Gota

GOTA e HIPERURICEMIA
Dr. Juan G. Rubin de Celis Zabala
REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGAVol. 18 Nm. 3, septiembre 2011, pp. 163-174
Gota
DEFINICON Gota es el sndrome clnico producido por una anormalidad en el metabolismo del cido rico, que resulta del depsito de cristales de uratos (urato monosdico monohidratado) en estructuras del interior de las articulaciones., tejidos blandos y tracto urinario
HIPERURICEMIA
La hiperuricemia es definida como una concentracin srica de cido rico superior a 7 mg/dl En los hombres la uricemia se eleva con la pubertad y luego ao a ao gradualmente, En las mujeres el aumento es brusco con la menopausia.
Epidemiologa
La gota es 5 a 8 veces mas comn en hombres que en mujeres. Tpicamente se presenta durante la edad media de la vida. Es infrecuente antes de lo 30 aos. Las mujeres raramente presentan ataques de artritis gotosa antes de la menopausia.
Epidemiologa
El prototipo del paciente que sufre su primer episodio de gota es un varn entre 40 y 50 aos de edad, casi siempre algo obeso, aficionado a la buena comida (donde la carne y el pescado sean abundantes), y que consume habitualmente alcohol.
ETIOPATOGENIA
La hiperuricemia es un factor de riesgo para el desarrollo de gota hombres con una concentracin plasmtica de 7 mg/dl de cido rico el riesgo es aproximadamente 0.5 %/ao ste ndice aumenta a aproximadamente 5 %/ao si las concentraciones sricas son mayores a 9 mg/dl.
Nuevos aspectos patognicos y papel de los inhibidores de IL-1
Se han identificado variantes genticas, identificndose un nuevo gen transportador, el SLC2A9 el cual se ha asociado a una tasa de excrecin menor de cido rico El gen SLC2A9 codifica el transportador de la glucosa-9, un trasportador con una alta afinidad por los uratos
Tambin se ha descrito que el gen de la protena ABCG2 (ATP-binding cassette, subfamilia G2) est relacionado con la secrecin renal de uratos Un grupo alemn demostr que el polimorfismo de la fraccin N-terminal del gen URAT-1 estaba estrechamente relacionado con una excrecin urinaria reducida de uratos
Cinco estudios GWAS llevados a cabo en el mismo periodo de tiempo han descrito una asociacin de variantes genticas de SLC2A9/GLUT9 con unas concentraciones bajas de AU en suero, con unos efectos que eran ms intensos en las mujeres
Un metanlisis reciente que incluy 14 estudios con un total de 28.141 pacientes con ancestro europeo, analiz 954 SNPs (single nucleotide polymorphism) distribuidos en 9 locus. Se encontraron variantes en nueve regiones incluyendo SLC2A9, ABCG2, SLC17A1, SLC22A11, SLC22A12, SLC16A9, GCKR, LRRC16A y PDZK1. Se observ que las variantes genticas del ABCG2 se asociaban a unas concentraciones mas altas de AU y que estos efectos eran ms intensos en lo varones.
Recientemente se ha demostrado que la inflamacin causada por el UMS es dependiente del inflamosoma y la sealizacin del receptor de IL1 MyD88-dependiente es esencial par a las respuestas inflamatorias. El inflamosoma NALP3 es esencial para la produccin IL1B a travs del reclutamiento de ASC y la caspasa-1 tras la exposicin al USM.
El papel de IL1B en la gota aguda se ha visto reforzado por la eficacia clnica del bloqueo de los receptores IL1B en diversos estudios Dinarello CA. Blocking interleukin-1beta in acute and chronic autoinflammatory diseases. J Intern Med 2011; 269(1):16-2.
Hiperuricemia asintomtica
Con concentraciones de U > 9 mg/dl la incidencia acumulada de artritis gotosa a 5 aos fue del 22%. Dicha incidencia fue 3 veces mayor en aquellos pacientes con HTA. Los factores predictores de gota fueron la edad, el ndice de masa corporal, las concentraciones elevadas del colesterol y el consumo de enol
Cada vez es ms importante la deteccin de la afectacin articular por cristales de UMS en fase pre-clnicas La ecografa se ha mostrado como una tcnica de imagen sensible al cambio de la actividad inflamatoria que presentan los pacientes, y es capaz de objetivar la respuesta antiinflamatoria de los frmacos empleados
Hiperuricemia y riesgo cardiovascular

Diversos estudios han demostrado que las concentraciones elevadas de AU son un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ECV (incluyendo el infarto agudo de miocardio y el ictus
FISIOPATOLOGIA
La metabolizacin de las purinas da lugar a hipoxantina y xantina la cual se transforma mediante la enzima xantina oxidasa en cido rico El cido rico es el producto final del metabolismo de las purinas, es un producto de desecho, que no tiene ninguna funcin fisiolgica. El hombre carece de uricasa, una enzima que poseen otras especies, que desdobla el cido rico para producir un producto ms soluble en agua (alantona), con lo cual se prevendra su REVISTA COLOMBIANA DE acumulacin. REUMATOLOGAVol. 18 Nm. 3, septiembre
2011, pp. 163-174
La concentracin plasmtica de uratos se mantiene prcticamente constante como consecuencia de un balance entre produccin y excrecin Las purinas forman parte del la molcula de ADN y ARN y son generadas por el catabolismo de los cidos nucleicos, otra fuente es la ingesta de alimentos ricos en estas sustancias, como las vsceras y el marisco
El cido rico es una sustancia de desecho que se expulsa por los riones a travs de la orina en un 70%, mientras que a travs del intestino se elimina el 30% restante. Los altos niveles de cido rico en la sangre son favorecidos por el consumo de alimentos ricos en purinas y la ingesta de bebidas alcohlicas. Factores hereditarios pueden contribuir a la elevacin del cido rico.
La gota se produce cuando en las articulaciones, tendones y tejidos circundantes se depositan cristales de urato monosdico. Es ms probable que se formen cristales de cido rico cuando existe hiperuricemia, pero los niveles elevados de cido rico en sangre no implican necesariamente que se padezca de gota.
Es frecuente que las personas con gota sean obesas y tengan enfermedades asociadas a la obesidad, como diabetes e hipertensin La gota es ms comn en las sociedades opulentas, debido a una dieta rica en protenas, grasas y alcohol Sin embargo cuando se produce como consecuencia de otras enfermedades, como la anemia hemoltica, es a menudo independientemente del estilo de vida de la persona.
Etiologa
Aunque todos los casos de gota estn originados por elevacin de los niveles de cido rico, las causas de esta elevacin pueden ser mltiples. Clsicamente se dividen en dos grupos: gota primaria y gota secundaria
Gota primaria
Corresponde a la inmensa mayora de los casos y no existe otra enfermedad que sea la causa del problema. Pueden establecerse dos situaciones
Por aumento de la produccin de cido rico. El defecto exacto suele ser desconocido (idioptico) si bien se conocen algunos fallos enzimticos que la ocasionan, como la hiperactividad de la enzima fosforribosil-pirofosfato sintetasa Por disminucin en la eliminacin de cido rico por el rin. Existe un defecto renal que ocasiona menor secrecin de cido rico por los tbulos renales.
Gota secundaria
Aumento de la produccin de cido rico. Como ocurre en la policitemia, leucemia, mieloma mltiple, anemia hemoltica, psoriasis extensas y tumores malignos Disminucin en la eliminacin de cido rico por el rin. Tiene lugar en la insuficiencia renal, rin poliqustico, hipotiroidismo, diabetes inspida y deshidratacin, entre otras.
Gota secundaria
Originada por medicamentos. Como los diurticos, etambutol, cido nicotnico y algunos quimioterpicos empleados para el tratamiento del cncer
Cuadro clnico
La gota presenta tres fases
Ataque agudo de gota Gota intercrtica Gota tofacea crnica
Ataque agudo de gota

El primer ataque de gota es monoarticular en el 85-90% de los casos, aunque puede aparecer como poliarticular en su primera manifestacin en el 10-15 % de los pacientes, asociada con fiebre Puede producirse en cualquier articulacin, pero en ms del 50% de los casos afecta a la articulacin metatarsofalngica del dedo gordo del pie denominndose podagra Tambin es frecuente en el dorso del pie, rodillas, tobillos y hombros. Provoca inflamacin de la articulacin y es muy dolorosa
Ataque agudo de gota

El dolor es de inicio brusco, alcanzando su mxima intensidad en el primer o segundo da, desapareciendo progresivamente en dos o tres das Generalmente el primer ataque afecta nicamente a una articulacin, pero en ataques sucesivos se suelen afectar varias. La mayor parte de los pacientes sufren un segundo ataque en un plazo menor a dos aos a partir del primero
En articulaciones o estructuras sinoviales situadas superficialmente, tarso, tobillo, mueca, bolsa olecraneana o tendn de Aquiles, puede haber intenso eritema local, que ms tarde resulta en descamacin cutnea.
La inflamacin articular suele ser intensa y las articulaciones afectas pueden ser muy dolorosas, no soportando en ocasiones presin.
La inflamacin de articulaciones situadas profundamente, como es la rodilla, cursa habitualmente sin signos cutneos. Las crisis pueden ser acompaadas por fiebre, leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentacin, e incremento en la concentracin de protena C-reactiva y otros reactantes de fase aguda
Gota Intercrtica
Recibe este nombre el periodo que existe entre 2 fases de gota aguda y durante el cual el paciente no tiene sntomas Esta fase puede durar meses o aos dependiendo de la evolucin de la enfermedad y de que el individuo afectado realice el tratamiento adecuado.
Gota tofacea crnica

Despus de una largo evolucin de la enfermedad se forman los tofos gotceos Consisten en ndulos indoloros situados debajo de la piel, a veces de gran tamao, en los que lentamente se deposita el cido rico y aumentan de tamao progresivamente si los niveles de cido rico en sangre permanecen elevados. Por contra tienden a desaparecer poco a poco cuando la enfermedad est bien controlada. Observados al microscopio se caracterizan por un acmulo de cristales de urato rodeados de una intensa reaccin inflamatoria, formada a su vez por macrfagos, clulas gigantes y linfocitos
Enfermedad renal
Los pacientes con hiperuricemia y/o gota pueden presentar diversos tipos de enfermedad renal: litiasis rica Nefropata aguda por cido rico Nefropata por urato
Litiasis rica.
Consiste en la formacin de clculos en las vas urinarias compuestos por cido rico, los cuales provocan intenso dolor y obstruccin del flujo urinario. De todos los clculos renales nicamente entre el 5% y el 10% estn compuestos por cido rico
Nefropata aguda por cido rico

Se produce generalmente en pacientes con cncer que reciben tratamientos que provocan la muerte simultnea de numerosas clulas que componen el tumor, provocando la liberacin de gran cantidad de purinas a la sangre. La sobresaturacin de cido rico en la orina ocasiona la formacin de mltiples cristales que obstruyen los tbulos renales y provocan una reaccin inflamatoria que conduce a una insuficiencia renal aguda.
Nefropata por urato

Actualmente se encuentra en discusin el papel de esta entidad, que clsicamente se ha descrito como enfermedad renal provocada por el depsito de cido rico en el espacio intersticial del rin. Por otra parte la insuficiencia renal por si misma provoca elevacin de cido rico y adems la gota se asocia frecuentemente con hipertensin arterial y diabetes, trastornos que afectan a la funcin renal
Prevencin
Los pacientes con gota deben restringir el consumo de cerveza y otras bebidas alcohlicas La concentracin de cido rico en sangre es el principal factor de riesgo para la aparicin de gota y est condicionado por su produccin por el organismo y la eliminacin por el rin El umbral de cido rico para los ataques de gota es de aproximadamente 6,7 mg/dl. Por encima de este umbral se pueden formar cristales
Prevencin
Para evitar la gota, se aconseja mantener los niveles de cido rico en sangre por debajo de 6 mg/dl. Una dieta baja en purinas reduce los niveles sricos de cido rico, a menos que estos niveles sean causados por otras condiciones de salud Las principales fuentes de purinas son el ADN y el ARN, a travs de sus bases adenina y guanina. Algunos alimentos como las carnes rojas, mariscos y pescado azul son ricos en purinas. Las personas que padecen gota deben restringir su consumo
Alimentos que deben restringirse

Carnes, principalmente carnes rojas y carnes de caza como jabal, venado, liebre y conejo. Pescados, principalmente sardinas, anchoas, atn, caviar y huevas de pescado. Vsceras, incluyendo mollejas, riones, hgado y cerebro. Mariscos, gambas, cangrejos, cigalas, mejillones, etc. Alcohol. El alcohol es un factor determinante en el incremento de cido rico a nivel plasmtico y en los tejidos perifricos ya que favorece la produccin de urato monosdico e induce a una deficiente excrecin de cido rico. Esto se aplica especialmente a la cerveza.
Tratamiento
Frmacos antiinflamatorios no esteroideos
Son los medicamentos ms empleados para el tratamiento de la crisis aguda de gota y su eficacia ha quedado demostrado en diferentes ensayos clnicos, pueden administrarse por va oral y son tambin tiles para el alivio del dolor. No se aconseja sin embargo la utilizacin de aspirina.
Colchicina
Es un medicamento muy utilizado para el tratamiento de la crisis aguda y es especialmente til si se administra precozmente. Tiene sin embargo el inconveniente de una vida media muy corta y debe evitarse si existe diarrea, insuficiencia heptica o insuficiencia renal. Tambin se emplea a bajas dosis, de entre 0.5 y 1 mg diarios, como medicacin preventiva.
Frmacos hipouricemiantes
Tienen la propiedad de reducir los niveles de cido rico en sangre, por lo que facilitan la desaturacin y la disolucin de los depsitos de esta sustancia que se forman en los tejidos. El medicamento ms empleado de este grupo teraputico es el alopurinol que acta mediante la inhibicin de la enzima xantina oxidasa y se administra a una dosis comprendida entre 100 y 300 mg diarios. Una alternativa es el febuxostat que salo al mercado en el ao 2009 y posee el mismo mecanismo de accin
Alopurinol
El alopurinol reduce las concentraciones de AU mediante la inhibicin de la xantina oxidasa (XO), previniendo as la produccin de xantinas que como producto del catabolismo de las purinas generan AU. Se conoce que el alopurinol es un inhibidor competitivo de la XO y junto con el oxipurinol inactiva de forma pseudo-irreversible a dicha enzima obteniendo como resultado la disminucin en la produccin de uratos pero tambin la acumulacin de hipoxantina y xantina los cuales se acumulan en los lquidos corporales y producen un estado de xantinuria
El alopurinol reduce substancialmente la excrecin urinaria de purinas en la mayora de los pacientes. Los efectos adversos del alopurinol incluyen rash (2%), desde vasculitis cutneas hasta reacciones de hipersensibilidad graves como el sndrome de Stevens-Johnson, la hepatitis, la insuficiencia renal y la supresin medular
Uricosricos Son medicamentos que aumentan la expulsin de cido rico por la orina. El ms empleado es el probenecid.
Febuxostat
El Febuxostat, es un potente inhibidor por va oral de la XO, reducindose as las concentraciones de uratos A diferencia del alopurinol y su metabolito activo, el oxipurinol, el febuxostat no es un anlogo de purinas por lo cual solo inhibe la XO y no otras enzimas de las vas metablicas de las purinas y pirimidinas
Febuxostat
ingesta oral, con una vida media entre 4 y 18 horas lo que permite una dosificacin de 1 sola toma diaria. Su metabolismo es fundamentalmente heptico en la va de la unidindifosfatoglucoronosiltransferasa y en menor medida por el sistema de la citocromo P450; su excrecin es de aproximadamente el 50% en las heces y el 50% en la orina.
Febuxostat
No se requiere de ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia heptica (leve o moderada). Otra ventaja es su poca interaccin con la administracin simultnea con derivados cumarnicos El febuxostat debe considerarse en pacientes con intolerancia al alopurinol
Conclusiones y aplicabilidad clnica

La identificacin del papel del inflamosoma en la gota abre nuevas vas teraputicas, tales como la inhibicin de la IL-1. En este sentido los anticuerpos monoclonales anti-IL tales como anakinra, rinolacept y canakinumab son alternativas prometedoras para aquellos pacientes refractarios a las terapias convencionales
El febuxostat reduce y mantiene las concentraciones de AU por debajo de 6 mg/dl incluso tras 40 meses de seguimiento. Dicho tratamiento es significativamente mas efectivo que dosis mximas de alopurinol (300 mg/da). Se recomienda realizar tratamiento profilctico (colchicina o AINEs) durante los primeros meses del tratamiento

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