Como resultado de estas reuniones, se reconoci una nueva entidad nosolgicas que era fue designada como nefropata

endmica de los Balcanes (BEN). El trmino tipific las dos caracterstica predominante de la nueva enfermedad; En primer lugar, que exista exclusivamente en los Balcanes, y, en segundo lugar, ocurra en grupos endmicos. En los aos siguientes, las caractersticas clnicas y epidemiolgicas de BEN fueron aclaradas. Esta representa una forma discreta de nefropata tubulointersticial de presentacin insidiosa y lenta progresin. los sntomas son inespecficos y la anemia suele desarrollan antes de disfuncin renal significativa Este ltimo sobreviene con el tiempo y se manifiesta con una reduccin del transporte tubular, proteinuria de bajo peso molecular, y un aumento del nitrgeno de urea en suero , pero no hipertensin o edema, por lo general son hallazgos encontrados en todas las formas nefropata de avanzada

histolgicamente, la fibrosis intersticial y atrofia tubular son caractersticas prominentes, en oposicin a la ausencia significativa de cambios inflamatoria
En las etapas avanzadas, los riones se reducen de tamao, a veces con peso de tan slo 50 gramos y mide tan slo 2 a 3 cm

El resultado es fatal a menos que se inicien los tratamientos sustitutivos. Desde el punto de vista clnico , la nueva entidad solo agrego una subcategora mas a la larga lista de ER intersticiales BEN nunca hubiera alcanzado la atencin cientfica y adjetivos nominales como "misteriosa" y "enigmtica" si no fuera por sus caractersticas Epidemiolgicas nicas.

Desde el principio, se reconoci que las caracterstica notable de BEN es su naturaleza focal la enfermedad ha sido descrita solo en los pases balcnicos: Bulgaria y Rumania, as como Bosnia, Serbia y Croacia, pases que se formaron despus de la divisin de la ex Yugoslavia A escala nacional, los casos no se distribuyen uniformemente a lo largo de cada pas afectado. Se limita estrictamente en 142 asentamientos en la antigua Yugoslavia, 40 en Bulgaria, y 40 en el suroeste de Rumana, la superficie total no exceda de 500 millas de longitud, o 20.000 km2 en superficie Esta distribucin geogrfica es tan estable que 50 aos despus de la descripcin original, no han sido reportadas nuevas reas endmicas y las zonas endmicas no estn libres de BEN. Todas las regiones afectadas consisten en aldeas o pequeos pueblos construidos en los planos aluviales de los afluentes del Ro Danubio. De acuerdo con las observaciones, la enfermedad slo afecta a las poblaciones campesinas, pero nunca a los habitantes de las grandes ciudades. La naturaleza focal de BEN es tan extraordinariamente firme que las aldeas afectadas se encuentran en proximidad a aldeas no afectadas, slo 2 a 3 km de distancia. Finalmente, la naturaleza focal se conserva incluso en el mbito local Esto significa que, dentro de un pueblo afectada, uno puede encontrar familias enfermas que viven junto a familias libres de enfermedad. En una sola familia, slo los individuos que "Viven bajo el mismo techo y comen la misma comida " pueden verse afectados. Sin embargo, Ben no muestra una preferencia especfica por grupos tnicos o religiosos. Esto se demostr cuando se compararon los aborgenes croatas con los inmigrantes ucranianos en la zona de Slavonski Brod en lo que respecta a varios parmetros de la funcin renal. Se demostr claramente que el nico factor que determina la presencia o ausencia de valores patolgico fue la residencia en una rea endmica en comparacin con una rea no endmica Aparte de su carcter focal, BEN tambin se caracteriza por un largo perodo de incubacin. Para un individuo tenga la enfermedad, l o ella deben vivir en la zona

endmica durante al menos 15 a 20 aos. Esto probablemente explica por qu la enfermedad nunca ha sido se diagnostica en nios. Por consiguiente, un indgena que sale del rea antes de llegar a la edad de 20 aos est a salvo de desarrollar BEN.

Por el contrario, los que inmigran a un foco afligido llegan a ser susceptibles despus de haber vivido all durante 15 a 20 aos. Despus haber sido expuesto al riesgo de desarrollar BEN, se necesita mucho tiempo antes de que las manifestaciones clnicas se produce. Por lo tanto, el pico tpico de la enfermedad se dar entre la tercera y quinta dcadas.
Esto puede explicar por qu Ben no fue reconocida antes de la Segunda Guerra Mundial, la esperanza de vida media (40 a 50 aos) tiempo demasiado corto para permitir que la enfermedad alcanzar el estadio clnico Por ltimo, incluso en los primeros informes de Ben, se reconoci que estos pacientes tenan mayor riesgo de desarrollar tumores del tracto urinario superior Esta asociacin ya se conoca en la dcada de 1960, pero se convirti en llego a ser mas evidente posteriormente, cuando la esperanza de vida se increment significativamente como resultado de el amplio uso de dilisis. La incidencia estimada de los tumores de origen urotelial ha sido 57 veces mayor en regiones endmicas, entre 1969 y 1977 en comparacin con las no endmica, de manera similar, cncer de vejiga fu 12 veces ms frecuente Los estudios epidemiolgica proporcionaron una fuerte relacin entre Ben y tumores del tracto urinario

LA BSQUEDA DE UNA CAUSA No pas mucho tiempo despus de la descripcin original de BEN que la bsqueda de su causa haba iniciado. Para una enfermedad con perfil epidemiolgico tan intrigante, era inevitable que haba espacio para una gran especulacin. En cuanto a los habitantes de los pueblos de las zona endmicas la razn era
sencilla. La desgracia repentina que fue puesto sobre sus vidas, despus del final de la Segunda Guerra Mundial, no poda tener otra explicacin quela interferencia de fuerzas sobrenaturales, divinas o de lo contrario. Por lo tanto, no era inesperado que trataron de calmar a estas fuerzas con rituales, ceremonias y protegerse mediante el uso de amuletos Sin embargo, para los cientficos de la salud, las caractersticas nicas de BEN ofreca diferentes oportunidades. Esta era una enfermedad con un fenotipo homogneo marcado, que afecta a una pequea parte del mundo, confinado a determinadas zonas reconocidas, y con las personas afectadas fcilmente identificables y por lo tanto susceptible a rigurosa investigacin. Por lo tanto, no fue inesperado que uno de los primeros informes de Ben tambin anunci una respuesta definitiva a su patogenia, porque los investigadores serbios consideraron que era el resultado de intoxicacin por plomo en la harina en regiones endmicas

Irnicamente, 50 aos despus, la causa exacta de Ben no ha quedado definitivamente establecida Mientras tanto, tal vez ninguna enfermedad ha producido tantas hiptesis, en un esfuerzo por dilucidar los factores causales La bsqueda de la causa de la BEN ha demostrado no ser una tarea fcil, debido a muchos factores.

En primer lugar, los datos epidemiolgicos de los pases donde la enfermedad era frecuente no eran perfectos. Segundo, la colaboracin entre los investigadores de los diferentes pases no tuvo lugar; como consecuencia, los resultados de los estudios en un pas que nunca fueron confirmado en otros. En tercer lugar, no importa lo fascinante que puede ser su naturaleza, BEN es una rara trastorno que afecta slo una parte 10.000 s personas confinadas en pueblos de Los Balcanes, con una consecuencia prctica de falta de recursos de financiacin para su estudio. Por ltimo, los acontecimientos poltico y sociales que tuvieron lugar en la conflictiva regin de la Pennsula Balcnica tuvieron su efecto negativo sobre los esfuerzos para encontrar una solucin al misterio de Ben. Uno tiene que tener en cuenta que las tensiones polticas que siguieron al finalizar la Segunda Guerra Mundial crearon una situacin en la rea de los Balcanes, que hizo de una nefropata rara, una alteracin local, mas que una prioridad nacional. No importa cules fueran los obstculos, la investigacin acerca de los factores causales empez casi inmediatamente despus de su reconocimiento.

Para una enfermedad con una distribucin geogrfica tan estrecha, definida, y bien preservada, fue lgico suponer de que el factor causante debe ser un medio ambiente endmico de las regiones afectadas. No obstante, junto con esta influencia ecolgica, otros factores tena que ser tomados en consideracin. Por ejemplo, una pregunta obvia fue cmo podra un medio ambiente activar y afectar de forma selectiva a algunos pueblos y hogares y dejar a otros ( prximos) sin afectarlos?
Podran estas diferencias ser explicadas por la existencia de variabilidad gentica entre los enfermos y las familias saludables? O podra ser un agente infeccioso prevalente infligido a los focos? Otra cuestin fundamental esta relacionada con el largo periodo de incubacin

de la enfermedad, la cual seal una larga exposicin a bajas dosis de un agente daino que exista en el ambiente por muchos aos. Si ese es el caso, por qu entonces slo aparece BEN durante la segunda mitad del siglo en las zonas endmicas y no antes? Tal asociacin temporal, requiere un importante cambio del medio ambiente local antes de la primera aparicin de la enfermedad, y tal alteracin No es fcil de identificar en la historia de la regin.

Adems, cualquier hiptesis etiolgica debe tener en cuenta no slo la nefropata en s misma, sino tambin un aumento de la incidencia de neoplasias uroteliales de la parte superior en los pacientes. Por ltimo, si alguien fuera a resolver el misterio de Ben, debe utilizar la informacin de modelos animales de nefropata intersticial y de los efectos reconocidos de los factores medioambientales candidatos en la salud y la enfermedad.
Teniendo en cuenta todas estas cuestiones variadas, no es sorprendente que a lo largo de los aos, el esfuerzo para resolver el enigma de BEN ha involucrado no slo a los nefrlogos, sino tambin cientficos de campos tan diversos como medicina ocupacional, modelos animales de enfermedades humanas, ciencias del medio ambiente y epidemiologa, oncologa, gentica y geologa Uno de las primeras hiptesis integrales acerca de la patognesis de BEN apareci en la literatura a principios de 1970. Akhmeteli y luego Krogh propusieron que era el resultado de la contaminacin de la cadena alimentaria en las zonas endmicas por ochratoxinA (OTA), un producto txico de moho que pertenecen a los gneros de hongos Aspergillus o Penicillium. Este teora de las "Micotoxinas" fue realizada en relacin a la similitud entre Ben y la nefropata porcina Esta ltimo tiene una similar limitacin geogrfica de distribucin, ya que sobre todo se produce en el norte de Europa y comparte muchas caractersticas patolgicas con Ben. Nefropata porcina es causada por OTA, aumentando la posibilidad de una conexin similar entre BEN y micotoxinas. Por lo tanto, se inicio un esfuerzo para proporcionar la evidencia para tal asociacin Desde un punto de vista general, el establecimiento de una relacin causa-efecto entre un factor ambiental y una enfermedad, el anlisis de la denominada exposicin, consta de un abordaje paso a paso Brevemente, el agente tiene que estar presente en una rea endmica y en grandes cantidades suficiente para inducir daos a la salud. Adems, debera haber evidencia acerca de cmo el agente culpable se mueve desde las fuentes medio ambiente al organismo humano.

Adems, debe existir una especificidad topogrficas, lo que significa que el agente debe ser ms frecuente en las regiones endmicas en comparacin con regiones no endmicas Finalmente, si el mismo agente se produce en otras reas del mundo, se espera que una enfermedad similar sea encontrada all. Si no, una explicacin debe ser ofrecida. La aplicacin de estos principios en el caso de la asociacin ocratoxina A / BEN ha producido resultados ambivalentes. La contaminacin de los alimentos con OTA es muy frecuente, y es comn una amplia exposicin en varios lugares en el mundo, incluyendo a las naciones occidentales. Algunos estudios, pero no todos, han detectado unos niveles mayores de OTA en el producto alimenticio consumido en reas endmica en comparacin con las no endmicas, as como en las familias de zonas afectadas en comparacin con las no afectadas Otros estudios han informado que los pacientes con BEN tienen concentraciones aumentado de OTA en suero y orina, lo que indica un mayor consumo de micotoxinas por lo tanto podra ser el caso que (aunque la contaminacin de la cadena alimentaria est en todas partes) pacientes con BEN estn expuestos a mayores cantidades de OTA como resultado de una prctica an no identificada en la elaboracin de alimentos y el consumo No obstante, se muestr en los mismos estudios que la variacin en los valores de OTA dentro de la poblacin afectada era muy alta y a menudo se superponen en gran medida con valores de reas no endmicas del mundo. Adems, no hubo una asociacin constante entre consumo de OTA y sus niveles en suero u orina Un argumento fuerte en contra de la teora de micotoxinas es que las OTA nunca haba sido vinculado a cualquier tipo de nefropata en los seres humanos. Sin embargo, este argumento pueden estar sujetos a cambios despus de la propuesta en la dcada de 1990 que otras 2 formas de nefropata intersticial puede estar asociado con OTA: la primera es endmica en Tnez, y la segunda es la nefropata intersticial karyomegalica Ambas muestran similitudes clinicopatolgicas con Ben y apoyan la hiptesis de que toxicidad por OTA puede ser la base de la patognesis de esto ltimo, as. La evidencia para el papel de OTA como factor causal de Ben fu crticamente revisada en un simposio internacional celebrado en Zagreb. una serie de argumentos en contra de ese papel fueron presentados; los mas fuertes fueron la distribucin geogrfica desigual de contaminacin de los alimentos con OTA y BEN y la falta de prueba definitiva de la formacin de aduccin del ADN-OTA. Una hiptesis patognica diferente fue propuesto por Kazantzis en 1967 durante la conferencia sobre BEN organizada por la Fundacin CIBA. l afirm que la contaminacin de la harina para hornear en las rea endmicas por las semillas de la huancahuisacha (birthwort) Aristolochia clematitis era la causante de la enfermedad Al parecer, un elemento txico estaba contenida en las semillas de las plantas e induce el dao renal

La exploracin inicial de esta teora se atribuye a Ivic ", quien analiz los datos disponibles y realizado estudios de laboratorio y de campo y los para proporcionar una hiptesis bien documentada de la patognesis de BEN. Una vez ms, los estudios en animales definen el fondo. Ivic "estaba al tanto de las publicaciones de cientficos croatas como Dumic y Martincic que reportaron que los caballos que consuman heno que contenan semillas de A. clematitis experimentaron enfermedad renal con proteinuria. Ms sorprendentemente, cuando los riones de estos caballos fueron examinados histolgicamente, se mostr daos tubulointersticial con inflamacin mnima, una imagen que era anlogo al BEN. Para probar su hiptesis, Ivic realiz estudios de campo y observ que las semillas A. clematitis se intercalan entre los granos de trigo durante la cosecha. Los aldeanos locales no hacecian un esfuerzo de eliminar los contaminantes durante la preparacin de harina. Debido a que el pan es el principal constituyente de la dieta local la contaminacin, del trigo con incluso unas pocas semillas de A. clematitis podra resultar en intoxicacin a dosis bajas a largo plazo por el agente responsable. continuando con su enfoque cientfico estrecho, Ivic ' alimento conejos con harina preparada a partir de semillas de A. clematitis Los conejos desarrollados nefropata, que, a nivel histolgico, se pareca a los resultados de Ben. Ivic 'incluso prob el potencial carcinognenico de la planta debido a las ratas desarrollaron sarcomas en el sitio de la inyeccin de una solucin acuosa de extractos de A. clematitis. Es sorprendente que Ivic'' con su enfoque completo y resultados bien documentados no logro atraer ms inters de la comunidad cientfica hasta que muchos aos ms tarde. Sin embargo, esto cambio en 1993, cuando muchos casos de Nefropata por hierbas chinas estallaron Varios cientos de mujeres jvenes belgas desarrollados ERCT despus de recibir pastillas para adelgazar en una sola clnica mdica en Bruselas. El rgimen contena 2 hierbas chinas y con el tiempo se demostr que estaba contaminado con cido aristolquico, un producto txico principal de las especies Aristolochia. Su presencia en el rgimen de adelgazamiento fue el resultado de la sustitucin accidental de la hierba prescrita Stephania tetrandra ('Han Fang-ji ") por Aristolochia fangchi ('Guang Fang-ji '). Por lo tanto, el nombre del trastorno belga ha cambiado a la nefropata por hierbas chinas de la, o nefropata por cido aristolquico. pronto se dieron cuenta de que esta enfermedad tena muchas similitudes con BEN, especialmente en las caractersticas morfolgicas, que eran casi idnticos en la 2 condiciones. Esta similitud sugiere que el mismo factor, es decir, cido aristolquico, podra ser responsable en ambas condiciones. Esta asociacin recibi el apoyo an ms por el desarrollo de insuficiencia renal en pacientes japoneses que recibian una solucin que contenia cido

aristolquico, para dermatitis atpica Curiosamente, Tambin neoplasias uroteliales superiores se desarrollaron en algunos pacientes Estos informes intrigantes renovaron el inters cientfico y estimul nueva investigacin que dio lugar a una fuerte evidencia que apoyo un papel dominante para cido aristolquico en la patognesis de Ben. Despus de su activacin metabolica, cido aristolquico reacciona con el ADN para generar Aductos de ADN-aristolactam covalentes. Algunas formas de estos aductos son estables y puede ser detectada en los tejidos afectados. Por lo tanto, si cido aristolquico esel culpable, el tejido renal de estos pacientes debe contener tales aductos. Arlt et al fueron los primeros en probar que esta hiptesis es correcta mediante la deteccin de aductos especficos de cido aristolquico en todos los tejidos del tracto urinario de los pacientes con Ben que examinaron. A la inversa, aductos OTA-especficos Se detectaron con mucho menor densidad y en slo algunos de los tejidos examinados. recientemente, el trabajo por Grollman et al ampli estos resultados mostrando que el aductos especficos de cido-aristolquico estaban presentes en la corteza renal de 5 pacientes con Ben en una zona endmica de la regin en Croacia, pero no en 5 pacientes con otras formas de enfermedad renal crnica o 5 pacientes de con cncer de clulas de transicinales del tracto urinario superior de un rea no endmica de Croacia.

Adems, cuando un anlisis de los espectros mutacional p53 se realiz en las muestras de los pacientes con cncer urotelial que viven en focos endmicos, una "firma" de mutacin (A: T T: A) se detect. Curiosamente, esta marca molecular es tambin inducida por cido aristolquico en modelos animales de carcinognesis y se observ en un paciente con nefropata cido aristolquico y tumor ureteral. Por lo tanto, cido aristolquico parece ser la responsablno slo para el desarrollo de lesin renal, pero tambin para la alta incidencia de cncer urotelial en pacientes con Ben. En una reciente publicacin por Lemy et al proporciona pruebas convincentes del potencial carcinognico de cido aristolquico. Este fue una serie de casos de pacientes belgas sometidos a trasplante renal por ERCT causada por la pldora de adelgazamiento relacionado con nefropata cido aristolquico. En el
estudio anatomopatolgico de especmenes resecado, carcinoma urotelial del tracto superior se le diagnostic en el 45% de los pacientes. Ms Curiosamente, el seguimiento a largo plazo, hubo una incidencia 40% de carcinoma de vejiga. lo Se lleg a la conclusin en este estudio que las propiedades patgenas del cido aristolquico existen mucho tiempo despus del cese de la exposicin. Hasta la fecha, la hiptesis el cido aristolquico puede ofrecer tal vez el modelo que mejor se caracteriza para la patognesis de la BEN. El trabajo fundamental de Ivic ' con la combinacin un moderno estado del arte bioqumico y tcnicas moleculares han promulgado un concepto patognico que explica la mayor parte del epidemiolgica y parmetros clnicos de Ben.

Sin embargo, una pregunta crtico sigue sin respuesta es; por qu slo el 2% a 5% del residentes en un rea endmica desarrollar la enfermedad? Este no se puede atribuir fcilmente a exposicin preferencial de una pequea minora de la poblacin al cido aristolquico, pero podra resultar de polimorfismos genticos. No obstante, si la hiptesis del cido aristolquico es cierta, la ms importante conclusin clnica es que Ben es prevenible con medidas simples. Uno puede predecir con seguridad que la contaminacin de la harina con semillas de A. clematitis han sido eliminadas como resultado de las formas cambiantes de la vida y trabajo en las reas endmica. El uso generalizado de herbicidas y el uso de la tcnicas cosecha nueva ha llevado a la disminucin del crecimiento de A clematitis en los campos de cosecha. Hoy en da, cada vez menos familias hornear su propio pan, haciendo improbable

la elaboracin de harina contaminada improbable. Si esta hiptesis demuestra ser cierto, podemos ser optimistas que una disminucin en la incidencia de BEN se debe esperar en el los prximos aos. Ninguna revisin de la evolucin de el conocimiento de BEN es completa si no se ocupa de la denominada "hiptesis de lignito." Esta teora fue desarrollada en la dcada de 1990 por los cientficos del Servicio Geolgico de EE.UU. Se origin a partir de la observacin primaria que hubo de una relacin espacial entre las aldeas endmicas con BEN y la ubicacin de las localizaciones de los depsitos de lignito del Plioceno, en los Balcanes.
Todas las zonas endmicas estn en las cercanas de carbones de bajo rango. La teora de lignito afirma que sustancias orgnicas txicas a partir de estas fugas de carbones en las aguas subterrneas son transportadas a los pozos que existen en los valles aluviales, por debajo del lignito deposits. Esto ha demostrado ser cierto porque Los estudios informan de una mayor concentraciones de estos compuestos orgnico en el agua de pozos en las zonas endmicas en comparacin con los no endmica. El ltimo eslabn de la cadena de exposicin es que las personas en los pueblos utilizan el agua de sus pozos para beber y cocinar. En lnea con estos asentamientos, donde la mayora de habitantes utilizan el nmero mismo limitada de pozos muestran hiperendemicidad para Ben. La presencia de pequeas concentraciones de productos txicos orgnicos en el agua de los pozos es compatible con un, lento bajo nivel pero implacable envenenamiento, de los habitantes del pueblo, un concepto que encaja muy bien con lo historia natural de BEN. El aumento incidencia de cncer urotelial Tambin se

puede explicar por esta teora debido a que estos txicos orgnicos son bien conocidos factores cancergenos. Tal vez la aplicacin ms impresionante de la hiptesis de lignito es que puede ser utilizado como un modelo predictivo

Un rea en la Serbia, que no se sabia que era endmica se demostrado que es despus de haber sido reconocida sembrar cerca de un campo de carbn bajo rango. La investigacin sobre el papel de la patognesis de los lignitos del Plioceno de BEN fue requera una gran cantidad de estudios sobre el terreno y por lo tanto se interrumpi bruscamente cuando la guerra estall en Yugoslavia en 1993. Aunque el los factores medio ambientales centraban las teoras dominantes, los esfuerzos para explicar la etiopatogenia de BEN, Se buscaron explicaciones alternativas. La teora de la infeccin reclama que Ben es causada por un coronavirus. Uzelac-Keserovic ' et al desarrollaron cultivos monocapas de clulas epiteliales de muestras de biopsia rin obtenidas a partir de pacientes con Ben y los pacientes control. Ellos fueron capaces de detectar un nuevo virus, llamado el EBN virus, que estaba presente en cultivos de clulas epiteliales derivado- BEN, pero de ninguna de los cultivos de control. Se propuso que el microrganismo era un nuevo coronavirus que se baso en su reactividad cruzada con coronavirus humano OC43 y 229E, as como un coronavirus porcino conocida como gastroenteritis viral transmisible (TGEV) .
Cuando su serorreactividad a los antgenos de el nuevo coronavirus fue ensayado, se ha demostrado ser muy alta en pacientes con Ben en terapia de dilisis (87% por actividad de neutralizacin y el 95% mediante el ensayo de inmunofluorescencia, respectivamente) y los controles de las zonas endmicas (74% y 80%), pero no en los controles de regiones no endmica (13,5% y 60,5%). Sin embargo, La teora de coronavirus fue puesta en discusin cuando las clulas Vero infectadas con el virus de la EBN fueron probados adems con varios mtodos,incluyendo microscopa electrnica No hay similitudes entre EBN virus y coronavirus en estudios.

La agrupacin estricta de BEN en casos de familias seleccionadas han planteado la posibilidad de que la factores gentica pueden determinar su perfil clnica y epidemiolgico. Esta teora fue establecida por las investigaciones detalladas de las familias de los pacientes con BEN de Bulgaria. Despus del estudio de 4077 pacientes de 417 familias afectadas por BEN, Toncheva et al se llevgo a la conclusin que todos los pacientes con Ben pertenecen a ciertas familias. Incluso los residentes de los focos no endmicos que se encontraron que tenan BEN,se identifico como miembros de la familias de BEN y que se haban movido de sus lugares de origen. Adems, BEN muestra algunas caractersticas epidemiolgicas tpicas de los trastornos genticos. Por ejemplo, la proporcin de los desendientes enfermos de acuerdo con el nmero de padres afectado.

En consecuencia, el riesgo de desarrollar la enfermedad es mucho mayor en familiares de primer grado que de segundo grado y disminuye sustancialmente en parientes lejanos para elaborar el componente gentico de BEN, estudios citogentica se realizaron por el mismo grupo de cientficos. Propusieron que existe un determinado locus BEN-

asociado en 3q25 combinado con la inestabilidad del brazo largo del cromosoma 3. Interesante esta alteracin en 3q25 tambin puede determinar la suceptibilidad gentica para el desarrollo de la enfermedad en familiares de pacientes con BEN. Adicionalmente datos generados a partir del mismo grupo relacionan el aumento prevalencia de los tumores uroteliales que se produce en pacientes con Ben a aberraciones determinadas genticamente en la oncognesis. Los pacientes con BEN fueron probados para aberraciones cromosmicas inducida por los rayos X o deprivacin de cido flico Hubo aument la frecuencia de las anormalidad mencionado en 3q25, pero tambin en otras 3 reas que contenian oncogenes, llamados c-Src (CSK, 1q36), Raf-1 (RAF1, 3p25), y myb (MYB, 6q23).
Se ha estimado que 100.000 personas estn en riesgo de BEN, mientras que 25.000 tienen la enfermedad. No est claro cul es la tendencia actual de la incidencia de BEN es porque los resultados de estudios realizados en diferentes zonas endmicas producen informacin conflictiva. Algunos informes epidemiolgica reportan un aumento entre 1967 y 1970, una meseta entre 1970 y 1984, y una disminucin definitiva en la prevalencia de la enfermedad en algunos reas endmicas . De manera similar, una disminucin de la incidencia con el tiempo Se encontr en otro rea endmica durante un perodo de vigilancia entre 1978 y 1997. Sin embargo, para cierta regiones endmica, Ben representa un problema de salud importante, y parece que la incidencia de nuevos casos sigue siendo estables a lo largo tiempo Probablemente, estas diferencias estn relacionadas con diferencias en el diseo del estudio o la diferenciacin epidemiolgica verdadera entre las zonas endmicas. Cincuenta aos despus de su descripcin original, Ben ha demostrado una estabilidad impresionante en lo que respecta a su perfil epidemiolgico y el fenotipo clnico. Aunque esta estabilidad inicialmente generado optimismo por la identificacin de un agente causal, esto result ser una tarea mucho ms difcil. las teoras ms aceptadas han fracasado hasta la fecha para responder la cuestin crtica principal: cual es la base para la naturaleza topogrfica focal de BEN? BEN definitivamente no es un trastorno gentico en la cual no se sigue un patrn de herencia mendeliana Por el contrario, grupos de Ben en focos familiares, indica exposicin a un medio ambiente ofensor comn. No obstante, es difcil de apreciar que agente de medio ambiente podra ser tan selectivo como para afectar Slo una pequea minora de individuos que residen estrechamente. respecto a esta pregunta, uno necesita tener en cuenta la posibilidad de que enfermedades similares a BEN existenten en otras partes del mundo. Los partidarios de las micotoxinas o la hiptesis de lignito ya han propuesto que Ben es parte de y puede ser el ejemplo ms obvia de una nefropata panendemica que tiene lugar en sitios caracterizados por la contaminacin de los alimentos o

suministros de el agua por OTA o sustancias txicas orgnicas derivadas del carbn, respectivamente Como es el caso para la mayora de enfermedades humanas, es probable que BEN es un trastorno multifactorial. Un factor ambiental Probablemente se superpone a un trasfondo gentico para crear el fenotipo de la enfermedad. Un agente desencadenante debe Existir en el ambiente en suficiente cantidad y con una va de exposicin disponible que permite que sea introducido a el husped humano. Debe de haber un foco de poblacin definida, aislada lo suficiente como para hacer que la exposicin al agente sea universal en la poblacin y constante. debe haber estabilidad en la poblacin en riesgo, por lo que los individuos son expuestos a un largo perodo y un promedio de esperanza de vida que debe superar 50 aos de edad, permitiendo el tiempo de incubacin largo de la enfermedad. Por ltimo, se debe tener un sistema de salud con la capacidad para el establecimiento adecuado del diagnstico. Por lo tanto Es posible que la combinacin de todos estos requisitos previos en los Balcanes despus de la Segunda Guerra Mundial resulto en la identificacin de Ben. Desde esta perspectiva, se puede decir que BEN representa un experimento geofsico nico en el que todos los componentes deben unirse para que se desarrolle la enfermedad. El punto de vista optimista desde esa perspectiva es que slo uno de estos factores debe ser eliminado para que la enfermedad desaparesca. Los autores especulan que algunos cambios en el estilo de vida de la las personas, prcticas agrcolas, o los hbitos dietticos pueden quitar una o ms cofactores para el desarrollo de BEN. Tal escenario eventualmente puede eliminar la carga de esta condicin desafortunada de los Balcanes.

1. Aristolochiaceae (familia del Patito, Bejuco de estrella, Guaco) Bejucos (Nicaragua), rara vez hierba o arbusto. Hojas simples, alternas, sin estpulas. Inflorescencia axilar o racimos con flores solitarias, a

34
Alfredo Grijalva Pineda

veces caulifloras. Flores con el tubo inflado en la base. Frutos cpsulas secas con muchas semillas. En Nicaragua se conoce 1 gnero y 13 especies, siendo nico gnero Aristolochia. Usos: Aristolochia spp., tienen fama de ser utilizado en infusiones de races y tallos contra mordeduras de culebras, dolores de parto, tambin es utilizada en casos de fiebres y como antisptico y antidiarreico (Cook 2001). Aristolochia anguicida, se distribuye de Guatemala al norte de Sudamrica. En El Salvador los tallos son usados por las lavanderas para

descurtir ropa y como remedio para el dolor de estmago (Standleys & Caldern 1925; Standley & Steyermark 1977. (Ver Foto No. 025). Aristolochia constricta Raz de estrella, se distribuye de Nicaragua a Panam. Es utilizada en Nicaragua contra mordeduras de culebras (Cook 2001). Aristolochia grandiflora Guaco, se distribuye de Mxico a Panam y las Antillas. La planta es empleada como remedio para disentera en los nios y para las enfermedades venreas del sexo femenino (Standley & Caldern 1925). Es cultivada como ornamental, esta especie en El Salvador, sus races son utilizadas contra mordeduras de culebras y de otros animales (Standley & Steyermark 1977); las races de esta especie han venido siendo reportadas como venenosas en Jamaica (Williams 1981). En Mxico la tintura de esta planta la emplean al exterior contra el reumatismo y la infusin de la raz contra la picadura de alacranes y serpientes (Martnez 1936). Aristolochia odoratissima Guaco, ampliamente distribuida en Centroamrica. En Mxico se usa contra la mordedura de las serpientes y como estimulante, diurtico, estomquico y febrfugo. Las hojas se han empleado en cataplasma contra los bubines y para calmar los dolores citicos (Martnez 1936).