Michelle Roth San Vicente 1161458 Oscar Martnez Zamarripa 1161608 Terapia con remplazo celular La terapia con

remplazo celular (TRC) tiene como objetivo tratar las distintas enfermedades por medio de introducir clulas con nuevo material gentico. Las enfermedades neurodegenerativas se tratan usualmente con frmacos mientras que con esta nueva tcnica se logra estabilizar o prevenir dao a otras clulas (5). Para poder usar al gen teraputico correcto se debe entender el mecanismo molecular de la enfermedad. Para la eleccin del vector se seleccionan factores como: promotores, elementos reguladores, entre otros. Estos determinan especificidad, duracin, regulacin de expresin de transgn (gen nuevo) para que se exprese en la clula correcta. En las enfermedades neurodegenerativas las clulas deben provenir de alguien joven para que se sigan dividiendo y se puedan desarrollar de forma adecuada en el adulto que las reciba (2,4, 28). Parkinson Enfermedad neurodegenerativa de las neuronas dopaminrgicas, donde la dopamina liberada en las terminales de la sustancia nigra controlan el motor principal, el estrato Tambin hay acumulacin intra y extra celular de protenas llamadas lewybodies(1, 24). Estudios han demostrado que el 1, 2, 3, 6-metil-fenilo-tetrahidropiridina (MPTP) hace que los ratones y los monos tengan prdida neuronal dopaminrgica, donde su componente txico se convierte en un in piridinio (MPP +) por monoaminooxidasa tipo B (MAO-B) la cual es adoptada por las neuronas de dopamina va un transportador de dopamina. MPP + cuando son transportadas a las mitocondrias se activa inhibiendo el complemento I (el cual forma la protena Lewy Body) que interfiere con la respiracin de las mitocondrias y aumenta la produccin del anin superxido (5,29). Las clulas madre no diferenciadas se implantan al 1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina reduciendo los niveles de sustancia dopaminrgica y los signos de Parkinson (7). stas se replican in vitro con citosinas y erithropoietina en un ambiente con poco oxgeno para que se puedan diferenciar en neuronas que puedan ser trasplantadas al afectado (8, 23,27). Algunos de los mayores problemas de la TRC en la enfermedad de parkinson son: que en algunos casos continan los efectos secundarios como la discinesia y tambin hay riesgo de que no se diferencien las clulas que estn incluidas en el trasplante humano de neuronas dopaminrgicas. Si las clulas no se diferencian se forman teratomas letales en el host brain. Si la dosis se aumenta en el cromosoma 17q y 12 genes se propagaran las clulas no diferenciadas, por lo que el usar clulas aneuploides puede llegar a ser perjudicial (23).

Huntington Se encuentra en el gen htt, compuesto por 67 exones en el final del cromosoma 4 que al estar mutado tiene una regin expandida de triplete CAG (codifica glutamina, est en el exn 1) que al aumentar se presenta la enfermedad (9). Las clulas se pueden reemplazar para restablecer las conexiones con las neuronas homlogas provenientes de un feto, cuyo estrato fetal es disecado y disociado por medio de digestin enzimtica. Cuando se trasplantan, se siguen desarrollando y reconectando lo que se da por la enfermedad (10). Las clulas madre de embrin son pluripotentes, se extraen de la masa celular interna en la etapa de blastocito y pueden estar en cultivo mucho tiempo sin diferenciarse. Para diferenciarlas se aaden factores especficos como el factor de transcripcin Nurr1 para Huntington y factores de crecimiento como EGF y FGF-2 que regulan la diferenciacin (11, 12, 15). Tambin se usa el tejido xenognico (de otra especie criada en condiciones especiales) para evitar la transmisin de enfermedades al receptor se le administra inmunosupresores, una ves que el receptor a recibido inmunosupresores se traspasa a su estrato. Los xenotransplantes cerdo-humano aun reportan dao por lo que se aade un anticuerpo anti MHC I (20, 21, 22). Diabetes La diabetes tipo 1 resulta por una inadecuada masa de clulas beta, las cuales pueden ser reguladas por la replicacin de las clulas beta con ya preexistentes por el proceso normal de divisin en roedores y en los humanos con clulas madre que provienen de la medula sea (13,14). Muchos laboratorios reportaron que es posible transdiferenciar los hepatocitos de adultos o de fetos humanos en clulas betas funcionales al agregarles el gen pdx-1 a las clulas de hgado y sobreexpresarlo, estas clulas producen productos gnicos que normalmente no produciran, tales como: glucgeno, polipptido pancretico o ms insulina. La produccin de estos compuestos se puede componer con factores solubles como la activita en combinacin con un medio libre de suero (17,18,26). Tambin se puede usar al hgado para reemplazar las clulas beta y en clulas funcionales que producen insulina y secretan la hormona de la glucosa en una forma regulada (16). Algunos inconvenientes de la tcnica de reemplazo son: efectos secundarios y la difcil obtencin de las clulas debido a que vienen de fases de desarrollo tempranas y slo un pequeo porcentaje de ellas son dopaminrgicas (6). Al ser trasplantadas muchas clulas mueren o no se diferencian correctamente; para que esto ocurra se expresan genes artificialmente. El almacenarlas es complicado por su actividad mittica (es rpida) por lo que se tratan con mitgenos y se inmortalizan con ingeniera gentica. Comnmente se realiza con un vector retroviral que codifica para la protena v-myc, la cual esta relacionada con el telmero (8,25).

Fuentes
(1) L i n d v a l l , O . , a n d A . B j r k l u n d . " C e l l R e p l a c e m e n t T h e r a p y :
Helping the Brain to Repair Itself." American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. (2004): 3. Web. 22 Nov 2010. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC534946

(2)

Smyth, Nancy. Gene and cell therapy: therapeutic mechanisms and strategies. CRC, 2004. Print.

(3) P a r i s h , C l a r e , G o n a l o C a s t e l o - B r a n c o , N i n a R a w a l , J a n
Tonnesen, Andreas Sorensen, et al. "Wnt5a-treated midbrain neural stem cells improve dopamine cell replacement therapy in parkinsonian mice." American Society for Clinical Investigation (2008): 11. Web. 22 Nov 2010. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2104477

(4) A r i a s - C a r r i n , s c a r . " T e r a p i a c e l u l a r p a r a e l t r a t a m i e n t o d e l a
enfermedad." Experimental Neurology. Philipps University. Marburg, Germany (2008): 8. Web. 22 Nov 2010. <https://docs.google.com/leaf? id=1uk2YluxPnfbCMYUnw7THqdSO8HlHo17t8cvByB27meHpUT1rWY 6gjAeO_Q59&hl=en&pli=

(5) (6)

A., Joyce. Joyce in the Belly of the Big Truck; Workbook. 2005. Print. Redmond, D., K. Bjugstad , Y. Teng , V. Ourednik , and J. Ourednik . "Behavioral improvement in a primate Parkinson's model is associated with multiple homeostatic effects of human neural stem cells.." Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA. (2007): n. pag. Web. 22 Nov 2010. <http://www.pnas.org/content/104/29/12175.full.pdf+html

(7)

Christophersen, N., A. Correia, L. Roybon, J. Li, and P. Brundin. ". Developing Novel Cell Sources for Transplantation in Parkinsons Disease. ." Cell Therapy, Stem Cells and Brain repair. (2006): 28. Print.

(8)

Clelland, Claire, Roger Barker, and Colin Watts. "Cell therapy in Huntington disease." 1Cambridge Centre for Brain Repair, Forvie Site; Departments of 3Neurology and 4Neurosurgery, (2008): 12. Web. 22 Nov 2010. <http://thejns.org/doi/pdf/10.3171/FOC/2008/24/3-4/E8>.

(9)

Kelly, Claire, Stephen Dunnett, and Anne Rosser. ". CellBased Therapy for Huntingtons Disease.." Cell Therapy, Stem Cells and Brain repair. (2006): 32. Print.

(10)

Arias, M., and R. Felmer. "Biologa de las clulas madre embrionarias (ES cells) en distintas especies:." Laboratorio de Biotecnologa Animal, Instituto de Investigaciones Agropecuarias, INIA-Carillanca, Temuco, Chile. (2009): 11. Web. 22 Nov 2010. <http://www.scielo.cl/pdf/amv/v41n3/art02.pdf>.

(11)

Baldi, Alberto, and Alejandro Mladovan. "El Desarrollo Tumoral est Asociado con la Angiognesis." Instituto de Biologa y Medicina Experimental-CONICET (2002): 3. Web. 22 Nov 2010. <http://www.ub.edu.ar/revistas_digitales/Ciencias/Vol6Numero6 /articulos.htm>

(12)

Dor, Yuval, Juliana Brown, Olga Martinez, and Douglas Melton. "Adult pancreatic b-cells are formed by." Department of Molecular and Cellular Biology and Howard HughesMedical Institute, Harvard University, 7 Divinity Avenue, Cambridge, Massachusetts 02138, USA 6. Web. 22 Nov 2010. <http://cmbi.bjmu.edu.cn/news/report/2004/2004WrapUp/files/n4 29.41.pdf Castellano, I., K. Takane, R. Bottino, A. Balamurugan, and A. Stewart. "Induction of beta-cell proliferation and retinoblastoma protein phosphorylation in rat and human islets using adenovirus-mediated transfer of cyclin-dependent kinase-4 and cyclin D1.." Division of Endocrinology and Metabolism, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania 15213, USA. n. pag. Web. 22 Nov 2010. <http://diabetes.diabetesjournals.org/content/53/1/149.full Dunnett, Stephen, and Anne Rosser. "Cell Therapy in Huntington's Disease." American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. (2004): 9. Web. 22 Nov 2010. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC534948

(13)

(14)

(15)

Sapir, T., K. Shternhall , I. Meivar-Levy , T. Blumenfeld , and H. Cohen, et al . "Cell-replacement therapy for diabetes: Generating functional insulin-producing tissue from adult human liver cells." Endocrine Institute, The Institute for Pathology, and The Maurice and Gabriela Goldschleger Eye Research Institute, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer 52621, Israel. (2005): n. pag. Web. 22 Nov 2010. <http://www.pnas.org/content/102/22/7964>.

(16)

Hingorjo, Mozaffer et al. "Current trends in type 1 diabetes mellitus - stem cells and beyond." Department of Physiology1,2, Department of Medicine4, Fatima Jinnah Dental College, Department of Physiology3, Dow International Medical College, 4. Web. 22 Nov 2010. <http://www.jpma.org.pk/PdfDownload/1263.pdf>. Zalzman, M., L. Anker-Kitai , and S. Efrat. "Differentiation of human liver-derived, insulin-producing cells toward the betacell phenotype.." Department of Human Genetics and Molecular Medicine, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Tel Aviv 69978, Israel. (2005): n. pag. Web. 22 Nov 2010. <http://diabetes.diabetesjournals.org/content/54/9/2568.full

(17)

(18)

Cozar-Castellano, Irene, and Andrew Stewart. "Molecular engineering human hepatocytes into pancreatic." Division of Endocrinology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15213 (2007): 2. Web. 22 Nov 2010. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142398/pdf/pn as-0503261102.pdf>.

(19)

Isacson, Ole, and Xandra Breakefield. "Benefits and risks of hosting animal cells in the human brain." Nature Med (1997): 5. Web. 22 Nov 2010. <http://www.nature.com/nm/web_specials/xeno/review.html>.

(20)

Michler, Robert. "Xenotransplantation: Risks, Clinical Potential, and Future Prospects." EID 2.1 (1996): 3. Web. 22 Nov 2010. <http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol2no1/michler.htm

(21)

DApice, Anthony, Ian McKenzie, Philip OConnell, Ross Sheil, Thomas Mandel et al. "Xenotransplantation." Research Committee (Public Health and Medical) (1998): 34. Web. 22 Nov 2010. <http://reference.kfupm.edu.sa/content/t/a/table_of_contents_7 7648.pdf

(22)

Freed, Curt. "Will embryonic stem cells be a useful source of dopamine neurons for transplant into patients with Parkinson's disease?." National Academy of Sciences (2002): 2. Web. 22 Nov 2010. <http://www.pnas.org/content/99/4/1755.full>.

(23)

Draper, Jonathan, Kath Smith, Paul Gokhale, Harry Moore, Edna Maltby, et al. "Recurrent gain of chromosomes 17q and 12 in cultured human embryonic stem cells." Nature Biotechnology (2004): 2. Web. 22 Nov 2010. <http://www.nature.com/nbt/journal/v22/n1/full/nbt922.html

(24)

Kelly, Claire, Stephen Dunnett, and Anne Rosser. ". CellBased Therapy for Huntingtons Disease." Cell Therapy, Stem Cells and Brain repair. (2006): 32. Print., Olle, Zaal Kokaia, and Alberto Martinez-Serrano. "Stem cell therapy for human neurodegenerative disordershow to make it work." Laboratory of Neurogenesis and Cell Therapy, Section of Restorative Neurology, Department of Clinical Neuroscience, Wallenberg Neuroscience Center, University Hospital, SE-221 84 Lund, Sweden. (2004): 10. Web. 22 Nov 2010. <http://www.nature.com/nm/journal/v10/n7s/full/nm1064.html

(25)

McKay, Ronald. "Brain stem cells change their identity." Nature Medicine (1999): 3. Web. 22 Nov 2010. <http://www.nature.com/nm/journal/v5/n3/full/nm0399_261.htm l

(26)

Bjrklund, Anders, and Olle Lindvall. "Cell replacement therapies for central nervous system disorders." Wallenberg Neuroscience Center, Lund University, Slvegatan 17, S-223 62 Lund, Sweden.. (2000): 7. Web. http://www.nature.com/? file=/neuro/journal/v3/n6/full/nn0600_537.html

(27) (28)

Efrat, S. "Engineered cells for treatment of diabetes." Artificial cells, cell engineering and therapy. (2007): 8. Print. Kgler, Gesine, and Peter Wernet. "Pluripotent Stem Cells from Umbilical Cord Blood." Stem Cell Transplantation. (2006): 16. Print.

(29)

Lpez-Barneo, Jos, Adolfo Mnguez-Castellanos, Aral Toledo, and Jos Rodrguez-Gmez. "Cell Therapy for Parkinson's Disease and Other CNS Disorders." Cell Therapy. (2008): 22. Print.

(30)

Bjugstad, Kimberly, and John Sladek. "Neural Transplantation in the Nonhuman Primate." Cell therapy, stem cells, and brain repair . (2006): 22. Print.