del bazo y el hgado ( QUEDAN
ATRAPADOS EN EL SISTEMA
RETICULOENDOTELIAL)
RETICULOENDOTELIA

Aunque puede ocurrir deficiencia de G6PD en todas

las clulas del individuo afectado es de gravedad
mxima en los eritrocitos donde la va de la pentosa
fosfato ofrece el nico medio para generar NADPH.
Se dice que el eritrocito es el ms afectado porque no
tiene fuentes adicionales de NADPH
El eritrocito carece tanto de ncleo como de
ribosomas y no puede renovar su reserva de la
enzima por eso es muy vulnerable a las variantes de
la enzima que tiene estabilidad reducida.

B. FACTORES PRECIPITANTES EN LA DEFICIENCIA

GLUCOSA6-FOSFATO.

La mayora de los individuos que han heredado una de

las mutaciones de G6PD no presenta manifestaciones
clnicas.
Sin embargo algunos de los que sufren deficiencia de la
enzima desarrollan anemia hemoltica.
hemoltica
Desencadena la hemlisis :

Se tratan con un frmaco oxidante,

Ingieren el fruto de la Vicia fava ( HABAS)
Una infeccin grave.

DE

Frmacos oxidantes: Los frmacos que suelen

producir anemia hemoltica en quienes sufren de
deficiencia de G6PD se recuerdan con claridad
con la regla AAA
Antibiticos (sulfametoxazol y CAF).
Antipaldicos(primaquina, pero no quinina)
Antipirticos (acetanilida pero no
acetaminofeno).

Favismo (vitia fava) hemlisis aguda

Algunas formas de deficiencia de G6PD por
ejemplo la variente mediterrnea son suceptibles
al efecto hemoltico del haba (tubrculo verde).
Este efecto no se observa en todos los individuos
con deficiencia de G6PD pero todos los
individuos que sufren favismo experimentan esta
deficiencia.

INFECCION.
Es el factor precipitante ms frecuente de
hemlisis en la deficiencia de G6PD.
La reaccin inflamatoria a la infeccin genera
radicales libres en los macrfagos.
Estos se pueden difundir hacia los eritrocitos y
producir lesin oxidativa.

ICTERICIA NEONATAL.
Los lactantes con deficiencia de G6PD pueden
experimentar ictericia neonatal.
Se puede presentar al uno o cuatro das de
nacidos.
La ictericia puede ser grave.
Es el resultado de la catabolia heptica
trastornada del hem o aumento de la produccin
de bilirrubina.

PROPIEDADES DE LAS ENZIMAS VARIANTES.

Casi todas las variantes de la G6PD se deben a
mutaciones de punto en el gen de esta enzima.
Algunas mutaciones no alteran la estructura del sitio
activo de esta enzima.
Sin embargo muchas enzimas mutantes tienen
propiedades cinticas alteradas.
La gravedad de la enfermedad puede correlacionarse con
la magnitud de la actividad enzimtica residual en los
eritrocitos del paciente

PROPIEDADES DE LAS ENZIMAS VARIANTES.

La G6PD A- es el prototipo de la forma moderada(clase
III) de la enfermedad.
Los eritrocitos contienen una G6PD inestable pero
normal desde el punto de vista cintico.
En su mayor parte la actividad enzimtica se manifiesta
en los reticulocitos y los eritrocitos ms jvenes.
Por ello las clulas ms viejas son las que tienen el nivel
ms bajo de actividad enzimtica.
En caso de crisis hemoltica el organismo las elimina
preferencialmente.

La G6PD mediterrnea es el prototipo de una

deficiencia ms grave (clase II).
Donde la enzima manifiesta estabilidad
normal pero actividad apenas perceptible en
los eritrocitos.
Las mutaciones de la clase I se acompaan a
menudo de anemia no esferoctica crnica que
incluso ocurre en ausencia de estrs oxidativo.

BIOLOGA MOLECULAR DE G6PD.

La clonacin del gen de la G6PD y la identificacin de la
secuencia de su cadena de DNA complementario han permitido
identificacin de mutaciones que producen deficiencia de G6PD.
Se han identificado en este gen ms de 300 mutaciones.
Lo que explica las diferentes variantes bioqumicas que se han
descrito.
Tanto la G6PD A- como la G6PD mediterrnea representan
enzimas mutantes que difieren de las variantes normales
respectivas por un solo aminocido.

No se han identificado grandes

supresiones o mutaciones de cambio de
estructura, lo que sugiere que la
ausencia completa de actividad de
G6PD es mortal.

MUCHAS GRACIAS