La variabilidad interindividual.

Origen e importancia en la utilizacin clnica de los medicamentos

PROF. A. DOMNGUEZ-GIL HURL SERVICIO DE FARMACIA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Oviedo, 30 de Septiembre de 2005

...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podra ser considerada como una ciencia y no un arte
The Principles and Practice of Medicine William Osler, 1892

Frmaco Dosis

Concentracin en fluidos biolgicos

Concentracin en biofase

Efecto farmacolgico

Variabilidad Farmacocintica

Variabilidad Farmacodinmica

Volumen de distribucin (Vd)

Aclaramiento (Cl)

Absorcin (Ab)

Semi-vida de eliminacin

Biodisponibilidad oral (F)

Regimen de dosificacin Intervalo?

Regimen de dosificacin Dosis?

Biodisponibilidad absoluta y variabilidad interindividual

125

Biodisponibilidad absoluta

Coeficiente de variacin (%)

Voluntarios
100

Pacientes
75 50

25

0
0 25 50 75 100 125 150 Hellriegel C y cols., 1996

Biodisponibilidad (%)

Efecto de primer-paso en la biodisponibilidad de Felodipino

Dosis de Felodipino Biodisponibilidad Felodipino Hgado

Concentraciones sricas de Felodipino (nmol/L)

Vena porta

Voluntarios sanos

Luz intestinal
Enterocito

Intestino delgado
Sinusoide

Hepatocito

Inhibidor

0 1

CYP3A4
2 3 4 5 6 7

8 9 10 11 12

Tiempo (h)
Wilkinson G, 2005

Transportadores implicados en el paso de molculas a travs de las biomembranas

FRMACO Intestino Rin
otros

Hgado
otros

otros

Sangre

otros

otros

otros

Pulmn
otros

Plexo coroide

Barrera hematoenceflica

Tumor

Estrategias para mejorar la biodisponibilidad de frmacos por va oral (dosis: solubilidad >250 mL)
Dosis: solubilidad (mL) 250 500 1.000 10.000 100.000

Permeabilidad gastrointestinal

Incremento de solubilidad

I III
Excipientes que aumentan la absorcin, inhibicin P-glicoprotena, cambio motilidad gastrointestinal Incremento permeabilidad

II IV

Reduccin tamao partcula, sales solubles, dispersiones slidas, ciclodextrinas, ajuste de pH

Incremento de solubilidad Profrmacos, sales, cosolventes tensoactivos, nanopartculas, liposomas, liofilizacin

Uso de verapamilo (inhibidor de la P-Glicoprotena) en la epilepsia refractaria

150

Das transcurridos desde el anterior ingreso

120

90

60

30

0
Agos 01 Oct 01 Dic 01 Feb 02 Abr 02 Jun Agos 02 02 Oct 02 Nov 02 Ene 03 Abr 03

Fecha de hospitalizacin

verapamilo Enero 03 Summers MA, 2004

Variabilidad en el volumen de distribucin

D

C
INCREMENTO DE VOLUMEN

D Vd = C 1000 mg Vd = = 20 L 50 mg/L

Vd (L/Kg) 0,1 C (mg/L)

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

140

70

50

35

28

23

DESCENSO CONCENTRACIONES

Variabilidad en el aclaramiento
Farmacocintica Farmacodinmica

CLp = 50 L/h Cp
80

Dosis

Efecto (%) CLp = 100 L/h Cp

0

AUC/CMI

Dosis

Aclaramiento

Exposicin sistmica (pK)

Respuesta clnica (pD)

Semi-vida de eliminacin de Olanzapina

140 120
La variabilidad interindividual de los parmetros farmacocinticos es una caracterstica comn a todos los psicofrmacos

Frecuencia

100 80 60 40 20 0 20 30 40 50 60 70
Werter A, 2000

Semi-vida de eliminacin (h)

Variabilidad intraindividual de Ciclosporina y rechazo crnico

60

p = 0,0001 p = 0,0001

21 40 341

RECHAZO CRNICO (%)

50

p = 0,006
40 30 20 10 0

59
856 7 34

671

44 483 <20 <30 <40 <50 Kahan, 1999

<10

COEFICIENTE DE VARIACIN (%)

Consecuencias derivadas de las interacciones farmacolgicas

RIESGO DE INTOXICACIONES: por asociacin con frmacos que son metabolizados por el CYP3A4 en los que se produce por antagonismo competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej. benzodiazepinas, estatinas, antihistamnicos, inmunosupresores, antiasmticos, opioides, anticonvulsivantes, anticoagulantes, calcioantagonistas.

RIESGO DE FRACASOS TERAPUTICOS: por asociacin con frmacos inductores del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y rifampicin

Inhibicin enzimtica
Sustrato: Frmaco que sufre metabolismo lipoflico CYP-450 3A4 2C9 2D6 1A2 Metabolismo Metabolitos hidroflicos rpidamente excretados a travs del rin

Inhibidor: Agente que interfiere en la capacidad del enzima para metabolizar el sustrato

Concentraciones sricas

Potencial para provocar efectos adversos

Inhibicin enzimtica
(Cmax, Cmin, AUC, Cl
3,0
2 Cmax

ss

2,4

Concentracin srica

CMT
1 C max

ss

1,8

1,2

Inhibidor enzimtico
0,6

0,0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41

Tiempo (das)

Metabolismo de estatinas y efecto de inhibidores

Estatina Sinvastatina Octanol/agua 65,0 CYP-450 3A4/2D6 + inhibidores Si

Lovastatina
Pravastatina

16,0
0,2

3A4
No

Si
No

Carivastatina
Fluvastatina

15,0
46,0

3A4
2C9

Si
Si
Bottorff M, 2004

Propuesta de la FDA para los estudios de interacciones

Variabilidad en la respuesta

EFICACIA

TOXICIDAD CONCENTRACIN

La excesiva complejidad de los procesos fisiolgicos y de los organismos en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay dos pacientes iguales
C. Bernard 1895

Accidentes con medicamentos

Acontecimientos adversos por medicamentos
Acontecimientos adversos potenciales Errores de medicacin banales

Con lesin

Sin lesin

Reacciones adversas a medicamentos

Errores de medicacin

Inevitables

Prevenibles

Otero MJ, Domnguez-Gil A y cols., Farm Hosp, 2000

Objetivos de la PK poblacional

Conocer el comportamiento medio en la poblacin diana

Identificar y evaluar factores

Evaluar la variabilidad inter e intraindivual

Parmetros farmacocinticos

Relacin entre PK y factores (demogrficos, fisiopatolgicos, genticos, ambientales, etc.)

CV de parmetros PK y residual

Variabilidad en las concentraciones sricas de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematolgica

60 50 40 30 20 10 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Tiempo Real (horas)

N pacientes = 295 N concentraciones = 1.024

Garca MJ, Domnguez-Gil A y cols, 2003

Etapas en la construccin de un modelo de poblacin

Modelo bsico
Modelo Farmacocintico + Modelos de error

Modelo intermedio
Modelo bsico + Covariables continuas

Modelo final
Modelo bsico + Covariables continuas + Covariables categricas

Farmacocintica poblacional de amikacina en pacientes con neoplasias hematolgicas (n=207)

Modelos Bsico Ecuaciones Cl = 5,04 Vd = 30,1 Cl = 1,15 Clcr Vd = 0,42 PCT Cl = 1,11 Clcr (1+0,20 LMA) Vd = 0,37 PCT (1+0,30 H) Funcin Objetivo 2249,23

Intermedio

1933,36

Final

1916,44

Covariables continuas:

edad, peso, Clcr, semanas postquimioterapia, ECOG.

Covariables categricas: diagnostico, nutricin parenteral, medicacin asociada, neutropenia, hipoalbuminemia, sobrehidratacin
Lanao JM, Domnguez-Gil A y cols, 1999

Bridging Study ICH E5

A supplemental study performed in the new region to provide pharmacodynamic or clinical data on efficacy, safety, dosage and dose regimen in the new region that will allow extrapolation of the foreign clinical data package to the new region. Such studies could include further pharmacokinetic information. Definition of not only pK but also pD and doseresponse early in the development program may facilitate the determination of the need for, and nature of, any requisite bridging data.
Tanigawara Y, 2002

Correccin de dosis de Docetaxel

60 mg/m2 pK/pD poblacional

100 mg/m2 pK/pD poblacional

Datos clnicos pK/pD Perfil de eficacia y seguridad

Farmacocintica, Farmacodinamia y Farmacogentica

Regimen de Dosificacin Concentracin srica Diana farmacolgica Respuesta

Mutante Concentracin srica Mutante Tipo salvaje

AUC t1/2
Tipo salvaje Tiempo

Respuesta

Incremento de sensibilidad
Exposicin (AUC)

Aplicaciones de la Farmacogentica
Investigacin y desarrollo de medicamentos

Seleccin de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusin / exclusin Mejorar la eficiencia de los ensayos clnicos Evergreening

Utilizacin clnica

Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia Teraputica ms efectiva e individualizada

La genmica en el desarrollo y utilizacin clnica de medicamentos

Identificacin de dianas

Validacin de dianas y

Desarrollo preclnico Fase 1

Desarrollo clnico Fase 2 Fase 3

screening

Agencias Reguladoras (FDA, EMEA, etc.) Y lanzamiento

Ciclo de vida del medicamento

Genmica

Farmacogenmica Seleccin de pacientes basada en la informacin gentica

Tests diagnsticos

Identificacin de dianas farmacolgicas Seleccin cabezas de serie

Aplicacin para mejorar la efectividad clnica Evergreening

22 Marzo de 2005

Farmacogenmica: utilizacin clnica

Evaluacin clnica - Eficacia - Toxicidad Sospecha de Fenotipo raro

Determinacin de Genotipo Monitorizacin Individualizacin dosis Seguimiento clnico

Objetivos teraputicos

When the defined metabolic ratio

ranges as used, as rule of thumb in

clinical practice, aberrant genotypes can

be more easily detected
Jan van der Weide, 2005

Integrando la farmacogentica en el Pharma Pipeline

If the drug company is able to include the use of the test on the label for the therapy then it has achieved a powerful tool in its ability to extend the patent life of the drug. As long as the test is kept proprietary it will be impossible for a generic manufacturar to launch a drug into the market
www.currentdrugdiscovery.com, October 2004

Ciclo de vida de un medicamento y desarrollo de tests genmicos

Efectos adversos graves Baja eficacia Farmacogenmica - Evergreening Ventas Retirada prescripcin

Producto competitivo

Lanzamiento

Tiempo

The Right Dose of The Right Drug for The Right Indication for The Right Patient at The Right Time