Toxicidad y factores que la modifican

Dr. Diego Gonzlez Machn Asesor en Toxicologa CEPIS/OPS

Toxicidad

Capacidad inherente a un agente qumico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos, una vez que es absorbido

Toxicidad
Se requiere de la interaccin de tres elementos

agua

RELACIN DE DOSIS O CONCENTRACIN DE UN TXICO CON LA RESPUESTA PRODUCIDA EN TRMINOS DE MORTALIDAD 100

% Respuesta en funcin de la mortalidad

50

Lmite

DL50 Dosis

DL50 para algunos plaguicidas Aldicarb

Cumafs Disulfotn Diclorvs

0,93 mg/kg
7,1 mg/kg 2,6 mg/kg 56 mg/kg

Paratin
Fuente: The WHO Recommended Classification of pesticides by hazard. 1996-1997

13 mg/kg

< DL50

> Toxicidad

Una DL50 determinada experimentalmente, no es, una descripcin absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos. sta evala la capacidad inherente del compuesto de producir un dao, pero no refleja la habilidad de la vctima para responder de una manera u otra a la predecida

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la va tradicional descrita en los libros de texto.

Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los signos y sntomas que a menudo se dicen son patognomnicos para un episodio txico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicacin

Factores que modifican la toxicidad de los agentes qumicos

Factores propios del agente qumico

Propiedades fisicoqumicas
Solubilidad Presin de vapor Constante de ionizacin Estabilidad

Factores propios del agente qumico

Vas de administracin, velocidad de sta y vehculo utilizado Dosis y/o Concentracin

Factores propios del medio ambiente

Temperatura ambiental

Humedad
Hora del da Administracin simultnea de otros agentes qumicos

Factores propios del individuo

Absorcin, distribucin, metabolismo, eliminacin Reactividad de los receptores Factores genticos

Factores propios del individuo

Estado nutricional

Estado de salud
Sexo Edad

Personalidad

Factores que dependen del agente qumico

Dosis y concentracin
Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un qumico Cualquier sustancia puede ser txica en dependencia de la dosis a la que se administra

Dosis y concentracin
La sustancia ms txica puede no ser perjudicial si se administra a dosis o concentraciones extremadamente bajas. Las dosis son normalmente calculadas acorde al peso corporal

Composicin del agente qumico

Es un fallo bsico ver el txico responsable como una sustancia pura. Este criterio es raramente observado en el mundo real de las intoxicaciones.

Composicin del agente qumico

IMPORTANTE

La posibilidad de que la exposicin txica puede ser el resultado de uno o ms agentes qumicos.

Ejemplos de exposicin txica a formulaciones

Presencia de la impureza txica, dioxina, en el herbicida 2,4,5-cido triclofenoxiactico (2,4,5-T);
Presencia de derivados del petrleo como diluyentes en las mezclas de plaguicidas Adicin de organofosforados o carbamatos a los compuestos piretroides, lo cual aumenta su toxicidad

Principio activo

Aditivos

Formulacin
Sustancia transportadora o diluyente Impurezas

Aditivos
Sustancia para mejorar la estabilidad o funcin del producto. Ej. Tetracloruro de carbono, cloroformo, etc.

Sustancia transportadora
Material usado para diluir un concentrado. Ej. Agua, derivados del petrleo, etc.

Propiedades fisicoqumicas
Determinan:
Las concentraciones que se acumulan en los tejidos

La naturaleza e intensidad de los efectos txicos

Propiedades fisicoqumicas
Tamao Estado fsico pH Estabilidad qumica Estructura qumica Presin de vapor Coeficiente de particin Grado de ionizacin

Estructura Qumica
Cambios pequeos en la estructura pueden acompaarse de cambios profundos en la toxicidad Las caractersticas estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reaccin y por tanto la toxicidad

Presin de vapor

Es importante cuando la va de exposicin es inhalatoria, por la elevada volatilizacin.

Estabilidad Qumica

Cules son los productos de descomposicin formados durante el almacenamiento? Los productos de la descomposicin son mas activos que el compuesto original? Se descompone el producto por accin de la luz, el calor u otros factores ambientales? Cambia el producto cuando se adiciona agua?

Coeficiente de particin
Determina la liposolubilidad de las sustancias, que es un requisito para la absorcin de las mismas

Grado de ionizacin
Influye en su paso a travs de la membrana celular. Formas no-inicas, liposolubles, son las que atraviesan facilmente las membranas

Recuerde, la primera regla en la identificacin de una sustancia potencialmente txica es examinar la etiqueta cuidadosamente.

Vas de administracin Puede:

Influenciar el comienzo, intensidad y duracin del efecto txico Predecir el grado de toxicidad y posibles sistemas orgnicos que se vern realmente afectados

El tipo de alimento previamente ingerido:

Protenas: retardan la absorcin Grasas: retardan la absorcin, excepto en compuestos muy liposolubles como el fsforo, organoclorados, organofosfosforados, donde favorece la absorcin

Por un lado positivo, la va oral puede llevar a metabolizar los agentes qumicos ingeridos a travs de la circulacin portal que transporta todas las sustancias absorbidas del tracto gastrointestinal directamente al hgado, rgano mayor de destoxificacin

No olvidar que puede haber activacin y produccin de metabolitos ms txicos

Ejemplos representativos de productos qumicos que son metabolizados a sustancias ms txicas Acetaminofn Hidrato de cloral Cloroformo

Acetanilida
Anilina Arsenicales pentavalentes Benceno Tetracloruro de carbono

Codena
Ciclofosfamida

Ejemplos representativos de productos qumicos que son metabolizados a sustancias ms txicas

Dimetilnitrosamida
Etilenglicol Heptacloro

Paratin Piridina
Sulfanilamida

Imipramina
Isopropanol Metanol 2-naftilamina

Drmica

La exposicin de la piel generalmente ocurre de forma accidental

El grado de toxicidad est influenciado por:

Compuesto involucrado

Tiempo de exposicin
Condiciones de la piel

Tener en cuenta que si un producto qumico se derrama sobre la ropa existe riesgo de exposicin de la piel, el cual aumenta en dependencia del tiempo de exposicin

FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO

ESTADO DE SALUD: Las personas saludables no son las nicas que se intoxican

La presencia de enfermedad puede aumentar la toxicidad de las sustancias qumicas:

Insuficiencia heptica (por reduccin de la capacidad metabolizante general)

Insuficiencia renal

+
Insuficiencia heptica Aumentan la vida media del txico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo

ESTADO DE SALUD (cont.)

Intensifica la actividad de productos que tienen accin simpaticomimtica)

Hipertensin arterial
Potencia la toxicidad de opiceos y otros agentes depresores respiratorios

Dao cerebral

EDAD Y MADUREZ:
Caractersticas de las edades que influyen en la toxicidad:

Nios
Absorcin: Vaciamiento gstrico lento y aumento de la absorcin intestinal por mayor permeabilidad La absorcin drmica est aumentada

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Distribucin:

El nio posee mayor proporcin de agua y deficiente compartimentacin vascular (mayor permeabilidad).
Hay hipoalbuminemia frecuente (dficit de protenas plasmticas transportadoras) y por lo tanto la proporcin de fraccin libre de txicos circulantes es mayor.

EDAD Y MADUREZ (cont.) Metabolismo: Los procesos metablicos no estn desarrollados. El sistema enzimtico no est suficientemente estimulado para metabolizar xenobiticos, por lo que la toxicidad es mayor.

EDAD Y MADUREZ (cont.)

La absorcin de los txicos y su fijacin en el SNC ser mayor porque: Los tejidos y rganos estn constituidos por mayor proporcin de agua y lpidos (menos cantidad de protenas y hueso). El encfalo es proporcionalmente mayor.

La barrera hematoenceflica es ms permeable que en el adulto.

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Excrecin:

La filtracin glomerular y la secrecin tubular est disminuida por insuficiente funcin renal.

EDAD GERITRICA Deterioro de la funcin heptica y renal. Incremento del pH del jugo gstrico. Disminucin de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa.

Menor proporcin de albmina plasmtica y otras protenas transportadoras.

Aumento del tejido adiposo y disminucin de la masa muscular y el agua total.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETTICOS

En general altas concentraciones en sangre son alcanzadas cuando los productos qumicos son ingeridos con el estmago vaco opuesto a lo que ocurre con el estmago lleno.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETTICOS

Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o disminuir la absorcin de drogas Por ejemplo: El calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su absorcin. El alimento rico en grasa, aumenta la absorcin de la griseofulvina.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETTICOS (cont.)

Algunos alimentos pueden antagonizar los efectos de drogas.

Por ejemplo:
Los alimentos ricos en piridoxina pueden significativamente atenuar la accin farmacolgica de la levodopa.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETTICOS (cont.)

Dietas bajas en protenas pueden producir: Disminucin de los niveles plasmticos de albmina, lo que implica un aumento de la fraccin libre de txico no ligado a protenas y por consiguiente una toxicidad aumentada.

Disminucin del nivel de enzimas microsomales hepticas y una consiguiente alteracin en el metabolismo de los txicos.

SEXO

Mayor vulnerabilidad de la mujer a los efectos agudos y crnicos del alcohol (est relacionado con una menor actividad de la deshidrogenasa alcohlica gstrica).

SEXO (cont.)

Menor concentracin sangunea y tisular en el hombre en relacin a la mujer en la administracin de una misma dosis de un producto (est relacionado con un mayor peso corporal, volumen sanguneo y masa tisular en el hombre).

SEXO (cont.)

El riesgo y severidad en la exposicin a sustancias qumicas aumentan con el embarazo (por inhibicin de algunos sistemas enzimticos requeridos para los procesos metablicos).

FACTORES GENTICOS Ejemplos de diferencias farmacogenticas en respuesta a drogas seleccionadas

Anomala gentica

Pseudocolinesterasa atpica

Droga-Qumico

Succinilcolina

Respuesta

Relajacin prolongada del msculo esqueltico; Apnea

FACTORES GENTICOS Anomala gentica Deficiencia de la NADH metahemoglobina reductasa

Droga-Qumico

Nitratos, Cloratos Agentes oxidantes Niveles anormalmente altos y prolongados de metahemoglobina

Respuesta

FACTORES GENTICOS Anomala gentica

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa cido acetil saliclico cido Nalidxico Primaquina

Droga-Qumico

Respuesta

Anemia hemoltica

Factores Ambientales

TEMPERATURA AMBIENTAL

Influye en la velocidad de las reacciones qumicas que son termodependientes Modifica la vasodilatacin superficial (para favorecer o reducir las prdidas de calor) con lo cual alterna el volumen de sangre circulante y, en consecuencia, la cantidad de txico que llega a los receptores.

PRESIN ATMOSFRICA

Influye en la absorcin de gases y vapores y en la eliminacin por va pulmonar

La absorcin y la reaccin de los txicos con los receptores ser ms intensa al aumentar la presin.

ACTIVIDAD LUMNICA

Se admite que la influencia actnica del sol y la elevacin de la temperatura movilizan los depsitos de plomo que pudieran existir en el tejido seo, y al elevarse la plumbemia se agudiza el cuadro txico.

La exposicin corporal a la luz veraniega dramatiza las reacciones de hipersensibilidad producidas por diversas sustancias

En conclusin, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto qumico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues ste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente descritos.