FISIOLOGIA DELCICLO MENSTRUAL

DR. WILDER CORDOVA MARCELO

CICLO MENSTRUAL
Definicin
Objetivos:
Producir ovulos
Prepara organismo para la gestacin

FISIOLOGA DEL APARATO REPRODUCTOR FEMENINO

(REGULACIN HORMONAL)
HIPOTLAMO

GnRH
ADENOHIPFISIS

FSH
FASE FOLICULAR

LH

FSH

CICLO
OVRICO

CICLO
MENSTRUAL

FOLCULOS
PRIMORDIALES

FOLCULOS
1RIOS.

M
EN
ST
RU
AC
I
N

FASE MENSTRUAL

FASE LUTENICA

OVARIO
LH

FOLCULOS
2RIOS.

FOLCULOS
DE GRAAF

ESTRGENOS

CUERPO
LTEO

PROGESTERONA Y ESTRGENOS

FASE
PROLIFERATIVA

PREOVULATORIA

OVULACIN

OVULACIN

FASE
SECRETORA
POSTOVULATORIA

Importancia:
El diagnostico y tratamiento de las anomalas del ciclo menstrual.
Uno de los acontecimientos mas destacables de la biologa.
Tres fases:
Fase folicular.
Ovulacin.
Fase lutea.

FASE FOLICULAR
Secuencia metdica.
Dura 10-14 das.
resultado: un folculo maduro superviviente.

Foliculo primordial
Foliculo pre antral
Foliculo Antral
Foliculo preovulatorio

FASE FOLICULAR

FOLICULO PRIMORDIAL (FP)

Es un ovocito detenido en el diploteno de la profase meiotica.
Rodeado de una nica capa de clulas fusiformes de la granulosa.
Crecen y se atrofia en cualquier circunstancia fisiolgica.
Con multiplicacin de clulas cubicas de la granulosa el FP se
convierte en Folculo Primario. Aparece membrana basal, teca
interna y teca externa.
Independiente de la estimulacin gonadotropica.
Rescate de la atresia (apoptosis): elevacin de FSH, reclutamiento.

COHORTE DE FOLICULOS QUE RESPONDE A FSH AL

INICIO DEL CICLO ES RESCATADA DE LA APOPTOSIS.
Cohorte de 3-11 foliculos por ovario

FASE FOLICULAR

FASE FOLICULAR

FOLICULO PRE ANTRAL

El ovocito aumenta de tamao y se rodea de la zona pelucida
Se acelera crecimiento folicular y es dependiente de
gonadotropinas
Las clulas de la granulosa (CG) sintetizan mas estrgenos que
andrgenos y progesterona
Androgenos son aromatizados a estrgenos por accin de FSH sobre
granulosa.
FSH y estrgenos en conjunto inducen receptores para FSH en
foliculo (CG)

FASE FOLICULAR

FASE FOLICULAR

FOLICULO ANTRAL
Bajo influencia de E2 y FSH aumenta liquido folicular y forma
antro.
Cumulo ovrico.
El lquido folicular es rico en hormonas, factores de crecimiento y
citocinas.
Hay dominio de E2 y FSH.( acumulacin de CG y crecimiento
folicular continuo).
La sntesis de hormonas se hace bajo el sistema de dos clulas, dos
gonadotropinas.

SISTEMA DE DOS CELULAS DOS GONADOTROPINAS

CELULA DE LA
TECA

COLESTEROL

LH

AMPc
Androstenediona

Testosterona

CELULA DE LA GRANULOSA
Androstenediona

FSH

AMPc

Testosterona

Aromatizacin

ESTRONA ESTRADIOL

SISTEMA DE DOS CELULAS DOS GONADOTROPINAS

Actividad de aromatasa en CG es mucho mayor de la observada en CT.
En el folculo antral y preantral humano solo hay rLH en CT y solo hay
rFSH en CG.
La interaccin entre CT y CG esta totalmente operativo todava mas
adelante en el del desarrollo antral.
LH regula el ingreso de colesterol a la mitocondria de las CT. Es decir
ESTEROIDOGENESIS OVARICA ES LH DEPENDIENTE.
Sistema P450c17 solo presente en CT.
Sistema P450arom solo presente en CG.

SELECCIN DEL FOLICULO DOMINANTE

Con raras excepciones solo un folculo alcanza dominancia.
Este proceso es resultado de la interaccin entre estrgenos y FSH.
La FSH desciende producto de la retroalimentacin negativa que ejerce el
estradiol a nivel central. Este descenso es suficiente para producir
disminucin de aromatizacin en folculos mas pequeos pero no en el
dominante ocasionando as un ambiente andrognico que lleva a la atresia
(apoptosis).
Aumenta FNT en folculos pequeos que van a la atresia.
Hacia el da 5 hay evidencia que emerge el folculo dominante.

SELECCIN DEL FOLICULO DOMINANTE

Hacia el da 9 la vascularizacin en folculo dominante es el doble que en los
dems folculos preantrales.
FSH induce receptores para LH en los grandes folculos antrales.
LH es importante en los ltimos estadios del desarrollo folicular (maduracin y
funcin del folculo dominante).
VENTAJAS DEL FOLICULO DOMINANTE:
Mas receptores para FSH (mayor numero de CG)
La accin de FSH aumentada por la alta concentracin de estrgenos.
Es mas sensible a la FSH

SISTEMA DE RETROALIMENTACION
El patrn de secrecin gonadotropina observado en el ciclo
menstrual es el resultado de la regulacin por retroalimentacin
de los pptidos y esteroides que se originan en el folculo
dominante, actuando directamente sobre el hipotlamo y la
adenohipofisis.
La GnRH desempea una funcin obligada.

SISTEMA DE RETROALIMENTACION
ESTROGENOS:
Inhibicin sobre hipotalamo disminuye secrecin pulsatil de GnRH
Inhibicin sobre hipofisis ant. Disminuye la respuesta hipofisiaria a la
GnRH .
Niveles bajos
retroalimentacin positiva FSH
retroalimentacin negativa LH
Niveles altos
retroalimentacin negativa FSH
retroalimentacin positiva LH
ESTRADIOL DE 200 pg/ml ALREDEDOR DE 50 HORAS
FOLICULO ALREDEDOR DE 15mm
DEBE PERMANECER MAS ALLA DEL PICO DE LH

SISTEMA DE RETROALIMENTACION
Las gonadotropinas se secretan de forma pulstil.
El patrn pulstil obedece a la secrecin pulstil de GnRH.
La regulacin de la amplitud y la frecuencia son la consecuencia
de la retroalimentacin esteroidea sobre el hipotlamo y la
adenohipofisis.

INHIBINA, ACTIVINA Y FOLISTATINA

Familia de pptidos sintetizada por CG en respuesta a la FSH y secretada al
liquido folicular y al retorno venoso ovrico.
INHIBINA
Potente inhibidor de la secrecin de FSH (otro mecanismo por el que el folculo
dominante asegura el predominio).
La inhibina B es la forma predominante en la fase folicular del ciclo.
La inhibina B aumenta en forma lenta pero constante y alcanza su pico en las fases
folicular precoz y media, y desciende en la fase folicular tarda antes de la
ovulacin alcanzando su nivel mas bajo a mitad de fase ltea. Hay un pico de
inhibina B el da despus de la ovulacin por la liberacin del folculo roto.
Con el desarrollo del folculo en cuerpo lteo la expresin de la inhibina pasa al
control de la LH y la expresin cambia de inhibina B a Inhibina A
Las concentraciones de inhibina A comienzan a ascender en la fase folicular tarda y
alcanzan su pico a mitad de la fase ltea.

 ACTIVINA
Aumenta la secrecin de FSH
Inhibe las respuestas de prolactina, ACTH y somatotropina.
Aumenta la respuesta hipofisaria a GnRH
En el folculo, aumenta la unin de la FSH en las CG y aumenta la
estimulacin de la FSH de la aromatizacin y la produccin de inhibina.
Antes de la ovulacin suprime la produccin de progesterona de las CG (
evita la luteinizacin prematura).

 FOLISTATINA
Accin supresora de la FSH (inhibe sintesis y secrecin de FSH)
Inhibe la respuesta de la FSH a la GnRH al unirse a la activina (reduce
actividad de la activina)
Modo de accin: se une a activina y disminuye su actividad.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Son polipeptidos, regulan proliferacin y diferenciacin celular.

No son sustancias endocrinas clsicas: (actan localmente).
Hay muchos factores de crecimiento.

FACTORES DE CRECIMIENTO
IGF
Tambin llamados somatomedinas. Existen dos tipos(IGF-I, IGF-II)
Estructural y funcionalmente similar a insulina.
Acciones de IGF en el ovario:
IGF-I estimula proliferacin de CG y la sntesis de aromatasa y
progesterona.
IGF-I es producida en CT y CG luteinizadas producen IGF-II
Las gonadotropinas estimulan produccin de IGF
IGF-Ir se encuentran en CT y CG, IGF-IIr solo se encuentran en CG
luteinizadas. IGF-II puede actuar va IGF-Ir y IGF-IIr
IGF-II es la IGF mas abundante en los folculos humanos.
FSH inhibe sntesis de IGFBP

FACTORES DE CRECIMIENTO

EGF (FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO)

TGF (FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE)
FGF (FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS TROFOBLASTOS)
FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS
FACTORES DE CRECIMIENTO ANGIOGENICOS (VEGF)
INTERLEUCINA-1 (IL-1)
TNF

ACONTECIMIENTOS FUNDAMENTALES EN EL FOLICULO ANTRAL

La produccin de estrgenos de la fase folicular se explica por el
mecanismo de dos clulas, dos gonadotropinas.
La seleccin del foliculo dominante se establece durante los dias 5-7,
por consiguiente las concentraciones perifricas de estradiol
comienzan a aumentar significativamente hacia el dia 7 del ciclo.
Las concentraciones de estradiol derivadas del folculo dominante
aumentan de forma continua y por retroalimentacin negativa
ejercen una influencia progresivamente mayor sobre la liberacin de
FSH.
Al tiempo que induce una reduccin de las concentraciones de FSH, la
elevacin de estradiol a mitad de la fase folicular ejerce una
retroalimentacin positiva sobre la secrecin de LH

ACONTECIMIENTOS FUNDAMENTALES EN EL FOLICULO ANTRAL

(continuacin)
La accin positiva del estradiol tambin incluye la modificacin de
la molcula de gonadotropina, aumentado la calidad (bioactividad)
y cantidad de FSH y LH en la mitad del ciclo.
La concentracin de LH aumentan continuamente en la fase
folicular lo que estimula la produccin de andrgenos en la teca.
La reactividad exclusiva del folculo dominante a la FSH, le
permite utilizar los andrgenos como sustrato y acelerar la
produccin de estrgenos.
La FSH induce la aparicin de receptores para LH en las CG.

ACONTECIMIENTOS FUNDAMENTALES EN EL FOLICULO ANTRAL

(continuacin)
La respuesta folicular a las gonadotropinas esta regulada por una
serie de factores de crecimiento y polipeptidos con accin
autocrina y paracrina.
La inhibina B secretada por las CG en respuesta a la FSH, inhibe
directamente la liberacin hipofisaria de FSH.
La activina, originada en la hipofisis y las CG, aumenta la
secrecin y la accin de FSH.

FOLICULO PREOVULATORIO
CG aumentan de tamao y adquieren inclusiones lipidicas.
La teca se vacuoliza y vasculariza (apariencia hipermica).
El ovocito prosigue la meiosis y se aproxima el final de la divisin
reductora.
Se produce un aumento de la produccin de estrogenos
Pico :24-36 horas previas a la ovulacin
Pico de LH se inicia al alcanzarse el pico de estradiol.

FOLICULO PREOVULATORIO
LH promueve luteinizacin de CG en foliculo dominante
Progesterona es producida tan temprano como al 10mo dia.
Progesterona inhibe crecimiento celular y promueve esteroidogenesis.
Receptores de progesterona aparecen en CG de folculo dominante en el
periodo preovulatorio en respuesta a LH e inhibe mitosis de CG

Concentraciones adecuadas de progesterona en el periodo

preovulartorio facilita el feed back positivo de los estrogenos
induciendo el FSH de mitad de ciclo.
Aumentan los niveles de androgenos a nivel local y perifrico
derivado de la teca (foliculos no dominantes)

OVULACION
Es muy variable.
La ovulacin ocurre 10-12 horas despues del pico de LH
24-36 horas despues del pico de estradiol
34-36 horas despues del inicio del pico de LH

Los niveles de LH deben exceder el limite por lo menos durante 14-27 horas; El
pico de LH dura 48-50 horas.
El pico de LH inicia los siguientes acontecimientos:

Continuacin de la meiosis.
Luteinizacion de CG
Expansin del cumulus
Sntesis de PGs y otros eciosaniodes necesarios para la ruptura folicular.
Aumenta la actividad de la AMPc que sobrepasa la accin del OMI y del inhibidor de la luteinizacin.

OVULACION
LH induce continuo aumento de progesterona

P puede actuar para terminar el pico de LH

P aumenta distensibilidad de la pared folicular. Aumenta el volumen sin
cambios de presin.
P y FSH asi como LH estimula actividad de enzimas proteoliticas.

OVULACION
Las enzimas proteoliticas son activadas en una secuencia
ordenada:

CG y CT producen activador del plasminogeno en respuesta a FSH y LH

Activador de plasminogeno induce produccin de plasmina.
Plasmina genera colagenasa activa
Collagenasa rompe la pared folicular.

OVULACION
Existe complejo sistema activador-inhibidor del plasminogeno,
muy activo en la teca y celulas intersticiales. Previene activacion
inapropiada. Tambien presente en CG y liquido folicular
preovulatorio.
Rol de prostaglandinas y eicosanoides:

PG E y F aumentan en el liquido folicular preovulatorio.

Inhibicin de la sintesis de estos productos puede bloquear la ovulacin.
PGs liberan enzimas proteoliticas en pared folicular.
PG contraen celulas de musculo liso permitiendo extrusin del ovocito.

OVULACION
NIVELES DE ESTRADIOL
Cae conforme LH alcanza su pico
Puede reflejar regulacin a la baja de la LH sobre sus propios receptores. La
teca suprime la esteroidogenesis cuando se expone a altos niveles de LH.
P puede inhibir produccin de estradiol.
Estradiol puede inhibir directamente P450c17

PICO DE FSH
Depende parcialmente o tal vez totalmente de la elevacin preovulatoria de la
progesterona.
Activador del plasminogeno es sensible a FSH y LH.
Estimula la sntesis de una matriz de acido hialuronico que permite la expansin
y dispersin del cumumulus.
Garantiza adecuado complemento de LHr en la capa granulosa.

OVULACION
OLEADA DE LH
Mecanismo que suprime pico de LH: desconocido.
Se produce descenso brusco de estrogenos tras el pico de LH
Etiologia de la declinacin de LH

Perdida de estimulacin de los estrogenos.

Deplecin del contenido de LH en la hipofisis.
Feed back negativo en asa corta de la LH sobre hipotalamo.
Presencia de factor inhibidor de pico de gonadotropinas producida en CG bajo
control de FSH y alcanza pico a mitad de fase folicular.

OVULACION: RESUMEN DE EVENTOS

Pico de LH estimula:
Continuacin de la division reductora en el ovocito.
Luteinizacin de las CG
Sintesis de P y PGs en el foliculo.

Progesterona potencia actividad de enzimas proteoliticas y PGs.

Pico de FSH influenciada por progesterona sirve para:
Liberar al ovocito de las uniones foliculares.
Convertir plasminogeno en plasmina(enzima proteolitica)
Asegurar la suficiente cantidad de LHr.

FASE LUTEA
Previa a la ruptura: CG crecen y se vacuolizan. Y siguen creciendo los
primeros 3 dias post ovulacin.
Capilares comienza a penetrar la capa granulosa despues del pico de
LH. Al 8-9 dia vascularizacin completa. Mediado por factores de
crecimiento (VEGF) LH dependientes. Se produce hemorragia.
Optimo desarrollo folicular preovulatorio determina funcin lutea
normal (extension de luteinizacion, capacidad funcional de Cuerpo
luteo).
LDL colesterol debe alcanzar CG vascularizada. Proceso regulado por
LH. Induccin de LHr ocurre al iniciar luteinizacin.
Vida media de cuerpo luteo depende de la secrecin tonica continua
de LH.

FASE LUTEA
CUERPO LUTEO
Solo 30% de celulas luteas
Dos tipos de celulas:
Celulas grandes
Posiblemente derivadas de las CG
Mayor esteroidogenesis
Ausencia de receptores de LH ?
Produce tambien: oxitocina, relaxina e inhibina.

Celulas pequeas
Mas abundantes
Probablemente derivadas de las CT
Contienen LHr y hCGr

FASE LUTEA
Niveles de progesterona

Aumenta rapidamente tras ovulacin.

Alcanza pico 8 dias despues de pico de LH
Suprime nuevo crecimiento folicular (local y central)
El nuevo crecimiento folicular tambien es suprimido por estrogenos e
inhibina A.

Secresin de P y E2 es episodica
Se relaciona con pulsos de LH
Se puede encontrar niveles bajos de P a mitad de fase lutea.

FASE LUTEA
La fase lutea dura siempre 14 das (11-17 das)
Fase lutea corta (5-6%)
Degeneracin cuerpo luteo: mecanismo desconocido. (mecanismo
luteolitico?)
CL rapidamente declina a los 9-11 das.
Posible rol de los estrogenos (oxido nitrico y PGs)
Los estrogenos son necesarios para la sintesis de Pr en el endometrio.
Posible rol de PGf2alfa.(inhibe esteroidogeneis, estimula liberacion de TNF alfa)

FASE LUTEA
Luteolisis y LH
Las variaciones de LH no intervienen en la luteolisis.
Parece producirse desactivacin del sistema que provoca declinacion de la
esteroidogenesis (desacoplamiento de la proteina G del sistema Adenilato
ciclasa)

Luteolisis y enzimas proteoliticas

Intervienen enzimas metaloproteinasas de la matriz (MMP)
Control inhibitorio TIMMP
hCG previene incremento de MMP y aumenta produccin de TIMMP.

FASE LUTEA
SUPERVIVENCIA DEL CUERPO LUTEO (EMBARAZO)
Provocado por la emergencia de hCG
hCG aparece en el pico de desarrollo del cuerpo luteo.
Mantiene actividad esteroidogenica del cuerpo luteo.
Es continuada hasta 9na a 10ma semana de gestacin
Si hay gestacin puede establecerse esteroidogenesis placentartia a las 7
semanas de gestacin.

La expresin de enzimas que sintetizan P son maximas en el momento de la

ovulacin y declina durante toda la fase lutea. Esto indica que la vida del

FASE LUTEA: RESUMEN DE EVENTOS

FASE LUTEA: RESUMEN DE EVENTOS

Funcin ltea normal requiere optimo desarrollo del foliculo
preovulatorio.
Progesterona actua a nivel central y dentro del ovario para
suprimir nuevo crecimiento folicular.
Regresin del cuerpo lteo parece que depende de la accin de su
propia produccin estrogenica.
En el embarazo la hCG rescata al cuerpo lteo, manteniendo la
funcin ltea hasta que la esteroidogenesis placentaria este bien
establecida.

TRANSICION LUTEA-FOLICULAR
Momento critico y decisivo.
Aumento selectivo de FSH comienza 2 dias antes de la
menstruacin.
Disminucin de esteroides lteos
Cambio en la secrecin pulstil de GnRH.

Inhibina B alcanza nadir a mitad de fase lutea.

Activina alcanza pico en fase lutea: pero esta fijado.

TRANSICION LUTEA FOLICULAR:

RESUMEN DE EVENTOS
La degeneracin del CL resulta en el nadir de E2, P e inhibina.
Al disminuir Inhibina A libera a la hipofisis de la supresin que
ejerce sobre ella en la secresin de FSH.
La disminucin de E2 y P remueve el feed back negativo que ellas
ejercen sobre hipotalamo e hipofisis.
Hay mayor aumento de FSH que de LH debido a la supresin
selectiva que ejercia la inhibina sobre FSH y no sobre LH.
El incremento de FSH es escencial para el rescate de una cohorte
de foliculos preparados desde hace 60-70 das previos.

CICLO MENSTRUAL NORMAL

La duracin del ciclo menstrual depende la velocidad y la calidad del
crecimiento y desarrollo folicular.
La menarquia es seguida por 5-7 aos de aumento en la regularidad de los
ciclos.
Los ciclos otra vez se alargan en los 40s debido al aumento de ciclos
anovulatorios.
Mayor incidencia de ciclos anovulatorios: antes de los 20 y despues de los 40.
Duracin del ciclo:
15% de mujeres: 28 dias.
0.5% de mujeres: menos de 21 dias
0.9% de mujeres mas de 35 dias.

20% experimentan ciclos irregulares

CICLO MENSTRUAL NORMAL

Disminucion de inhibina A lleva aun rpido reclutamiento folicular.
Una perdida acelerada de foliculos ocurre a partir que la mujer
tiene unos 25000 folculos (37-38 aos)
Reclutamiento folicular reducido es debido a disminucin del pool
de foliculos.