ACTUALIZACIONES

El Médico

El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2

Daniel Abad Pérez*, Carmen Suárez Fernández*, Alfonso Soto González**, Julián Segura***
*Hospital Universitario de la Príncesa. Madrid. **Complejo Hospitalario A Coruña. ***Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

3,8 CRÉDITOS

Actividad acreditada por la Comisión Nacional de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 créditos
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ACTUALIZACIONES

El Médico
El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2
IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2 Y SUS COMORBILIDADES ... 5

ÍNDICE

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Prevalencia e impacto de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ........ 5 Importancia de lograr un control óptimo de la glucemia en la diabetes tipo 2 ....................................................................................................... 7 Prevalencia, impacto e importancia del control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en la DM2 ......................................... 8 Puntos clave ....................................................................................................... 14 Bibliografía ............................................................................................................... 14

REGULACIÓN NORMAL DE LA GLUCOSA .............................................................................. 16
Papel en la regulación de la glucosa de la insulina, glucagón e incretinas (1ª parte) ......................................................................................... 16 ● Mecanismos fisiopatológicos responsables de la hiperglucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2): Resistencia a la insulina; deficiencia de insulina; aumento de la producción hepática de glucosa y disfunción del tejido adiposo (2ª parte) ..... 25 ● Puntos clave ....................................................................................................... 31 ● Bibliografía ............................................................................................................... 31

EL PAPEL DEL RIÑÓN EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA ........................................ 33
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Introducción .............................................................................................................. 33 Importancia de la reabsorción renal de glucosa ................................. 33 Efectos de la hiperglucemia sobre la reabsorción renal de glucosa ................................................................................................................ 35 Gluconeogénesis renal ....................................................................................... 36 Descripción de los transportadores renales de glucosa ................... 36 Anomalías en el transporte renal de glucosa ........................................ 39 Inhibición farmacológica de la reabsorción renal de glucosa ..... 40 Conclusiones ............................................................................................................ 41 Puntos clave ....................................................................................................... 41 Bibliografía ............................................................................................................... 42

WEBS DE INTERÉS ..................................................................................................................... 45

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ACTUALIZACIONES

El Médico

Importancia del control de la diabetes tipo 2 y sus comorbilidades
Daniel Abad Pérez y Carmen Suárez Fernández
Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de la Princesa de Madrid. PREVALENCIA E IMPACTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)
La diabetes mellitus (DM) constituye una de las enfermedades más frecuentes de forma global, con una prevalencia mundial del 8,3% (unos 366 millones de personas) en 2011, según datos de la International Diabetes Federation (IDF) (1). Además, mantiene un crecimiento muy rápido (3 casos nuevos cada 10 segundos) en relación con diversos factores, entre los que destacan el aumento de la obesidad y el sedentarismo, así como el envejecimiento de la población. Crecen también los gastos derivados de ella, tanto directos como indirectos, por el coste de sus complicaciones. Asimismo, asocia una alta tasa de mortalidad, siendo responsable de 4,6 millones de muertes en 2011 (1). En España, los datos más recientes los aporta el estudio di@betes (2), que estima una prevalencia total del 13,8% en personas mayores de 18 años, si bien sólo poco más de la mitad de ellos (7,8%) estarían diagnosticados. La IDF en 2011 daba una cifra del 8,14% para el rango de edad de los 20 a 79 años, con algo más de 2,8 millones de afectados, un gasto medio anual de 3.319 USD/persona/año, y una mortalidad atribuible de 19.518 personas/año (1). También ha aumentado la intolerancia a la glucosa, situándose entre el 7,87% de los datos de la IDF 2011 (1) y el 9,2% del estudio di@betes (2), situación asociada a un riesgo incrementado no sólo de desarrollar DM sino también de sufrir complicaciones cardiovasculares (Figura 1). Aún podemos encontrar datos peores si nos fijamos en los países en vías de desarrollo, la mayoría superpoblados, en los que se acumula un gran porcentaje de todos los diabéticos del mundo, y en los que se espera un crecimiento más acelerado. Los ejemplos más contundentes son India y China, con prevalencias comparadas (WHO Standard) en torno al 9%; aún mayores son las de México (casi un 16%) o Brasil (10,36%), con una mortalidad estimada de unos 2.309.290 pacientes/año entre estos 4 países. De hecho, la mayoría de los

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En resumen. Arch Intern Med 2001. prevenir y tratar la diabetes y sus complicaciones debería constituir una prioridad de todos los sistemas de salud a nivel mundial. con especial atención en los países en vías de desarrollo.ACTUALIZACIONES El Médico Tolerancia alterada a la glucosa y complicaciones macrovasculares Aumento del riesgo de mortalidad 100 75 Diabetes conocida Tolerancia alterada G Glucemia basal alterada 50 25 0 Enfermedad cardiovascular Enfermedad coronaria Ictus Todas las causas Adaptado de: DECODE Study Group. 6 Figura 2. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 diabéticos viven en países en vías de desarrollo.org/atlasmap/atlasmap) . 161:397-404. incluidos muchos en África.000 muertes anuales (Figura 2). Riesgo cardiovascular asociado a los estados prediabéticos. donde la diabetes causa unas 344.idf. Prevalencia mundial de diabetes mellitus (tomado de www. Figura 1.

y recién diagnosticados en el segundo. neuropatía. recién 7 . en estos 3 trabajos los resultados respecto a la mortalidad global y la tasa de eventos cardiovasculares fueron peores de lo esperado y. mientras que en el UKPDS se incluyeron diabéticos recién diagnosticados y en torno a los 50 años. de hecho. los más importantes fueron el DCCT (4). todos ellos han sido estudios de intervención sobre un único FRCV. microvasculares a corto-medio plazo (sobre todo retinopatía y nefropatía). con 9-10 años de evolución de la DM. es éste el enfoque que se requiere en el manejo del paciente diabético: una visión global que tenga en cuenta todos los FRCV modificables. en DM2. la mayoría de los pacientes incluidos en estos últimos eran mayores de 60 años. en pacientes con y sin retinopatía en el primero. ACCORD (10) y VADT (11). Sin embargo. ejercicio y autocontrol de la enfermedad.ACTUALIZACIONES El Médico IMPORTANCIA DE LOGRAR UN CONTROL ÓPTIMO DE LA GLUCEMIA EN LA DIABETES TIPO 2 En los últimos años se han llevado a cabo varios estudios que han demostrado una mejoría del pronóstico a medio-largo plazo entre los diabéticos con control intensivo de los factores de riesgo vascular (FRCV). con ramas de control intensivo y convencional de la glucemia. retinopatía. junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la propia diabetes (nefropatía. pacientes jóvenes. estableciendo objetivos de control casi individualizados para cada diabético. pero de forma conjunta (7). y el UKPDS (3) (Figura 3). en pacientes con DM1. Respecto a los objetivos glucémicos. y macrovasculares en el seguimiento (especialmente cardiopatía isquémica) (8). pero también la hipertensión (HTA) (5) o la dislipemia (6). Ambos son ensayos clínicos de control intensivo de la glucemia con objetivos muy exigentes. Este dato es muy relevante y. en la década de los 90. se está empezando a tener en cuenta en las guías clínicas (12. en los últimos años se ha publicado gran cantidad de información sobre los efectos a largo plazo de su control estricto. Al contrario que en los citados previamente. Todos ellos de diseño similar entre sí y respecto a los anteriores. el ACCORD hubo de ser suspendido antes de su finalización. si bien lo que se ha demostrado más eficaz es su control precoz. etc. y muchos de ellos con enfermedad cardiovascular establecida. de hecho. Tratando de explicar estos resultados se ha llegado a la conclusión de que ambas poblaciones no son comparables. DCCT (4)]. Por lo tanto.13).) y la educación diabetológica. Sin embargo. incluyendo dieta. Así. al comprobarse una mayor mortalidad en el grupo de intervención. de hecho. con resultados a menudo contradictorios. Así. en la primera década del siglo XXI se publicaron 3 estudios en DM2 que pusieron en duda los resultados anteriores: ADVANCE (9). Los dos con resultados similares: disminución significativa y clínicamente relevante de las complicaciones. ya sea la propia DM [UKPDS (3).

IMPACTO E IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR (FRCV) EN LA DM2 1. si acontecen caídas durante los episodios (Figura 3). 2.. sin embargo. 2007. J Clin Invest. con objetivos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) por debajo del 6.ACTUALIZACIONES El Médico diagnosticados y con escasa comorbilidad. J Intern Med 1999 y de Cryer PE. seguido de sulfonilureas y glinidas. Cryer PE. el que más se relaciona es la propia insulina. Adaptado de Landsted-Hallin L. por lo tanto. así. Complicaciones y efectos de la hipoglucemia grave. evitarlas. Menos frecuentemente se dan en tratamientos con fármacos sensibilizadores (metfor- El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Concentración plasmática de glucosa 6 110 100 5 90 80 4 70 60 Mayor riesgo de arritmias cardiacas 1 Neuroglucopenia progresiva 2 3 50 40 2 30 • Prolongación anómala de • Deterioro cognitivo la repolarización • Comportamiento inusual cardiaca: ↑ QTc y QTd • Crisis comicial • Coma • Muerte súbita • Muerte cerebral mmol/L 1 20 mg/dL 10 1. con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad. permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7. tanto neurológicas como traumatológicas. son los que más se beneficiarían de un control intensivo de la glucemia. Landstedt-Hallin L et al.5%. 8 Figura 3. sin lugar a dudas. 2007. et al. podrían no mejorar su pronóstico con un control estricto y. el factor que más limita el tratamiento y más empeora la calidad de vida de los diabéticos. aquellos más añosos. incluso mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debe ser evitar la sintomatología aguda (descompensaciones hipo o hiperglucémicas) más que el control a largo plazo.117(4): 868-870. con alto riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo. Por lo tanto. admitiéndose hoy que es más un marcador de riesgo que un factor de riesgo.246:299-307. Su presencia se asocia a una mayor mortalidad cardiovascular. debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento. No todos los fármacos tienen el mismo riesgo de hipoglucemia. PREVALENCIA. J Clin Invest.Hipoglucemia Las hipoglucemias constituyen. J Intern Med. .5%. especialmente por las noches. 1999. habría que ser más laxo.

al menos durante unas semanas. educando en autoajuste de dosis según glucemias capilares (sin esperar a la consulta) o usando el mejor sistema de administración de insulina para cada paciente. se debe usar glucagón intramuscular en el medio extrahospitalario. basada únicamente en estudios de cohortes.ACTUALIZACIONES El Médico mina o glitazonas). ejercicio y administración de la medicación se lleven siempre a cabo de la forma adecuada. la presión arterial (PA) debe controlarse no menos de una vez al año y. siempre y cuando el paciente tenga un buen nivel de conciencia. aunque se recurre frecuentemente a la cifra de 130/80 mmHg como valor máximo deseable. Especial atención hay que poner a la presencia de hipoglucemias entre los pacientes con neuropatía autonómica.Hipertensión La hipertensión (HTA) constituye el FRCV más frecuentemente asociado con la DM2 (a menudo en formas refractarias o de difícil control). y uno de los que más potencia su riesgo. evitando periodos de ayuno o ejercicio intenso tras la insulina o los secretagogos. Hasta el 80% de los diabéticos serán hipertensos a lo largo de su vida (14). ya que está inhibida la enzima necesaria para su absorción). y hasta el 75% del la enfermedad cardiovascular de los diabéticos podría ser atribuible a la HTA (15). por lo que en ellos estaría indicado un objetivo de control menos estricto. si bien el valor para la PA diastólica (PAD) tiene una evidencia científica sólida (3. no es tan potente la existente para el límite de PA sistólica (PAS). con las incretinas (análogos del péptido similar al glucagón 1 –GLP-1– o inhibidores de la DPP-4) o con los inhibidores de las α-glucosidasas. Así. Si está inconsciente. establecida desde el JNC-7 (16) y apoyada posteriormente por la 9 . porque desarrollan cierta tolerancia. Las cifras objetivo para el control de la PA están siendo causa de controversia en los últimos años ya que. y suero glucosado intravenoso a nivel hospitalario. deseablemente. Por lo tanto. en los que la sintomatología puede aparecer en niveles ya graves. acompañándolo de alimentos que contengan hidratos de carbono de absorción más lenta para evitar una nueva caída tras la elevación inicial (en pacientes tratados con acarbosa o miglitol hay que administrar glucosa simple y no azúcar común. 2. La mejor forma de reducir las hipoglucemias es a través de la educación diabetológica.. Lo mismo le ocurre a quienes sufren episodios de repetición.5). a menudo reversible si se evitan una temporada. habitual en DM por la neuropatía autonómica que a menudo asocian (Figura 4). para que dieta. Además. aunque son posibles con cualquiera de ellos. Para su tratamiento se recomienda la ingesta de azúcares de absorción rápida. en todas las consultas del paciente. hay que buscar activamente la presencia de ortostatismo.

Diabetes Care 1994. Respecto al fármaco de inicio.17:1247-1251. al ser más económico) o un ARA-II en los que no toleren el anterior. Prevalencia de HTA en DM2 (Adaptado de Tarnow L. pero lo más próximas posibles a 130/80 (130-135/80-85 mmHg) (18). y aconsejan cifras siempre inferiores a 140/80 mmHg. lo que incide en la existencia de una curva en “J” de la PA. a costa de mayores efectos adversos. con un IECA (primera opción. de hecho. podría ser razonable un objetivo por debajo de 140/80 para aquellos sin lesión de órgano diana. algunas guías. con preferencia por las coformulaciones. sí hay consenso de la necesidad de bloqueo del eje renina-angiotensina. son más permisivas. Figura 4. se puede usar un calcio-antagonista o una tiazida. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 . aunque menos potente (es un subestudio en pacientes con cardiopatía isquémica). En los últimos años se han publicado dos estudios que han tratado de clarificar este valor (19. necesario en la mayoría. como la NICE. En el primero. mientras que 130/80 podría reservarse para aquellos con enfermedad macro o microvascular establecida. et al. se comparó una reducción de la PAS por debajo de 120 mmHg con el control convencional de la misma (<140 mmHg). tampoco se demostró que valores de PAS<130 mmHg mejorasen el pronóstico respecto a 140 mmHg. 10 Sociedad Europea de Cardiología (ESC) (17) o la Asociación Americana de Diabetes (ADA) (12). Por lo tanto.20). hubo mayor mortalidad entre aquellos con PAS <110 mmHg.ACTUALIZACIONES El Médico Prevalencia de hipertensión en los pacientes con diabetes tipo 2 Normoalbuminuria (n = 323) Microalbuminuria (n = 151) 100 90 71 Macroalbuminuria (n = 75) Total (n = 549) 93 80 Prevalencia de Hipertensión (%) 50 0 HTA definida como 140/90 mm Hg. incluido un menor filtrado glomerular. Como segundo fármaco. y a la espera de nuevas recomendaciones. En el segundo. sin que se demostrara una mejoría de la mortalidad y sí una leve reducción en la tasa de ictus.

OBESIDAD CENTRAL HTA RESISTENCIA A LA INSULINA DIABETES Figura 5. En cualquier caso. como medida terapéutica eficaz en los casos de obesidad. caminando rápido un mínimo de 30 minutos diarios.Sobrepeso/obesidad El sobrepeso y la obesidad. “Gráfico elaborado por el autor sobre la relación entre obesidad central. sobre todo. es importante implementar una dieta ajustada a las necesidades del paciente. Por lo tanto. es uno de los problemas que más dificulta el adecuado control de la glucemia. con las mejores proporciones al utilizar técnicas de “by-pass” (21) frente a otras de reducción del tamaño del estómago. por varios motivos: conlleva un incremento de la resistencia periférica a la acción de la insulina y favorece la aparición simultánea de otros FRCV. Por ello. evitando el exceso de grasas saturadas (<7% del total) y los azúcares de absorción rápida. tiene una gran relación con la rápida expansión de la diabetes. Así. como la HTA (Figura 5). sobre todo si es un paciente de difícil control. Así. al menos grado II. Relación entre obesidad central. podría plantearse en IMC entre 30-35 kg/m2. 11 . aunque siempre adaptado a las condiciones del paciente. su adecuado manejo se debe plantear desde ambas perspectivas de prevención: primaria y secundaria. especialmente en los países desarrollados. también. En 2009 se publicó un metanálisis de varios trabajos sobre cirugía bariátrica en DM2. la pandemia de obesidad.ACTUALIZACIONES El Médico 3. es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de diabetes.. además. en los últimos años se ha puesto especial interés en la cirugía bariátrica. HTA y DM. es fundamental el ejercicio físico. aunque no de forma generalizada. en la última guía de la ADA (12) ya se recomienda como tratamiento de elección para DM2 y para el índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2. en el que se demostraba la “curación” de la diabetes en alrededor del 80%. HTA y DM”. A la vez. preferentemente la obesidad central. para mantenerla a largo plazo. Aunque está comprobado que una pérdida de peso significativa es capaz de normalizar por sí misma la glucemia en algunos casos. también es conocida la gran dificultad que existe para conseguirla y.

De elección siguen siendo las estatinas. el que más favorablemente repercute sobre el pronóstico del paciente.Dislipemia Aparte del abandono del hábito tabáquico como medida no farmacológica más eficaz en la reducción del RCV global. mientras que otros se asocian con ganancia ponderal. sulfonilureas. como parte del ACCORD.. como en el del sobrepeso. ezetimibe. en la mayoría será necesario el uso de fármacos.765 diabéticos de alto RCV. en él se añadía fenofibrato al tratamiento con sinvastatina a 2. Por lo tanto. y a pesar de hacerlos de forma correcta. En el control lipídico. algunos antidiabéticos pueden ayudar o. aunque no se puede hacer una recomendación generalizada. después de comprobarse un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) asociado a su utilización. 4. sólo se recomienda el orlistat en el momento actual. como el ácido omega 3. además. Si bien no se pudo demostrar una mejoría de la supervivencia o una disminución de la tasa de eventos cardiovasculares. en el análisis por subgrupos. tienen su lugar en combinaciones o intolerantes a las estatinas. glinidas y glitazonas conllevan incrementos de peso. podría estar indicado el uso de fenofibrato asocia- 12 El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 .18) ya recomiendan iniciar tratamiento con estatinas. conseguir que el paciente alcance el umbral deseado debe constituir una prioridad del tratamiento. dejando los anteriores como objetivos secundarios. entre aquellos con TG >204 mg/dl y HDL <38 mg/dl. son especialmente importantes la dieta y el ejercicio físico. el principal objetivo sigue siendo reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por debajo de 100 mg/dl [<70 mg/dl en diabéticos con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida]. Al igual que en el caso de la HbA1c y de la PA debe realizarse al menos un control anual lipídico en el diabético (Figura 6). y aunque se hacen recomendaciones sobre el control de triglicéridos (TG) y de lipoproteínas de alta densidad (HDL). de todos los FRCV modificables. las principales guías (12. independientemente de los niveles lipídicos. el control lipídico es. en todos los diabéticos mayores de 40 años y con algún otro FRCV. de hecho.ACTUALIZACIONES El Médico Entre los fármacos que pueden ayudar a perder peso. mientras que fibratos (mejor fenofibrato para la combinación). al menos. Por otra parte. se publicaron los resultados del subestudio de control lipídico (6). puesto que a veces pueden ser suficientes. sin embargo. comparándolo frente a sinvastatina sola. insulina. se consiguió una mejoría de la supervivencia que rozó el nivel de significación. al contrario. ácido nicotínico y otros productos. son neutros respecto al peso. Por el momento. En el año 2010. Por lo tanto. Los primeros son los análogos del GLP-1 (con pérdidas de 2-3 kg) y los inhibidores del DPP-4 o la metformina (neutros). tras la retirada de la sibutramina por las agencias reguladoras. sí se objetivó una menor aparición de albuminuria.

HDL: lipoproteínas de alta densidad. ECV: enfermedad cardiovascular.5% <126 mg/dl <153 mg/dl <140/80 mmHg 2. 13 .5 mmol/l (≈90-170 mg/dl) <200 mg/dl IDF (22) GEDAPS (23) <6. PA: presión arterial. LDL. ADA 2012 Figura 6. Tabla 1 Objetivos de control según diferentes guías HbA1c Glucemia basal/preprandial 70-130 mg/dl Glucemia postprandial <180 mg/dl PA LDL HDL TG ADA (12) <7% <130/80 mmHg <100 mg/dl <70 mg/dl si ECV establecida >40 mg/dl (H) <150 mg/dl >50 mg/dl (M) NICE (18) <6. Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipemia en la DM. H: hombre.ACTUALIZACIONES El Médico Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipidemia en el diabético Control lipídico anual en todos los pacientes con Diabetes Mellitus. TG: triglicéridos. especialmente si persiste un aumento significativo de HDL o TG tras controlar el LDL.0 mmol/l (≈ 78 --mg/dl) 2. Triglicéridos. LDL: lipoproteínas de baja densidad.3-4. En la Tabla 1 se muestran las recomendaciones clínicas a conseguir para reducir el RCV del diabético. do a una estatina en los pacientes con mayor alteración lipídica. o más frecuentemente en caso de dislipidemia hasta conseguir objetivos. M: mujer.5% <110 mg/dl <7% 70-130 mg/dl <145 mg/dl <180 mg/dl <130/80 mmHg <95 mg/dl >39 mg/dl <140/80 mmHg <100 mg/dl >40 mg/dl (H) – <70 mg/dl si ECV >50 mg/dl (M) establecida HbA1c: hemoglobina glicosilada. Determinar: Colesterol Total HDL.

352:837-53. Bosch-Comas A.idf. habría que ser más laxo. tanto neurológicas como traumatológicas. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain. con alto riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo. con objetivos de HbA1c por debajo del 6. incluyendo dieta.org/atlasmap/atlasmap (2) Soriguer F. aquellos más añosos.351:1755-62.5%. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. son los que más se beneficiarían de un control intensivo de la glucemia. http://www. et al. Lancet. 1998. Elmfeldt D. 1993. Bordiú E. ejercicio y autocontrol de la enfermedad. N Engl J Med. N Engl J Med. Las guías clínicas establecen objetivos de control casi individualizados para cada diabético. etc. Julius S. Calle-Pascual A. sin lugar a dudas. junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la propia diabetes (nefropatía. Carmena R. pacientes jóvenes. recién diagnosticados y con escasa comorbilidad. con 366 millones de afectados en 2011 y un rápido crecimiento.362: 1563–74. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications insulin-dependent diabetes mellitus. Dahlöf B. et al. The Di@betes Study. Carruthers SG. especialmente en los países en desarrollo. podrían no mejorar su pronóstico con un control estricto y. 55:88-93 (3) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. ● ● ● El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Bibliografía (1) 5ª edición del Atlas de Diabetes de la IDF. Lancet. retinopatía.ACTUALIZACIONES El Médico Puntos Clave ● Se estima una prevalencia mundial de DM2 del 8.5%. con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad. (5) Hansson L. sin embargo. neuropatía. 14 .329:977–86. Así. Diabetologia. Goday A. 2012.) y la educación diabetológica. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).3%. Por lo tanto. permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7. Zanchetti A. evitarlas debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento. En el manejo del paciente diabético se requiere una visión global que tenga en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular modificables. incluso mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debe ser evitar la sintomatología aguda más que el control a largo plazo. si acontecen caídas durante los episodios. (6) The ACCORD study group: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. 1998. por lo tanto. 2010. Las hipoglucemias constituyen. (4) DCCT Research Group. el factor que más limita el tratamiento y más empeora la calidad de vida de los diabéticos.

362:1575–85. (11) Duckworth W. Paul SK. (17) Ryden L. Abraira C. European Association for the Study of Diabetes (EASD).348:383-93. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V. and cardiovascular disease: an update. Miller ME. Neal B. 289:2560–72. Betteridge J. 2009. Weight and type 2 diabetes after bariatric surger y: systematic review and metaanalysis. et al. Black HR. JAMA.211:147-55. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. Moritz T. N Engl J Med.35(Supl 1):S11-S63. (16) Chobanian AV. Bethel MA. Parving HH. hypertension. 2003. Bartnik M. et al. Diabetes. Guidelines on diabetes. 2006. Golff D. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. (21) Buchwald H. Chalmers J. Millán Núñez-Cortés J. Eur Heart J. (10) Gerstein HC. Vedel P. Bartry AA. 2009. (22) IDF Clinical Guidelines Task Force.ACTUALIZACIONES El Médico (7) Gaede P. Neil MA. comprehensive. N Engl J Med. Mattheus DR. Artola Menéndez S. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. et al. 2010. Izzo JL Jr. 2010. 2008. Epstein M. MacMahon S. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 Diabetes.304:61–8.358:2545–59. Estok R. Rossing P. Van den Berghe G. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. et al. et al. and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Cushman WC. Gall MA. Sociedad Española de Diabetes. Byington RP. N Engl J Med. Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC).17:1247-51. Bakris GL. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention. Fahrbach K. (20) Cooper-DeHoff RM. (9) Patel A. Práctica clínica en DM-2. 2008. and minimal care.122:248–56. N Engl J Med. Bigger JT. et al. Handberg EM. (12) American Diabetes Association. 1994. Global guidance for type 2 diabetes: recommendations for standard. Woodward M. (19) The ACCORD study group. Diabetes Care.358:2560–72. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. 2011. Lafita Tejedor J. Pories WJ. N Engl J Med 2008. Disponible en www. (23) Guía Red GEDAPS. de Boer MJ.28:88–136. Pedersen O. Evaluation. Reaven PD.359:1577-89. Banel D. Am J Med. Standars of medical care in Diabetes – 2012: Diabetes Care. Billot L. Puig Domingo M. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). 2007.360:129–39. London: Royal College of Physicians (UK). 2003. and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. (18) Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). Jensen MD. Diabet Med. 2008. Standl E. Nielsen FS. Alonso García A. Green LA. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Buse JB. Parving HH.redgedps.23:579-93. Jensen G. Reda D. (8) Holman RR. Hypertension. Gong Y. (14) Tarnow L. (15) Sowers JR. 2012. Frohlich ED. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. Emanuele N.org 15 .37:1053-9. Larsen N. Detection. JAMA. N Engl J Med. 2001. Rev Clin Esp. (13) Menéndez Torre E. pre-diabetes.

Después de ingerir una comida rica en hidratos de carbono. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Papel de la insulina en la regulación de la glucosa (Tabla 1) La insulina tiene un destacado rol en la regulación metabólica de la glucosa. la insulina e incretinas. almacenamiento y aprovechamiento de la 16 . PAPEL EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA DE LA INSULINA. que va desde los más simples como la levadura hasta los más complejos como el ser humano. Se le define como una hormona anabólica (promueve el depósito de sustratos energéticos y la síntesis de proteínas) y anticatabólica (frena la movilización de sustratos). El proceso de secreción de insulina está regulado mediante señales generadas por nutrientes. etc. las células sanguíneas. la glucosa que se absorbe induce una secreción rápida de insulina. siendo algunas de ellas absolutamente dependientes de la misma para su correcto funcionamiento (como es el caso de las células del sistema nervioso. La secreción de insulina sigue un patrón pulsátil: aproximadamente un 50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta a la ingesta. neurotransmisores y hormonas. la adrenalina. como el glucagón. Por su parte. La glucosa es utilizable por todas las células. entre otras (Figuras 1 y 2). Entre los nutrientes.ACTUALIZACIONES El Médico Regulación normal de la glucosa Alfonso Soto González Complejo Hospitalario A Coruña. los niveles de la glucosa sanguínea en cualquier momento son la resultante del equilibrio de estos procesos. la insulina desencadena una captación rápida. la glucosa sanguínea proviene también de la gluconeogénesis y/o de su movilización a partir del glucógeno almacenado.). GLUCAGÓN Y INCRETINAS (1ª PARTE) Introducción La glucosa es el principal monosacárido en la naturaleza que proporciona energía a las células de una amplia gama de organismos. el cortisol. aunque no se ha podido precisar aún el mecanismo de su acción en el metabolismo de los glúcidos (2). Además de la dieta. La concentración de glucosa en la sangre se mantiene dentro de estrechos límites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl (1) gracias a la acción orquestada por varias hormonas. Por lo tanto. la glucosa es el principal regulador fisiológico de la secreción de insulina.

Hirayama BA. Gráfico elaborado por el autor.261:32-43. glucagón y adrenalina Ácidos grasos libres Depósito de grasa y glicerol en el plasma Insulina Insulina Hidratos de carbono en la dieta Glucagón y adrenalina Glucosa sanguínea Gluconeogénesis Síntesis de glucógeno Glucogenólisis HÍGADO Insulina Glucógeno y proteínas musculares Metabolismo energético cerebral Cortisol Aminoácidos en plasma Insulina Figura 1. Regulación hormonal de la glucosa. Figura 2. Transporte y metabolismo de la glucosa en una persona no diabética. Gráfico elaborado por el autor en base a Wright EM. también tiene un papel fundamental en la metabolización de aminoácidos. Loo DF. el tejido adiposo y el hígado. glucosa por casi todos los tejidos del organismo. sus efectos son más evidentes en la regulación de la homeostasis de la glucosa. pero sobre todo por los músculos.ACTUALIZACIONES El Médico Hormona del crecimiento. 17 . Active sugar transport in health and disease. Si bien. J Int Med 2007. ácidos grasos y lipoproteínas.

Sin embargo. esta última Después de la comida Depósito casi inmediato de Glucógeno hepático a partir de glucosa absorbida INSULINA En ayuno disminuye El glucógeno hepático se transforma en glucosa. el músculo consume grandes cantidades de glucosa en situaciones de actividad física y después de las comidas. . El glucógeno puede consumirse después para suministrar energía (ATP) al músculo (glucógeno ➞ glucosa ➞ ATP). Durante casi todo el día el músculo no depende de la glucosa para obtener energía. Función de la insulina en el hígado. Anticatabólicos ↓Lipolisis El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Metabolismo de la glucosa en el músculo: En el tejido muscular la insulina estimula el transporte de glucosa a través de la membrana y aumenta la oxidación de la glucosa al activar la pirúvico dehidrogenasa. sino de los ácidos grasos. que se libera a la sangre 18 Figura 3. cetónico ↑Síntesis de proteínas Anticatabólicos ↓Catabolismo proteico ↓Oxidación de aminoácidos Tejido graso Anabólicos ↑Captación de glucosa ↑Síntesis de triglicéridos Anticatabólicos ↓Glucogenolisis ↓Neoglucogenia ↓Cetogénesis * Tabla elaborada por el autor. en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina.ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 1 Efectos metabólicos de la insulina* Hígado Anabólicos ↑Síntesis de glucógeno ↑Síntesis de triglicéridos Músculo Anabólicos ↑Captación de glucosa ↑Síntesis de glucógeno ↑Oxidación de C. Gráfico elaborado por el autor. Metabolismo de la glucosa en el hígado (Figura 3): En el hígado. la mayor parte de esta glucosa se almacena en forma de glucógeno muscular al estimular la actividad del glucógeno sintetasa (glucosa ➞ glucógeno). ¿Qué pasa con la glucosa que no es consumida por el músculo? Si los músculos no practican ejercicio después de una comida y la glucosa es transportada en abundancia al interior de las células musculares.

Básicamente. que degrada los TG contenidos en las lipoproteínas y estimula la síntesis de TG (al promover la glucólisis y la vía de las pentosas) e inhibe los procesos de lipólisis. 19 . al igual que la insulina en forma de pre-pro-glucagón. en este caso en las células a de los islotes pancreáticos (4). La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hígado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirúvico a glucosa (3). el hígado retira la glucosa de la sangre cuando está presente en exceso (después de la comida) y la libera hacia ella cuando necesita entre las comidas. cuando no se dispone de alimento y los niveles de glucosa en sangre comienzan a bajar. por lo que se favorece la acumulación de éstos en los adipocitos (ácidos grasos + glicerol). Estos ácidos grasos son integrados como triglicéridos (TG) y son transportados al tejido adiposo donde se depositan como grasa. la producción hepática de glucosa. Las funciones del glucagón sobre el metabolismo de los carbohidratos son opuestas a las de la insulina y tienen lugar fundamentalmente en el hígado y el tejido adiposo. ¿Qué pasa con el exceso de glucosa absorbida por el hígado y que no es transformada en glucógeno hepático? Cuando la cantidad de glucosa que penetra en la célula hepática es mayor de la que puede almacenarse como glucógeno. Se sintetiza. Metabolismo de la glucosa en el tejido adiposo En el tejido adiposo la insulina estimula la captación y utilización de glucosa por el adipocito. Promueve por vía indirecta la captación de ácidos grasos al estimular a la enzima lipoproteinlipasa 1. El glucagón es una hormona catabólica y tiene una importante función en la movilización de sustratos. favoreciendo su oxidación y el depósito como glucógeno. El glucagón se secreta en respuesta a una disminución de la glucemia y actúa aumentando los niveles plasmáticos de glucosa. De esta manera. la secreción de insulina cae rápidamente y el glucógeno hepático se transforma otra vez en glucosa que vuelve a liberarse hacia la sangre para mantener la glucemia y evitar que caiga a niveles demasiado bajos. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glucogenolisis. Papel del glucagón en la regulación de la glucosa La secreción de glucagón está regulada principalmente por nutrientes y hormonas. Deprime la glucogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia. la insulina promueve la conversión de todo el exceso de glucosa en ácidos grasos.ACTUALIZACIONES El Médico activa la glucokinasa y el glucógeno sintetasa. la glucosa y la insulina son los dos estímulos más importantes. Entre las comidas.

incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de malonil CoA. AG: ácidos grasos.N. activando la producción hepática endógena de glucosa. Tabla 2 Efectos de la insulina y glucagón sobre el metabolismo* Metabolitos GLUCOSA Transporte de glucosa Aumenta el transporte de glucosa hacia el músculo esquelético y el tejido adiposo Aumenta la síntesis de glucógeno Promueve la degradación de glucógeno Insulina Glucagón Síntesis de glucógeno El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 LÍPIDOS Síntesis de TG Transporte de TG Aumenta la síntesis de TG Aumenta el transporte de TG hacia los adipocitos Estimula la lipolisis en el tejido adiposo con liberación de AG y glicerol para su utilización en la gluconeogénesis PROTEÍNAS Transporte de los aa Síntesis de proteínas Aumenta el transporte de aa Aumenta el transporte de aa hacia el interior de las células hacia el interior de las células Aumenta la síntesis de proteínas mediante el incremento de la transcripción del mRNa Aumenta la degradación de las proteínas con formación de aa para su utilización en la gluconeogénesis Degradación de proteínas Reduce la degradación de las Aumenta la conversión de aa proteínas mediante la en precursores de la glucosa utilización de glucosa y AG como combustibles *Adaptado de Hormonas pancreáticas. Con ello se acelera el paso de los ácidos grasos a la mitocondria y en condiciones de déficit insulínico.ACTUALIZACIONES El Médico el glucagón estimula la glucogenólisis en el hepatocito y la gluconeogénesis. su transformación en cetoácidos. 20 . su salida hacia el hígado y su posterior transformación a glucosa (neoglucogenia) (Tabla 2). aa: aminoácidos.U. A nivel muscular. TG: triglicéridos. Cátedra de Bioquímica-Facultad de Medicina.E. favorece la degradación de proteínas a aminoácidos.N. Tiene un rol fundamental en la cetogénesis hepática. Activa la lipolisis y el transporte de ácidos grasos hacia el hígado.

estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado que el GLP-1 favorece la proliferación y la supervivencia de las células β y disminuye la apoptosis. Así mismo. Este fenómeno indica la existencia de un mecanismo estimulador adicional de la célula β el cual está asociado al tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa séricos. Dos tipos de proteínas transportadoras se encuentran en las células absortivas: 1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ y 2) Transporte facilitado. proteínas que atraviesan la membrana que unen glucosa de un lado y la liberan del lado opuesto de la membrana. Sin embargo. lo que da lugar a un aumento de la secreción de insulina de las células β. incluyendo sistema nervioso central y periférico.ACTUALIZACIONES El Médico Papel de las incretinas en la regulación de la glucosa Bajo condiciones fisiológicas. así como también la producción de la glucosa hepática (8). La glucosa entra a las células absortivas porque se une a proteínas transportadoras. aproximadamente entre 60 y 70%. El GLP-1 ejercen sus acciones a través de receptores localizados en las células α y β de los islotes pancreáticos y en tejidos periféricos (7). los pulmones y el sistema gastrointestinal. Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por acción de dos hormonas: GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptido relacionado al glucagón tipo 1) (6). El proceso del transporte de la glucosa dentro de las células La glucosa es transportada a través de las células absortivas del intestino por difusión facilitada y cotransporte con Na+. los riñones. estimulada por la glucosa por mediación de péptidos intestinales. Se expone brevemente cada uno de los transportadores de la glucosa (Tabla 3). El “efecto incretina” en personas sanas consiste en el aumento de la secreción de insulina posprandial total. un aumento de la secreción de somatostatina de las células δ y una disminución de la secreción de glucagón de las células α. Estas acciones contribuyen a la disminución de la producción de glucosa hepática. el corazón. cada hiperglucemia no estimula la secreción de insulina de la misma manera.6). la secreción de insulina es potenciada en respuesta a un aumento de la glucemia. dependiente de glucosa. 21 . los cuales se liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino (5.

SNC: sistema nervioso central. testículo. leurocitos Intestino delgado. uniones neuromusculares Eritrocitos. al SGLT3. placenta. Cátedra de Bioquímica.N. riñón. tejido adiposo. riñón Cerebro. corazón. placenta. páncreas Músculo esquelético. U. leucocitos Hígado páncreas Corazón. próstata Testículo y tejidos dependientes de insulina Riñón. hígado.E. riñón. 22 1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ también denominado SGLT (Cotransportadores sodio-glucosa): Los transportadores de glucosa dependientes de Na+ están localizados principalmente en la membrana luminal de las células epiteliales encargadas de la absorción (intestino delgado) y la reabsorción (túbulo contorneado proximal) de nutrientes (9). El transporte de glucosa en contra de sus gradientes de concentración. tejido adiposo. Facultad de Medicina. testículo. linfocitos Intestino delgado. intestino delgado.N. hígado. células entoteliales del cerebro. intestino delgado El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 GLUT13 GLUT14 Mioinositol acoplado a H+ Cerebro Glucosa Testículo * Adaptado de Hormonas pancreáticas. linfocitos Células β pancreáticas. linfocitos Tejidos sensibles a la insulina. Edición 2011. hígado. corazón. placenta. intestino delgado SNC. es promovido por el cotransporte con Na+ (transporte activo secundario) (Figura 4). neuronas. colon. riñón.ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 3 Características de los transportadores de monosacáridos* Características funcionales de los GLUTS y SGLT Transportador Transporta SGLT1 SGLT2 SGLT3 GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5 GLUT6 GLUT7 GLUT8 GLUT9 GLUT10 GLUT11 GLUT12 Una glucosa o galactosa por 2Na+ Una glucosa por un Na+ Una glucosa por 2 Na+ Glucosa y galactosa Glucosa Glucosa y galactosa Glucosa Fructosa Glucosa Glucosa y fructosa Glucosa Fructosa Glucosa Glucosa y fructosa Glucosa Localización tisular Intestino delgado. bazo. músculo esquelético. riñón. pulmones. riñón Túbulo contorneado proximal Neuronas colinérgicas del intestino delgado. Esta familia incluye a los transportadores de glucosa intestinal y renal SGLT1 y SGLT2. el cual se considera un sensor de la glucosa en teji- .

sino que actúa como sensor Aunque se han identificado otros miembros de esta familia (SGLT4. Esta familia también incluye a los transportadores de inositol SGLT4. representa alrededor del 10% de la reabsorción de la glucosa (11). Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. en los segmentos S1 y S2. Se diferencian en diferentes aspectos (afinidad por la glucosa y el sodio. Un tercer miembro de esta familia. O. su función en humanos se desconoce en estos momentos (12) (Tabla 4). El SGLT2 es un transportador de alta capacidad y de baja afinidad. SGLT5 y SGLT6). en este último. Cano Megías. por sus características cinéticas. Pérez López. SGTL2. de yodo SGLT5 y de multivitaminas SGLT6 (9).Cotransportador sodio-glucosa tipo 2. aunque su impacto en el riñón es menos importante. con catorce dominios transmembranales en orientación hélice. pero no en el intestino. se encarga de la reabsorción de la glucosa filtrada que no se reabsorbió en los segmentos S1 y S2. 23 . Adaptado de G. el grado de inhibición frente a la florizina. la capacidad para transportar glucosa o galactosa y la ubicación tisular) (10). Mecanismo de acción de SGLT2. dos como el muscular. Todos los SGLT tienen una estructura secundaria similar. Es el encargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el riñón (12). SGLT3. González Albarrán. Se expresa en el riñón.30:618-25. se encuentra ampliamente en el músculo esquelético y el sistema nervioso. Se expresa principalmente en el intestino delgado pero en también se puede encontrar en el segmento S3 del túbulo proximal renal. Se cree que SGLT3 no es un transportador de glucosa. Nefrologia 2010.ACTUALIZACIONES El Médico LUMEN CAPILAR K+ Na+ SGLT2 S1-TÚBULO PROXIMAL Glucosa ATPasa GLUT2 Na+ GLUCOSA Figura 4. M. El SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta afinidad.

el transportador SGLT2 se encarga del 90% de la reabsorción tubular de glucosa. * Adaptado de G. históricamente. O. ahora entendemos que el riñón desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa de dos formas: 1) la gluconeogénesis. no ha sido considerado como uno de los principales órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. La filtración y la reabsorción de la glucosa Ambos riñones filtran en 24 horas cerca de 180 gramos de glucosa y en 24 . La glucosa se absorbe a favor de gradiente de concentración. La fructosa. que se han ido numerando según su orden de descubrimiento (9). Se han identificado catorce transportadores diferentes. entra y sale de las células abortivas del intestino delgado. se encuentran en la membrana plasmática de los diferentes tipos celulares. La galactosa entra a las células del intestino por los mismos mecanismos que la glucosa. El riñón y la homeostasis de la glucosa El riñón. que no utilizan Na+. están localizados del lado seroso y del lado luminal de la célula. desde altas concentraciones dentro de la célula.ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 4 Comparación de los transportadores SGLT1 y SGLT2* SGLT1 Localización Sustratos Afinidad por la glucosa Capacidad de transporte de glucosa Función Intestino delgado y riñón Glucosa o galactosa Alta SGLT2 Riñón Glucosa Baja Baja Alta – Absorción intestinal de glucosa Reabsorción renal de glucosa y galactosa – Reabsorción renal de glucosa En el riñón. Cano Megías. Varios tipos de transportadores facilitados para glucosa. M. sin necesidad de aporte de energía. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 2) Transporte facilitado: Los transportadores de glucosa por transporte facilitado. Nefrologia 2010.30:618-25. Sin embargo. enumerados desde GLUT 1 hasta GLUT 14. testículos y en el riñón por transporte facilitado vía GLUT5 (9). Pérez López. y 2) la filtración glomerular y la reabsorción de la glucosa en los túbulos contorneados proximales (12). González Albarrán. mientras que SGLT1 se encarga del 10% restante. hasta bajas concentraciones en la sangre. en cambio. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

ACTUALIZACIONES El Médico circunstancias normales. más concretamente con la ayuda del SGLT2. Se caracteriza por hiperglucemia crónica y existe pleno consen- 25 . atenúa la reabsorción renal de glucosa y produce glucosuria por un mecanismo independiente de la glucosa y podría ofrecer un método para reducir los niveles de glucosa sanguíneos. se ha convertido en centro de gran interés en el ámbito de la diabetes. AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y DISFUNCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO (2ª PARTE) Introducción La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico multifactorial. El riñón también lleva a cabo la gluconeogénesis. con participación de varios mecanismos de transporte. en el tubo proximal y sólo inferior al 1% se excreta en la orina (12). El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del transportador SGLT2 en el segmento contorneado del túbulo proximal. porque el bloqueo de este transportador. El resultado es que no aparece glucosa en la orina. es importante en éste debido a que se encarga aproximadamente del 20% de la producción de glucosa endógena y es responsable aproximadamente del 40% de glucosa liberada secundaria a la gluconeogénesis (12). Esto se logra con la familia de los SGLT. Esto explica por qué este transportador. La prevalencia de DM2 está aumentando en todo el mundo en gran parte debido al incremento de la obesidad y a la alta frecuencia de sedentarismo en la población (14). que se encarga del 90% de la reabsorción de la glucosa en el riñón. teóricamente. El SGLT2 transporta glucosa aprovechando el gradiente de energía de la reabsorción de sodio en el filtrado tubular. Pero existe un umbral porque una concentración de glucosa por arriba de 180 mg/dl causa glucosuria y la magnitud de ésta se relaciona en forma proporcional con el nivel de hiperglucemia. que es un transportador de gran capacidad y de baja afinidad. casi toda esta glucosa se reabsorbe. DEFICIENCIA DE INSULINA. Papel del transportador SGLT2 El primer paso en la reabsorción de la glucosa de la orina implica el transporte de glucosa desde los túbulos a los capilares peritubulares a través de las células epiteliales tubulares (12). MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS RESPONSABLES DE LA HIPERGLUCEMIA EN LOS PACIENTES CON DM 2: RESISTENCIA A LA INSULINA. y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal descendente (13). y se encuentra principalmente en el riñón.

se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente acción de la insulina en los tejidos periféricos como el músculo. Gráfico elaborado por el autor. a los defectos asociados a una deficiencia relativa de secreción de la hormona (16) (Figura 5). en la DM2 es posible observar tres fases bien definidas (17) (Figura 6): Factores ambientales Cambios del estilo de vida Factores genéticos Alta ingesta de grasa y falta de ejercicio El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 OBESIDAD Resistencia a la insulina Disminución de la secreción de insulina Relativa insuficiencia de acción de la insulina DESARROLLO DE LA DIABETES TIPO 2 26 Figura 5. . la deficiente secreción de la hormona al estímulo con glucosa. Etiología y fisiopatología de la diabetes melitus tipo 2. pero no menos importante.ACTUALIZACIONES El Médico so en relación a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa. tejido adiposo y especialmente hígado. Características fisiopatológicas de la DM2 (15) En la DM2 se acepta como evento primario en su desarrollo a la resistencia a la insulina (RI) en los tejidos periféricos y como evento secundario. Desde el punto de vista del mecanismo fisiopatológico. la secreción aumentada de glucosa por el hígado y la disfunción del tejido adiposo o un efecto combinado de estas cuatro características.

a) Aparición de un estado de RI periférica. Autor Dr.ACTUALIZACIONES El Médico Función de las células β Normal Tolerancia normal a la glucosa Diabetes Intolerancia a la glucosa Normal Sensibilidad a la insulina Figura 6. Mecanismos asociados a la resistencia a la insulina (RI) La RI se manifiesta sobre todo. c) Una fase final. b) Una segunda fase asociada a una RI más marcada a nivel de tejidos periféricos (músculo. 2008. 27 . principalmente en los tejidos periféricos. la aparición de la DM2. La relación hiperbólica existente entre la secreción y la acción de la insulina. sobreviene la intolerancia a los hidratos de carbono y. el envejecimiento y ciertas alteraciones metabólicas como el síndrome de ovario poliquístico (SOP). tejido adiposo) donde existe una sobreproducción de insulina que no alcanza a controlar la homeostasis de glucosa (hiperglucemia postprandial). generalmente asociada a valores de normoglucemia. Carlos Alberto Aguilar Salinas. por una baja tasa de captación y oxidación de las moléculas de glucosa. Adaptado de Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina. como el músculo y el tejido adiposo (18). donde disminuye la síntesis de la hormona (los eventos asociados están en plena discusión. cuando dicho mecanismo de control homeostático es insuficiente (probablemente por causas asociadas a defectos de la secreción hormonal por parte de las células β). tales como la obesidad. El mecanismo compensador asociado a la hiperinsulinemia se traduce en el evento por el cual el individuo es capaz de mantener una tolerancia normal a la glucosa durante un periodo limitado de tiempo. fenómeno que se traduce como la totalidad del fenotipo DM2. en consecuencia. Así mismo. uno de ellos es la apoptosis por gluco y/o lipotoxicidad) apareciendo la hiperglucemia en ayuno. todo ello se puede ver exacerbado por otras situaciones. asociada a una declinación en el funcionamiento de las células beta pancreáticas.

Gráfico elaborado por el autor. a pesar de que esta destrucción de la célula β es un factor etiológico importante en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. el exceso de ROS mitocondrial inhibe la producción mitocondrial de ATP. este fenómeno genera una disminución en la secreción de insulina debido a una cantidad inadecuada de ATP (27). En las células β. Si la sobrecarga calórica El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Reducción de la secreción de la insulina posprandial Reducción de la secreción basal de insulina Hiperglucemia postprandial Sobrecarga de la función de las células β Progresión de la apoptosis Disminución de la masa celular β Aumento de la resistencia a la insulina La glucotoxicidad y la lipotoxicidad son cruciales en la fisiopatología de la DM2 28 Figura 7. Glucotoxicidad versus lipotoxicidad en la DM2 (22) La evidencia más actual nos indica que ambos procesos son muy relevantes en la etiopatogenia de la DM2. Papel de la mitocondria en la disfunción secretora de insulina de la célula β Aunque la mitocondria usa la fosforilación oxidativa (OXPHOS) para convertir las calorías provenientes de la dieta en energía utilizable. .ACTUALIZACIONES El Médico Mecanismos asociados a la disfunción de la célula β (19) La disminución en el número de células β pancreáticas funcionales es uno de los principales factores contribuyentes en la fisiopatología de la DM2 (20). que la lipotoxicidad tendría un papel más preponderante en la RI y que la glucotoxicidad sería un factor absolutamente importante en la disfunción de la célula beta (23.24). como un subproducto tóxico. Fisiopatología de la progresión de la diabetes tipo 2. va generando especies oxígeno reactivas (ROS). no es menos cierto que también hay evidencia concreta que indica que existe un defecto secretorio intrínseco (21) (Figura 7). Sin embargo.

Esta plasticidad celular es el resultado de dos mecanismos celulares habituales como son el equilibrio entre expansión (replicación.ACTUALIZACIONES El Médico continúa. la célula β pancreática activa el sistema mtPTP β celular poniendo en marcha el proceso de apoptosis. La homeostasis que se genera entre estos dos procesos permite mantener un control entre proliferación y muerte celular (30). Plasticidad de la célula β Otro aspecto que ha generado un importante foco de discusión en los últimos años tiene relación con la capacidad o incapacidad que tendría la célula β pancreática (“plasticidad”) para responder con mayor o menor eficiencia a los cambios del ambiente metabólico (estrés. Plasticidad de la célula β en respuesta a los aumentos de glucosa plasmática. y generando por tanto diabetes dependiente de insulina (28). la hipertrofia y la neogénesis) e involución celular (apoptosis. muestra tres fases hipotéticas de balance celular que impactan en la respuesta de la célula β frente a la dinámica de los cambios metabólicos. inflamación y adipocitoquinas entre otros) (29). La Figura 8. DM: Diabetes Mellitus (28). INTOLERANCIA NORMALIDAD A LA GLUCOSA DM TIPO 2 APOTOSIS NECROSIS HOMEOSTASIS CELULAR EXPANSIÓN PROLIFERACIÓN NEOGÉNESIS GLUCOSA BASAL NORMAL REPLICACIÓN β CELULAR MUERTE β CELULAR GLUCOSA PLASMÁTICA Figura 8. 29 . atrofia y necrosis). En el caso de la DM2 se ha establecido con bastante claridad que la hiperglucemia es un factor preponderante en desviar este equilibrio (31).

Existe una relación inversa entre la cantidad de grasa corporal y la concentración de la hormona. el tejido adiposo modula la sensibilidad a la insulina de otros tejidos (32). La resistencia a la insulina que acompaña a los estados en que existen adipocitos disfuncionales (como la obesidad abdominal o las lipodistrofias) puede ser explicada por al menos tres mecanismos (33). Las hormonas derivadas de la célula adiposa de mayor interés son la adiponectina. Las concentraciones altas de ácidos grasos aumentan la síntesis de lípidos. la grasa visceral) es el órgano donde se produce el 30% de la IL-6. El segundo de los mecanismos por el que la disfunción de los adipocitos puede ser causa de resistencia a la insulina es su incapacidad para impedir el depósito de lípidos en tejidos anormales. El primer mecanismo por el que la disfunción del adipocito es causa potencial de resistencia a la insulina resulta del efecto tóxico de los ácidos grasos provenientes del tejido adiposo o de la dieta. La mayoría de los autores reconocen que la adiponectina participa en la génesis de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. ya que favorecen la resistencia hepática a la acción inhibitoria de la insulina sobre la producción hepática de glucosa. su concentración sanguínea es mayor en humanos con obesidad o DM2. el tejido adiposo (en especial. Los depósitos de TG se localizan en forma difusa en la célula muscular. El adipocito produce múltiples hormonas con funciones variadas. 30 El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 . Por otra parte. La producción hormonal varía significativamente dependiendo de la localización del adipocito. lo cual podría explicar la menor capacidad del músculo para utilizar los lípidos y la glucosa circulante. La hormona producida en el adipocito más recientemente identificada como causa de resistencia a la insulina es la proteína 4 de transporte de retinol (34). las cuales son pequeñas y disfuncionales (con una reducción de 30 a 50% de su capacidad oxidativa). la cual juega un papel central en el proceso inflamatorio crónico de bajo grado que existe en la obesidad. su presencia se asocia con un menor número de mitocondrias. la interleucina 6. lipoproteínas y de glucosa en el hígado. Es el determinante mayor de la síntesis hepática de la proteína C reactiva. RBP4 y la leptina. el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa).ACTUALIZACIONES El Médico Defectos funcionales en la señalización de la insulina: el papel del tejido adiposo Pese a que la grasa no juega un papel importante en la utilización de glucosa inducida por la insulina. El tercer mecanismo que explica la asociación entre la resistencia a la insulina y los adipocitos disfuncionales se explica por variaciones en las concentraciones sanguíneas de las hormonas producidas en el tejido graso. Se desconocen los mecanismos que explican los valores bajos de la hormona en la obesidad.

El efecto fisiológico de las hormonas incretinas. New York. El riñón. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico multifactorial. Patología estructural y funcional. (7) Gautier JF. coordinador. 2007.93:397–404. 2011. la deficiente secreción de la hormona al estímulo con glucosa. Aster J. no ha sido considerado como uno de los principales órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Fausto N. Fetita S. Sin embargo. Se caracteriza por hiperglucemia crónica y existe pleno consenso en relación a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa. Robbins y Cotran. tejido adiposo y especialmente hígado. Diabetes Metab. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 1994. Abbas A. Sistema neuroendocrino del páncreas y tracto gastrointestinal. Perspectives in Nutrition. 31 . Barcelona: Elsevier. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Endocrinología. Bibliografía (1) Wardlaw GM. el cortisol. Mecanismos moleculares que intervienen en el transporte de la glucosa. Martínez M. (10) Kanai Y. Adv Estud Med. 2007. J Clin Investig. 2005. 2004. la secreción aumentada de glucosa por el hígado y la disfunción del tejido adiposo o un efecto combinado de estas cuatro características. Sobngwi E. Drucker DJ. la adrenalina.31:233–242.ACTUALIZACIONES El Médico Puntos Clave ● ● ● La concentración de glucosa en la sangre se mantiene dentro de estrechos límites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl gracias a la acción orquestada por varias hormonas. Hampl JS.6(7A):S581-S585. (2) Jara Albarrán A. Madrid: Médica Panamericana. la insulina e incretinas. Nauck MA. 8° ed.26:49-57. Lee WS. The human kidney low affinity Na/glucose cotransporter SGLT2: delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose. 18:531–554. Hediger MA. 2004. Brown D. entre otras. se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente acción de la insulina en los tejidos periféricos como el músculo. ahora entendemos que el riñón desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa. (3) Kumar V. REB. (4) Díaz Pérez JA. Endocrinol Nutr. Glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-2.56:2-9. históricamente. 2° ed. 7th ed.18:587–606. 2010. Ny: McGraw Hill. 2009. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhi- bitory polypeptide. como el glucagón. (6) Meier JJ. Carbó R. You G. Salaün-Martin C. (8) Baggio LL. 2006. (5) Arechavaleta Granell R. (9) Castrejón V.

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El glomérulo está formado por un conglomerado de capilares con tres capas celulares. y la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal (Tabla 1) (4). La cantidad de glucosa filtrada por el glomérulo se define como el produc- 33 . la hipoglucemia se acompaña de sintomatología que afecta al sistema nervioso central y contribuye al incremento de la morbilidad de distintas causas (1. y la gluconeogénesis que se produce tanto en el hígado como en el riñón (1.2). IMPORTANCIA DE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA La reabsorción de glucosa es una de las funciones fisiológicas renales de más relevancia. renal y neurológica.3 millones de nefronas. asa de Henle y túbulo distal. por lo que la orina queda libre de glucosa y se evita la pérdida de calorías (2). En el túbulo pueden distinguirse varias porciones: túbulo proximal.3). además de incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (1). El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de tres mecanismos principales: la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo mediante la gluconeogénesis. gracias a la cual se recupera la totalidad de la glucosa filtrada. la reabsorción y la excreción renal de glucosa. la glucogenolisis hepática. En el túbulo el fluido filtrado en el glomérulo se transforma en orina tras la reabsorción de agua y diversos solutos. La nefrona se divide en dos estructuras fundamentales: el glomérulo y el túbulo. Esta estructura actúa como microfiltro tanto para agua como para otras sustancias. El mantenimiento de la glucemia es de gran importancia para evitar las consecuencias patológicas de la hiper e hipoglucemia. Es bien sabido que la hiperglucemia mantenida se traduce en la aparición de afectación retiniana.ACTUALIZACIONES El Médico El papel del riñón en la homeostasis de la glucosa Julián Segura Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. la membrana basal y la capa de células epiteliales. el endotelio capilar. Cada riñón contiene aproximadamente entre 1-1. Por otra parte. La concentración plasmática de glucosa se mantiene en condiciones normales alrededor de los 90 mg/dl gracias a un exquisito equilibrio entre la absorción intestinal de glucosa. INTRODUCCIÓN La unidad funcional del riñón es la nefrona. el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energéticas renales.

Manejo renal de la glucosa. [Glucosa filtrada=glucemia*TFG]. . Cuando se alcanza el transporte máximo (Tm) de glucosa en el túbulo aparece la glucosuria. (Modificada de ref 6). A modo de ejemplo.ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 1 Metabolismo y transporte de la glucosa en sujetos no diabéticos* Glucosa corporal total Consumo de glucosa Cerebro Resto del organismo Glucosa de la dieta Producción de glucosa (gluconeogénesis y glucogenolisis) Filtración y reabsorción renal de glucosa Concentración plasmática de glucosa Glucosa sanguínea total * Modificada de ref. para una TFG de 125 mL/min y una glucemia de 100 mg/dL. A medida que la concentración plasmática de glucosa aumenta. ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 450 g/día 250 g/día 125 g/día 125 g/día 180 g/día 70 g/día 180 g/día 90 mg/dl 4-5 gramos to de la concentración plasmática de glucosa y la tasa de filtrado glomerular (TFG) (2).6). La tasa de filtración de la glucosa en el glomérulo es proporcional a la concentración plasmática de glucosa. la carga de glucosa filtrada es de 125 mg/min (lo que supone 180 g de glucosa al día) (5). En condiciones fisiológicas con una TFG normal. 4. toda la glucosa filtrada es El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 34 Figura 1. la carga de glucosa filtrada se incrementa de forma lineal (Figura 1) (2.

cuando la reabsorción de glucosa alcanza su máxima capacidad (Tm Glucosa) en el túbulo proximal. con el consiguiente “aplanamiento” de la curva de glucosa reabsorbida (8). Varios trabajos han mostrado que en pacientes con diabetes. Además. En los sujetos sanos no diabéticos. como ocurre por ejemplo durante el embarazo (2).7). Además. cuando la glucemia excede dicha concentración.7). aparece la glucosuria (6.ACTUALIZACIONES El Médico reabsorbida cuando la glucemia es inferior a 180 mg/dl (5. EFECTOS DE LA HIPERGLUCEMIA SOBRE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA En una situación de hiperglucemia sostenida. y depende de la longitud de la misma y del número de transportadores de glucosa. A medida que la glucemia aumenta. Cuando se supera el umbral renal de glucosa se produce una diferencia entre la reabsorción real de glucosa y la teórica.12). Sin embargo. la reabsorción de glucosa también se incrementa. 11. el Tm Glucosa se sitúa alrededor de los 375 mg/min (7. el riñón empieza a excretar glucosa en la orina.8).7). Dicha concentración es conocida como el umbral renal de la glucosa (5. ya que el Tm no es igual en todas las nefronas. Resistencia a la insulina Fallo célula beta Tm Glucosa Empeoramiento de la hiperglucemia Radicales libres de oxígeno Glucotoxicidad Daño celular Función célula beta Resistencia a la insulina Captación de glucosa Figura 2.10). la Tm Glucosa es más elevada que en sujetos no diabéticos (9. La glucosuria también puede aparecer en presencia de concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas en situaciones de hiperfiltración. mecanismo por el que la hiperglucemia favorece una pérdida de la función beta pancreática (Figura 2) (11. La hiperglucemia prolongada puede contribuir en la glucotoxicidad.12). Efectos de reabsorción de glucosa sobre la hiperglucemia (Ref. la reabsorción renal de glucosa contribuye al mantenimiento de dicha hiperglucemia (8). este fenómeno se produce de forma heterogénea. 35 .

lo que conlleva un aumento de la reabsorción renal de glucosa (8. En la médula renal hay una importante actividad fosforilativa y glucolítica. fundamentalmente en el hígado. tras la acción hidrolítica de la glucosa-6-fosfatasa se obtiene glucosa libre (18). las células de la corteza renal sí disponen de dicha enzima (18). La gluconeogénesis renal consiste en la síntesis de novo de glucosa a partir de precursores no carbohidratos como lactato. Por el contrario. se ha descrito un incremento de la expresión de RNA mensajero de SGLT2 y GLUT2. se ha estimado que la contribución renal a la liberación de glucosa corporal es aproximadamente del 20%. alanina y glicerol. Dicho transporte se rea- 36 . Esta separación es debida a las diferencias en la distribución de las enzimas implicadas a lo largo de la nefrona (18). Mediante la gluconeogénesis. Teniendo en cuenta que la gluconeogénesis supone aproximadamente el 50% de toda la glucosa liberada. ya que tras la corrección de la misma se ha descrito una reducción de la expresión génica de SGLT2 (8. Aunque es difícil de determinar. mientras que la liberación de glucosa se produce en la corteza. y un aumento de la actividad transportadora en cultivos de células de túbulo proximal humano de pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con las de sujetos sanos (17).13-16). Dicha sobreexpresión está regulada por la propia hiperglucemia. Posteriormente. Las ratas diabéticas hiperglucémicas presentan un incremento de la expresión génica de SGLT2 y GLUT2. por lo que no pueden liberar glucosa libre a la circulación. tanto hepática como renal. La utilización de la glucosa por el riñón se produce fundamentalmente en la médula renal. el glicerol y diversos aminoácidos.ACTUALIZACIONES El Médico Los efectos del aumento de la reabsorción renal de glucosa en situaciones de hiperglucemia han sido motivo de varios estudios animales y con modelos celulares humanos. glutamina. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 DESCRIPCIÓN DE LOS TRANSPORTADORES RENALES DE GLUCOSA La presencia de transportadores de membrana son imprescindibles para desplazar la glucosa dentro y a través de la célula renal. GLUCONEOGÉNESIS RENAL La liberación de glucosa al torrente circulatorio en el organismo se produce a través de dos mecanismos fundamentales: la glucogenolisis. Además. y la gluconeogénesis. pero las células medulares carecen de glucosa-6-fosfatasa. se sintetiza glucosa-6-fosfato a partir de precursores como el lactato.13-16). puede estimarse que la gluconeogénesis renal es responsable del 40% del total (18).

Además. sobre todo en eritrocitos y endotelio vascular Función en el riñón Reabsorción de la glucosa no reabsorbida por SGLT2 Reabsorción de la mayor parte de la glucosa ? ? Liberación a la circulación de la glucosa reabsorbida por SGLT1 Hígado. la mayoría de ellos se expresan en otros tejidos. Se trata de un transportador de baja afinidad y alta capacidad. SGLT2 se expresa de forma predominante en la superficie luminal de las células de la primera parte del túbulo proximal (segmentos S1 y S2). 21. páncreas. riñón. útero.22). el intestino delgado. que se mantiene por la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa (19). La mayoría de las células expresan más de un transportador de glucosa. riñón. Por el contrario. intestino. De los cuatro transportadores SGLT expresados en el riñón (SGLT1. SGLT2. cerebro. con un ratio sodio:glucosa de 1:1 (Figura 3) (20. incluyendo el túbulo proximal renal. por lo que facilita el equilibrio de concentración a ambos lados de la membrana (19). Varios estudios experimentales sugieren que SGLT2 es el responsable de la reab- Tabla 2 Distribución y propiedades de los principales transportadores GLUT y SGLT identificados en el tejido renal* Transportador SGLT1 SGLT2 SGLT4 SGLT6 GLUT1 GLUT2 Distribución Intestino. y SGLT6). la barrera hematoencefálica y otros tejidos periféricos (19). hígado. túbulo proximal renal (segmento S3) Túbulo proximal renal (segmentos S1 y S2) Intestino. Los requerimientos energéticos de cada tejido se reflejan en el tipo de transportadores de glucosa expresados (20). 37 . intestino Muy extendido. La energía necesaria para este proceso es aportada por el gradiente transmembrana de sodio. túbulo Liberación a la circulación de la glucosa reabsorbida por SGLT2 proximal renal *Modificada de ref. GLUTs participan en el transporte pasivo de glucosa a través de las membranas celulares. Estos transportadores controlan el transporte y la reabsorción de glucosa en varios tejidos. tráquea.23). páncreas Cerebro. SGLTs median el transporte de glucosa contra un gradiente de concentración gracias al cotransporte de sodio (20). pulmón.ACTUALIZACIONES El Médico liza mediante la participación de dos tipos de transportadores: los facilitadores del transporte de glucosa (GLUTs) y los cotransportadores de glucosa acoplados a los canales de sodio (SGLTs) (19). SGLT4. La Tabla 2 recoge un listado descriptivo de los principales transportadores GLUT y SGLT expresados en el tejido renal (21). SGLT2 es el más importante (19.

ACTUALIZACIONES El Médico Segmento S1 1Na+ Segmento S3 El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Figura 3. 38 sorción del 90% de la glucosa filtrada por el glomérulo (24). En el segmento S3 dicha función es realizada por el transportador GLUT1 (24. y se expresa en la superficie luminal del segmento S3 del túbulo proximal (20. Transportadores de glucosa en el túbulo proximal. Está presente en la membrana basolateral de las células epiteliales de los segmentos S1 y S2 del túbulo proximal. que presenta elevada afinidad y baja capacidad. (Modificada de ref 21). La función de GLUT2 es liberar al torrente circulatorio de la glucosa reabsorbida en el túbulo proximal por los transportadores SGLTs (20). tiene menor afinidad por la glucosa en comparación con los demás transportadores de tipo GLUT (20.25). GLUT2 es el principal transportador pasivo de glucosa expresado en el riñón.23). .24). con un ratio sodio:glucosa de 2:1. El 10% restante es reabsorbido por SGLT1.

sin signos de disfunción del túbulo renal (27). tipos A. Como se ha comentado previamente. B.35). Las dos causas más importantes de glucosuria renal son la glucosuria renal familiar o primaria (GRP) y la malabsorción glucosa-galactosa (MGG). Incluso los pacientes con una glucosuria extrema muestran un pronóstico favorable (32). En estos casos. pero es de intensidad leve (19). Como consecuencia. ANOMALÍAS EN EL TRANSPORTE RENAL DE GLUCOSA Existen diferentes enfermedades hereditarias y otros trastornos adquiridos en los que el manejo renal de la glucosa está alterado. Además. que pueden heredarse de forma autosómica recesiva o autosómica dominante. En estos casos la glucosuria está presente en algunos pacientes. La forma más severa está asociada al tipo O.ACTUALIZACIONES El Médico El papel predominante del transportador SGLT2 en la reabsorción renal de glucosa ha determinado que su bloqueo selectivo sea una de las potenciales estrategias terapéuticas en desarrollo en pacientes con diabetes (26). debido al papel menos relevante de SGLT1 en la reabsorción renal de glucosa. se produce una diarrea severa y deshidratación que puede ser fatal si no se instaura una dieta exenta de glucosa y galactosa (20. La MGG es una enfermedad autosómica recesiva secundaria a una mutación del transportador SGLT1 (20. por lo que su papel en la homeostasis de la 39 . El estudio de estas anomalías aporta un mayor conocimiento sobre las potenciales consecuencias de la intervención farmacológica sobre la actividad de transporte renal de glucosa. También se han descrito variantes de la GRP de acuerdo a su diferente grado de severidad. por lo que no se considera una enfermedad. La GRP se caracteriza por una glucosuria persistente en ausencia de hiperglucemia. algunos pacientes no muestran alteraciones en la excreción urinaria de glucosa (35). lo que sugiere que otros factores genéticos o no genéticos pueden estar implicados. y se conoce como glucosuria benigna. La presentación clínica más frecuente se caracteriza por síntomas intestinales en los primeros días de vida. el transportador GLUT2 está ampliamente distribuido en el organismo.35). que muestra una ausencia total de reabsorción tubular de glucosa secundaria a una mutación no funcionante del gen SGLT2. La mayor parte de los pacientes con GRP no tienen manifestaciones clínicas. los pacientes homocigotos muestran una glucosuria más marcada que los heterocigotos. la mayor parte de los sujetos afectados son identificados a través de análisis de orina rutinarios. Dado que la GRP es generalmente asintomática. y O. relacionados con el fallo en la absorción de glucosa y galactosa en el tracto intestinal. si bien no todos los heterocigotos están afectados. Esta alteración está asociada a diferentes mutaciones genéticas que codifican SGLT2 (27-34).

No obstante. No obstante. varios inhibidores de SGLT2 (dapagliflozina. la glucosuria es un signo constante (20). Además. en pacientes con diabetes tipo 2. los sensores pancreáticos de glucosa y el manejo hepático de la glucosa (Tabla 2). hiperglucemia postprandial. puesto que GLUT2 está implicado en la reabsorción tubular de glucosa. A partir de la florizina se ha trabajado en el desarrollo de moléculas más selectivas. la reabsorción renal. hipoglucemia en ayunas. con nefromegalia y hepatomegalia por acúmulo de glucógeno. De hecho.ACTUALIZACIONES El Médico glucosa es fundamental. La amplia participación de GLUT2 en el metabolismo de la glucosa determina que la alteración de este transportador se traduce en numerosas consecuencias clínicas. canagliflozina. presenta varias limitaciones que impiden su uso en la práctica clínica. como la MGG y el síndrome de Fanconi-Bickelse acompañan de mutaciones de genes que codifican los diferentes transportadores de glucosa. una nefropatía tubular típica. Algo similar se produce en los casos con mutaciones del SGLT1. la inhibición de la reabsorción renal de glucosa ha sido motivo de estudio y de desarrollo de diversos fármacos inhibidores de SGLT. ASP1941. LX4211 y BI10773) se encuentran en fase de investigación clínica. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 INHIBICIÓN FARMACOLÓGICA DE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA En los últimos veinte años. En este caso. que pueden afectar a más de un sistema orgánico. Por el contrario. su biodisponibilidad es muy baja tras la administración oral (45. ya que participa en el aporte intestinal de glucosa. también hay evidencias de que algunos trastornos del manejo renal de glucosa pueden ser adquiridos. se ha descrito un aumento de la entrada de glucosa y de la expresión de SGLT2 y GLUT2 en células epiteliales del túbulo proximal (43). todavía no comercializados (47).46). ya que es un inhibidor no selectivo de SGLT2 y SGLT1. 40 . raquitismo y retraso en el crecimiento (20.36.37). y que posee un potente efecto glucosúrico (44). La florizina fue el primer inhibidor de SGLT que se identificó a partir de la corteza del manzano. en animales diabéticos se ha descrito un incremento de la expresión de GLUT2 y la presencia anormal de dicho transportador en la superficie de las células tubulares renales (38-42). Igualmente.44-47). que se caracteriza por una intolerancia a la glucosa y la galactosa. especialmente de SGLT2 por su localización casi exclusivamente renal (26. Tanto la GRP. Las mutaciones genéticas del gen que codifica este transportador producen el síndrome de Fanconi-Bickel. una rara enfermedad autosómica recesiva incluida en el grupo de glucogenosis (tipo XI). y en el momento actual. por lo que su alteración se traduce solamente en manifestaciones renales. el SGLT2 está presente casi de forma exclusiva en el riñón.

el riñón empieza a excretar glucosa en la orina. que son reabsorbidos en su totalidad en el túbulo. En pacientes con hiperglucemia. ● ● ● 41 . El SGLT2 es el responsable en el túbulo proximal de la reabsorción del 90% de la glucosa filtrada por el glomérulo. entre otras. mientras que el 10% restante es reabsorbida en el segmento S3. Sin embargo. En condiciones fisiológicas. por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. toda la glucosa filtrada es reabsorbida cuando la glucemia es <180 mg/dl. el riñón continúa reabsorbiendo glucosa. Cada día los riñones filtran unos 180 g de glucosa.ACTUALIZACIONES El Médico CONCLUSIONES El riñón participa de forma clave en diversos procesos fisiológicos como el mantenimiento de una adecuada hidratación. donde predominan SGLT1 y GLUT1. por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. En el glomérulo se produce un filtrado masivo de agua y solutos que después son reabsorbidos de forma selectiva por el túbulo proximal. Aproximadamente el 90% de la glucosa es reabsorbida en el segmento S1. el equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base y el balance de glucosa. Varios estudios experimentales y clínicos sugieren que el bloqueo farmacológico de estos transportadores podría aportar beneficios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energéticas renales. cuando la glucemia excede dicha concentración. y la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. La mayor parte de la reabsorción renal de glucosa está mediada por transportadores SGLT2. donde se localizan los transportadores SGLT2 y GLUT2. el riñón continúa reabsorbiendo glucosa. En pacientes con hiperglucemia. Puntos Clave ● El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de tres mecanismos principales: la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo mediante la gluconeogénesis.

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Fecha de elaboración: Marzo 2012 .Dapa0312mededu2//ESDCDI0041 .

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