CLNICAS CL NICAS PEDITRICAS PEDI TRICAS DE NORTEAM RICA NORTEAMRICA

Pediatr Clin N Am 55 (2008) 735755

Farmacocinetica y farmacodinamica en el nino en estado crtico

Athena F. Zuppa, MD, MSCE, FAAP, FCP, Jeffrey S. Barrett, PhD, FCP
The Childrens Hospital of Philadelphia, Abramson Research Center, 3516 Civic Center Boulevard, Suite 916 H, Philadelphia, PA 19104, USA

La farmacologa comprende la composicion de los farmacos, las propiedades de los farmacos, las interacciones, la toxicologa y los efectos deseables que se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades. Subyacentes a la disciplina de la farmacologa estan los campos de la farmacocinetica y la farmacodinamica. Cada una de estas disciplinas se puede denir por los procesos subyacentes que dictan las vas especcas (p. ej., absorcion, distribucion, metabolismo y eliminacion). La farmacologa es esencial para comprender como actuan los farmacos y como pautar su administracion. La farmacoterapia pediatrica puede suponer un reto debido a los cambios evolutivos que pueden alterar las cineticas de los farmacos; a las diferencias en la siopatologa, que pueden alterar la farmacodinamica; la etiologa de las enfermedades, que puede ser diferente de la de los adultos, y otros factores que pueden resultar en una gran variacion en lo que se reere a la seguridad y la ecacia. La situacion se hace aun mas difcil cuando se considera a los ninos en estado crtico y la escasez de ensayos clnicos bien controlados en esta poblacion tan vulnerable. Los profesionales sanitarios que se dedican al cuidado de los ninos en estado crtico deben tener algunos conocimientos acerca de los procesos basicos que presiden las recomendaciones de las dosis actuales para estos pacientes. Este artculo proporciona una revision de los principios farmacologicos que sirven como gua a la farmacoterapia en general, con un enfoque especial en la farmacoterapia mas utilizada en el contexto de los cuidados intensivos en pediatra.

Farmacocinetica
La absorcion es el proceso de transferencia del farmaco desde su sitio de administracion hasta el ujo sanguneo. La tasa y la eciencia de la absorcion dependen de la va de administracion. Para la administracion, la absorcion es completa; el total de la dosis alcanza la circulacion sistemica. Los farmacos que se
T Autor para correspondencia. n Direccio electronica: zuppa@email.chop.edu (A.F. Zuppa).

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administran por va enteral pueden absorberse por difusion pasiva o por transporte activo. La biodisponibilidad (F) de un farmaco se dene como la fraccion de la dosis administrada que llega a la circulacion sistemica. Si un farmaco se administra por va intravenosa, entonces la biodisponibilidad es del 100% y F 1. Cuando los farmacos se administran por vas diferentes a la intravenosa, la biodisponibilidad normalmente es menor. La biodisponibilidad se reduce por la absorcion incom pleta, el paso primero del metabolismo y la distribucion por otros tejidos. El volumen de distribucion (Vd) es el volumen hipotetico de lquido a traves del cual se dispersa un farmaco. Un farmaco raramente se dispersa solo en los comparti mentos acuosos del cuerpo; la mayora de los farmacos se dispersan por diversos compartimentos, incluyendo el tejido adiposo y las protenas plasmaticas. El volumen total en el cual se dispersa un farmaco se denomina volumen aparente de distribucion. Este volumen no es un espacio siologico, sino mas bien un parametro conceptual. Relaciona la cantidad total de farmaco en el organismo con la con centracion de farmaco (C) en sangre o en plasma: Vd Farmaco /C. La gura 1 representa el comportamiento de un farmaco despues de su admi nistracion intravenosa. Despues de la administracion, se alcanza una concentracion maxima en plasma y el farmaco se distribuye rapidamente. Entonces la concen tracion desciende a lo largo del tiempo. Esta fase inicial se denomina la fase alfa (a) de distribucion del farmaco, en la que el descenso en la concentracion plasmatica se atribuye a la distribucion del farmaco. Una vez que el farmaco se ha distribuido, se somete a su metabolismo y eliminacion. La segunda fase se denomina la fase beta (b), en la que el descenso en la concentracion plasmatica es atribuible al metabolismo y al aclaramiento del farmaco. Los terminos A y B son las intersec ciones con el eje Y. la extrapolacion de la fase b dene B. La lnea de puntos se genera sustrayendo la lnea extrapolada de la lnea de concentracion original. Esta

1000

A Fase Pendiente = - B

Concentracin

100 Fase Pendiente = -

10

1 0 2 4 6 8 Tiempo (horas) 10 12

Figura 1. Curva semilogartmica de la concentracion frente al tiempo despues de la administracion rmaco que sigue una farmacocinetica de dos compartimentos. intravenosa de un fa

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segunda lnea dena a y A. La concentracion plasmatica se puede determinar utilizando la formula: C Aeat Bebt. Las vidas medias de la distribucion y eliminacion se pueden determinar por t1/2a 0,693/a y t1/2b b 0,693/b, respec tivamente [1,2]. Para los farmacos en los que la distribucion es homogenea por los diferentes espacios siologicos, la distincion entre las fases a y b puede ser muy sutil y en esencia, una sola fase puede describir mejor el descenso de la concentracion del farmaco. El metabolismo de los farmacos es catalizado por enzimas, y la mayor parte de las reacciones siguen la cinetica de Michaelis Menten: V (tasa de metabolismo) (Vmax) (C)/(Km C), donde C es la concentracion del farmaco y Km es la constante de Michaelis Menten. En la mayora de las situaciones, la concentracion del farmaco es mucho menor que Km y la ecuacion se simplica a V (Vmax) (C)/ Km. En este caso, la tasa de metabolismo del farmaco es directamente proporcional a la concentracion de farmaco libre, y sigue una cinetica de primer orden. Un porcentaje constante del farmaco se metaboliza a lo largo del tiempo, y la tasa de eliminacion es proporcional a la cantidad de farmaco en el organismo. La mayor parte de los farmacos utilizados en la clnica se eliminan de esta manera. Algunos farmacos como aspirina, etanol y fentona se utilizan es dosis mas altas, lo que resulta en concentraciones mas altas en plasma. En estas situaciones, C es mucho mayor que Km, y la ecuacion se reduce a: V (tasa de metabolismo del farma co) (Vmax) (C)/(C) Vmax. El sistema enzimatico se satura por una elevada concentracion de farmaco libre y la tasa de metabolismo es constante a lo largo del tiempo. Esto se conoce como cinetica de orden cero, y se metaboliza una cantidad constante de farmaco por unidad de tiempo. Un pequeno aumento en la dosis puede provocar un gran aumento en la concentracion serica del farmaco en aquellos farmacos cuya eliminacion sigue una cinetica de orden cero. El hgado es el principal organo que metaboliza farmacos. Otros tejidos que presentan una actividad metabolica considerable son el tracto gastrointestinal, los pulmones, la piel y los rinones. Despues de la administracion por va oral, muchos farmacos se absorben intactos en el intestino delgado y son transportados al hgado por el sistema portal, donde son metabolizados. Este proceso se denomina metabolismo de primer paso y puede limitar enormemente la biodisponibilidad de los farmacos administrados por va oral. En general, todas las reacciones metabolicas se pueden clasicar como biotransformaciones de fase I o de fase II. Las reacciones de fase II normalmente convierten el farmaco padre en un metabolito polar introduciendo o desenmascarando un sitio mas polar (OH, NH2). Si los meta bolitos de fase I son sucientemente polares, se pueden excretar rapidamente. Muchos metabolitos de fase I experimentan una reaccion posterior en la cual las sustancias endogenas, como el acido glucuronico, el acido sulfurico o un aminoacido combinan con el metabolito para formar un conjugado altamente polar. Muchos farmacos experimentan estas reacciones secuenciales. No obstante, como en el caso de la isoniazida, las reacciones de fase II pueden preceder a las reacciones de fase I. Las reacciones de fase I normalmente son catalizadas por enzimas del sistema de citocromos P450. Estas enzimas que metabolizan los farmacos se loca lizan en las membranas lipoflicas del retculo endoplasmico del hgado y de otros tejidos. Hay tres familias, CYP1, CYP2 y CYP3, responsables de la mayor parte de las biotransformaciones de los farmacos. La subfamilia CYP3A contribuye con mas del 50% del metabolismo de fase I de los farmacos, fundamentalmente el subtipo CYP3A4. CYP3A4 es responsable del metabolismo de los farmacos que se utilizan

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normalmente en el contexto de los cuidados intensivos, incluyendo el paracetamol, ciclosporina, diacepam, metadona, midazolam, espironolactona y tacrolimus. La mayor parte de las biotransformaciones del resto de los farmacos las realizan CYP2D6 (p. e., clozapina, codena, ecainida, haloperidol, oxicodona), CYP2C9 (p. ej., fenitona, S-warfarina), CYP2C19 (p. ej., diacepam, omeprazol, propanolol), CYP2E1 (p. ej., paracetamol, enurano, halotano) y CYP1A2 (p. ej., paracetamol, cafena, teolina, warfarina). Las reacciones de biotransformacion de farmacos se pueden potenciar o reducir por multiples factores, que incluyen la edad, la induccion o inhibicion enzimatica, la farmacogenetica y los efectos de otras enfermedades. [3,4]. Por ejemplo, las rutas metabolicas del paracetamol estan muy bien estudiadas. Aproximadamente el 95% del metabolismo se produce por la conjugacion a glucuronato (5060%) y sulfato (2535%). La mayor parte del resto del paracetamol se metaboliza a traves del citocromo P450 formando N-acetil-pbenzoquinona imina (NAPQI), el cual se piensa que es responsable de la hepa totoxicidad. Esta ruta pequena, pero importante, esta catalizada por CYP2E1 y hasta menor grado, por CYP1A2 y CYP3A4. NAPQI se detoxica reaccionando bien con glutation directamente o mediante una reaccion catalizada por la glutation transferasa. Cuando la sntesis de glutation hepatica se satura, aparecen manifes taciones de toxicidad por la produccion de necrosis centrolobulillar. En presencia de un inhibidor potente de CYP2E1, el disulram, se produjo una reduccion del 69% en la excrecion urinaria de estos productos metabolicos 2E1, los cuales se considera que juegan un papel importante para 2E1 en la formacion de NAPQI. Los estudios con inhibidores de otras rutas CYP (p. e., 1A2 y 3A4) no han con seguido demostrar un efecto signicativo en la excrecion urinaria de conjugados de glutation; por tanto parece que 2E1 es la principal va responsable de NAPQI. CYP2E1 es unico entre las familias de CYP con capacidad para producir radicales de oxgeno reactivo mediante una reduccion del O2 y es el unico sistema CYP inducido fuertemente por el alcohol, que a su vez es un sustrato. Ademas del alcohol, la isoniacida actua como inductor y sustrato. Ketoconazol y otros com puestos imidazolicos son inductores, pero no sustratos. Los barbituricos y la feni tona, inductores no especcos, no tienen un papel como inductores de CYP2E1 ni son sustratos para dicho sistema. De hecho, la fenitona puede ser hepato protectora, que es inductora de la va metabolica de glucuronidacion para el paracetamol, cortocircuitando de esta manera el metabolismo y alejandolo de la produccion de NAPQI [58]. La eliminacion es el proceso por el cual un farmaco es retirado o aclarado del organismo. El aclaramiento (CL) se reere normalmente a la cantidad de sangre de la que se elimina todo el farmaco por unidad de tiempo (volumen/tiempo). Los principales organos responsables del aclaramiento de farmacos son los rinones y el hgado. El aclaramiento total del organismo de un farmaco es igual a la suma de los aclaramientos por todos los mecanismos. Normalmente, se divide en aclaramiento renal y no renal. La mayor parte de la eliminacion en los rinones se lleva a cabo en la ltracion glomerular. La integridad glomerular, el tamano y la carga del farmaco, su solubilidad en agua y el grado de union a protenas determinan la cantidad de farmaco que se ltra. Los farmacos que se unen mucho a protenas no se ltran rapidamente. Por tanto, la estimacion de la tasa de ltracion glomerular se ha utilizado tradicionalmente como un indicador de la funcion renal. Ademas de la ltracion glomerular, los farmacos pueden ser eliminados por los rinones mediante secrecion activa. La secrecion se produce fundamentalmente en el tubulo proximal,

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donde los sistemas de transporte activo secretan principalmente acidos y bases organicos. Los acidos organicos incluyen la mayor parte de las cefalosporinas, los diureticos del asa, metrexato, antiinamatorios no esteroideos, penicilinas y diu reticos tiacdicos. Las bases organicas incluyen ranitidina y morna. Cuando los farmacos se desplazan hacia el tubulo contorneado distal, la concentracion aumenta. Flujos elevados de orina reducen la concentracion de farmaco en el tubulo distal, reduciendo la probabilidad de que un farmaco pueda difundir desde la luz. Para los acidos y bases debiles, la forma no ionizada del farmaco se reabsorbe mas rapidamente. La alteracion del pH (atrapamiento de iones) puede reducir al mnimo la reabsorcion, colocando una carga en el farmaco y previniendo su difu sion. Por ejemplo, el salicilato es un acido debil. En casos de toxicidad por salicilato, la alcalinizacion de la orina coloca una carga en la molecula y aumenta su elimi nacion. El hgado contribuye tambien a la eliminacion mediante el metabolismo o la excrecion en la bilis. Despues de que se secrete un farmaco en la bilis, este puede ser bien excretado en las heces o reabsorbido por la circulacion enterohepatica [1,3,4]. La vida media de eliminacion es el tiempo que tarda en aclararse la mitad del farmaco del plasma. Es directamente proporcional al Vd e inversamente proporcional al CL [1]: t1/2b (0,693) (Vd)/CL.

Diferencias siologicas en los ninos que afectan a la disposicion de farmacos

Segun los ninos se desarrollan y crecen, los cambios en la composicion corporal en el desarrollo de las enzimas del metabolismo y la maduracion de la funcion hepatica y renal afectan a la disposicion de los farmacos [1,2].

Renales
La funcion renal en el neonato prematuro y a termino, tanto la ltracion glo merular como la secrecion tubular, estan signicativamente reducidas respecto a los ninos mas mayores. La maduracion de la funcion renal es un proceso dinamico que comienza durante la vida fetal y se completa en la infancia temprana. La maduracion de la funcion tubular es mas lenta que la de la ltracion glomerular. La tasa de ltracion glomerular es de 2 a 4 mL/min/1,73 m2 en recien nacidos a termino, pero puede ser tan baja como de 0,6 a 0,8 mL/min/1,73 m2 en neonatos en pre termino. La tasa de ltracion glomerular aumenta rapidamente durante las 2 pri meras semanas de vida y continua aumentando hasta que se alcanzan los valores en el adulto, a los 8-12 meses de edad. Para los farmacos que se eliminan por el rinon, la funcion renal afectada reduce el aclaramiento, aumentando la vida media. Para los farmacos que se eliminan principalmente por el rinon, por tanto, las dosis deben aplicarse de acuerdo con la edad, considerando los cambios en la maduracion de la funcion renal [1,2,9].

Hepaticos
Las reacciones de biotransformacion hepaticas estan reducidas sustancialmente en el perodo neonatal. En el momento del nacimiento, el sistema del citocromo P450 es el 28% del del adulto [1,2]. La expresion de las enzimas de fase I, como los citocromos P450, cambia de forma marcada durante el desarrollo. CYP3A7, la

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isoforma CIP predominante en el hgado fetal, presenta un pico poco despues del nacimiento y luego desciende rapidamente a niveles que son indetectables en la mayor parte de los adultos. A las pocas horas del nacimiento, la actividad de CYP2E1 aumenta, y CYP2D6 se hace detectable poco despues. CYP3A4 y CYP2C aparecen durante la primera semana de vida, mientras que CYP1A2 es el ultimo CYP hepatico en aparecer, a la edad de 1 a 3 meses de vida. La ontogenia de las enzimas de fase II se conoce peor que la ontogenia de las reacciones que implican a las enzimas de fase I. Los datos disponibles indican que las isoformas individuales de glucuronosiltransferasa (UGT) presentan perles de maduracion unicos con consecuencias farmacocineticas. Por ejemplo, la glucuronidacion del paracetamol (un sustrato para UGT1A6 y, en menor medida, UGT1A9) esta reducida en los recien nacidos y en ninos pequenos, comparado con adolescentes y adultos. La glucuronidacion de morna (un sustrato UGT2B7) se puede detectar en bebes prematuros a la edad de 24 semanas de gestacion [9].

Gastrointestinales
En general, la tasa a la cual se absorbe la mayor parte de los farmacos es mas lenta en recien nacidos y en ninos pequenos que en ninos mayores. En conse cuencia, el tiempo que se requiere para conseguir niveles plasmaticos maximos es superior en los mas jovenes [9]. El efecto de la edad en la absorcion enteral no es uniforme y es difcil de predecir [1,2]. El vaciamiento gastrico y la motilidad intestinal son los principales determinantes de la tasa a la cual los farmacos se presentan y se dispersan por toda la supercie del intestino delgado. En el naci miento, la coordinacion de las contracciones antrales mejora, lo que resulta en un marcado aumento del vaciamiento gastrico durante la primera semana de vida. De forma similar, la actividad motora intestinal madura a lo largo de la infancia precoz, con el consiguiente aumento en la frecuencia, amplitud y duracion de las contrac ciones de propagacion [9]. Los cambios en el pH intraluminal en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal pueden afectar directamente a la estabilidad y el grado de ionizacion de un farmaco, inuyendo as en la cantidad relativa de far maco disponible para la absorcion. Durante el perodo neonatal, el pH intragas trico esta relativamente elevado (mayor que 4). La administracion oral de compuestos labiles a los acidos como la penicilina G, proporciona mayor bio disponibilidad en los recien nacidos que en bebes mayores y en ninos [10]. Por el contrario, los farmacos que son acidos debiles, como fenobarbital, pueden precisar dosis mayores en los mas pequenos para conseguir niveles plasmaticos terapeuti cos. Otros factores que hacen impacto sobre la tasa de absorcion incluyen el desarrollo de las vellosidades asociado con la edad, el ujo sanguneo esplacnico, los cambios en la microora intestinal y la supercie intestinal [9].

Composicion corporal
Los cambios en la composicion corporal dependientes de la edad afectan a los espacios siologicos en los que puede distribuirse un farmaco [9]. El porcentaje del agua corporal total desciende desde un 85% en bebes prematuros hasta un 75% en ninos a termino, y a un 60% en el adulto. El agua extracelular se reduce de un 45%

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en el bebe a un 25% en el adulto. La grasa corporal total en el bebe prematuro puede ser tan baja como del 1%, comparada con el 15% en un bebe normal a termino. La mayora de los farmacos se unen menos a protenas plasmaticas en el neonato y en el bebe que en el nino mayor [1,2]. Los escasos datos en recien nacidos sugieren que la difusion pasiva de farmacos en el sistema nervioso central depende de la edad, como se reeja por el aumento progresivo en los cocientes de fenobarbital en cerebro en relacion al fenobarbital en plasma desde las 28 a las 39 semanas de edad gestacional, demostrando un aumento del transporte de fenobarbital hacia el cerebro [11].

Impacto de la enfermedad muy grave Disfuncion renal

La insuciencia renal puede afectar a la farmacocinetica de los farmacos. En la insuciencia renal, la union de los farmacos acdicos a la albumina es menor por la competicion con los acidos organicos que se acumulan y los cambios estructurales inducidos por la uremia que reducen la anidad de union de los farmacos, alterando Vd [4]. Los farmacos que se eliminan en mas de un 30% sin modicar por la orina es probable que tengan el CL signicativamente disminuido en presencia de insuciencia renal [4].

Disfuncion hepatica
Los farmacos que se someten a un metabolismo de primer paso extenso pueden presentar una biodisponibilidad por va oral signicativamente mayor en pacientes que tienen insuciencia hepatica que en sujetos normales. La hipomotilidad intestinal puede retrasar la respuesta pico de los farmacos administrados por va enteral en estos pacientes. La hipoalbuminemia o los niveles alterados de gluco protenas pueden afectar a la fraccion que se une a protenas de los farmacos acidos o basicos respectivamente. Las concentraciones plasmaticas de protenas alteradas pueden afectar al grado de distribucion en los tejidos de los farmacos que nor malmente se unen en gran cantidad a protenas. La presencia de un edema o de ascitis signicativos puede afectar al Vd de los agentes altamente hidrosolubles, como los antibioticos aminoglucosidos. La capacidad del hgado para metabolizar farmacos depende del ujo sanguneo hepatico y de la actividad enzimatica hepatica, que pueden estar ambos afectados por las enfermedades hepaticas. Ademas, algunas isoformas de P450 son mas susceptibles que otras a las enfer medades hepaticas y afectan al metabolismo de los farmacos [4,12].

Disfuncion cardaca
La insuciencia circulatoria o shock puede alterar la farmacocinetica de los farmacos que se utilizan frecuentemente en las unidades de cuidados intensivos. La absorcion de farmacos puede verse afectada por un edema en la pared del intestino. La congestion hepatica pasiva puede impedir el metabolismo de primer paso, lo que resulta en concentraciones plasmaticas mas elevadas. El edema

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periferico inhibe la absorcion por la va de administracion parenteral intramuscu lar. El equilibrio entre la hipoperfusion de los tejidos frente al aumento del agua corporal total puede alterar de forma impredecible el Vd. Ademas, la hipoperfu sion hepatica puede afectar a la funcion enzimatica metabolizadora de farmacos, especialmente a los farmacos dependientes del ujo, como la lidocana [4].

Farmacodinamica
La farmacodinamica, en terminos generales, busca denir lo que los farmacos hacen en el organismo, o los efectos o la respuesta al tratamiento con farmacos. La respuesta farmacodinamica al tratamiento faramcologico solo se maniesta des pues de que las moleculas activas del farmaco alcancen su zona diana de accion. El enlace entre los procesos farmacocineticos y farmacodinamicos es, por tanto, implcito. Las diferencias en la evoluacion faramcodinamica entre los diversos grupos de farmacos se pueden asociar en gran medida a la naturaleza directa (el efecto es directamente proporcional a la concentracion en el sitio en el que se mide, normalmente el plasma) o indirecta (el efecto exhibe algun tipo de retraso temporal con respecto a la concentracion del farmaco debido a diferencias entre la zona de accion y de medida, o porque el efecto de interes se produce despues de que se hayan satisfecho otras condiciones siologicas o farmacologicas) de la relacion concentracion-efecto. Las relaciones directas al efecto se observan facilmente con los agentes cardiovasculares. Los efectos farmacologicos, como la tension arterial, la inhibicion de la enzima convertidora de angiotensina y la inhibicion de la agre gacion plaquetaria, se pueden caracterizar por una relacion de respuesta directa. Otros farmacos presentan una relacion indirecta entre la concentracion y la res puesta. En este caso, la relacion concentracion-efecto es dependiente del tiempo. Una explicacion para dichos efectos es la histeresis. La histeresis se reere al fenomeno en el que existe un lapso de tiempo entre la causa y su efecto. Con respecto a la farmacodinamica, lo mas frecuente es que esto indique una situacion en la que haya un retraso en el equilibrio entre la concentracion plasmatica del farmaco y la concentracion de la sustancia activa en la zona del efecto. Tres condiciones caracterizan este fenomeno: el sitio activo no esta en el com partimento central, el mecanismo de accion implica la sntesis de protenas y existen metabolitos activos. Se han utilizado modelos mas complicados (modelos de respuesta indirecta) para expresar las mismas observaciones, pero precisan un conocimiento mas profundo del proceso siologico subyacente (p. ej., movilidad de celulas, reclutamiento enzimatico, etcetera). El punto sobresaliente es que la caracterizacion farmacodinamica y probablemente la pauta de dosicacion deri vada de dicha investigacion proporcionan mas informacion que solo la concen tracion del farmaco.

Farmacogenomica
La farmacogenomica es es estudio de como la herencia genetica de un individuo afecta a la respuesta del organismo a los farmacos. La farmacogenomica mantiene la armacion de que llegara un da en que los farmacos se ajustaran a los individuos y se adaptaran a la dotacion genetica de cada persona. El entorno, la dieta, la edad, el estilo de vida y el estado de salud tambien pueden inuir en la respuesta de una

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persona a las medicinas, pero se piensa que el conocimiento de la composicion genetica de un individuo es la clave para generar farmacos personalizados con una mayor ecacia y seguridad. La farmacodinamica combina las ciencias farmaceu ticas tradicionales, como la bioqumica, con el conocimiento de los genes, protenas y los polimorsmos de nucleoticos (SNP). Las variaciones geneticas, o los SNP, en el genoma humano pueden ser una herramienta diagnostica para predecir la res puesta de una persona a un farmaco. Para que se puedan utilizar en este sentido los SNP, debe secuenciarse el ADN de una persona en busca de SNP especcos. Los SNP detectan el benecio de los farmacos, de manera que si el estudio de deteccion farmacogenomico demuestra que un farmaco que se esta estudiando puede ser peligroso o inecaz para determinadas personas, estas quedaran excluidas de los ensayos clnicos. El estudio de deteccion previa en los sujetos de los ensayos clnicos tambien permite que estos sean mas rapidos, mas pequenos y, por tanto, mas baratos. Finalmente, la posibilidad de calcular la reaccion de un individuo a un farmaco antes de que se le prescriba aumenta la conanza a la hora de prescribirlo y la conanza del paciente a la hora de tomarlo, lo cual a su vez favorece el desarrollo de nuevos farmacos que se estudien de esta manera. Por ejemplo, la principal enzima responsable del metabolismo del tracolimus es CYP3A. Los genes de CYP3A5 tienen multiples SNP. En un estudio se observo que a los 3, 6, y 12 meses despues de un trasplante cardaco, haba una diferencia signicativa en las con centraciones sanguneas de tracolimus por dosis/kg/d entre los genotipos CYP3A5 *1/*3 (expresa el CYP3A5) y el *3/*3 (no expresa), necesitando los pacientes con el *1/*3 dosis mayores de tracolimus para conseguir las mismas concentraciones en sangre. Se concluyo que los genotipos especcos de CYP3A5 en los pacientes pediatricos trasplantados de corazon requieren dosis mayores de tracolimus para mantener su concentracion plasmatica de tracolimus, y esta informacion se podra utilizar prospectivamente para el manejo de pacientes con tratamiento inmunosupresor [13].

Medicaciones que se utilizan en cuidados intensivos en pediatra Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas se utilizan con frecuencia para proporcionar sedacion y amnesia. Las benzodiacepinas ejercen sus efectos ansiolticos, amnesticos, anti convulsivantes y relajantes musculares a traves de la interaccion en zonas de union especcas en los receptores neuronales para acido g-aminobutrico (GABA) [14]. La administracion cronica de benzodiacepinas puede conducir a una reduccion de la actividad de los receptores y a la tolerancia del farmaco. La tolerancia es un hallazgo frecuente en los pacientes de UCI que reciben benzodiacepinas u otros agentes sedantes durante perodos mayores de 24 horas. Se han descrito sndromes de retirada al cesar la administracion de midazolam y otras infusiones de benzo diacepinas. Los factores de riesgo para la retirada brusca son las tasas de infusion elevadas, duraciones prolongadas e interrupcion brusca. Por estas razones, se sugiere que se realice una retirada gradual de las infusiones de sedacion para reducir la posibilidad de reacciones de retirada. El midazolam se absorbe rapida mente despues de la administracion de la formula en jarabe por va oral; en los adolescentes la velocidad de absorcion del farmaco es aproximadamente la mitad de la que se observa en ninos mas pequenos (de 2 a o12 anos de edad) [15]. El

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midazolam experimenta un extenso metabolismo por accion de la subfamilia de los citocromos P450 3A hasta el principal metabolito hidroxilado (1-OH-midazolam). El 1-OH-midazolam es equipotente al midazolam, y posteriormente es metabolizado a 1-OH-midazolam-glucuronido por las uridin difosfato-glucuronosil transferasas (UGT). El 1-OH-midazolam-glucuronido tambien parece tener propiedades sedantes cuando las concentraciones son altas, como se ha observado en pacientes adultos con insuciencia renal [16]. La vida media de eliminacion esta alargada y el aclaramiento disminuido en adolescentes, comparado con ninos mas jovenes [15]. La actividad de CYP3A alcanza niveles de adulto entre los 3 y 12 meses despues del nacimiento [17]. Las diferencias en el desarrollo de la actividad de CYP3A pueden, por tanto, afectar a la farmacocinetica del midazolam en pacientes pediatricos de cuidados intensivos de diferentes edades [16]. La vida media de eliminacion del midazolam es de 2 horas en adultos jovenes sanos, pero aumenta rapidamente en adultos de edad avanzada y despues de haber padecido una ciruga mayor [18]. Los cambios mas dramaticos en la farmacocinetica del midazolam en las enfermedades crticas pueden ser los resultantes de la alteracion del metabolismo hepatico. Se produce acumulacion en pacientes muy graves en el pico de su enfermedad con concentraciones bajas o inexistentes de 1-OH-mida zolam, lo que sugiere un fallo del metabolismo hepatico [19]. Se ha demostrado que hay bastantes farmacos, incluyendo la cimetidina, la eritromicina, el propofol y el diltiazem, que retardan el metabolismo del midazolam y por tanto aumentan la duracion de su efecto. La acumulacion del metabolito activo tambien puede ser importante en algunos pacientes de UCI. El midazolam provoca depresion respiratoria dependiente de la dosis (como lo hacen otras benzodiacepinas) y en dosis altas puede provocar vasodilatacion e hipotension [18]. Como ocurre con muchos farmacos altamente liposolubles, despues de la infusion continua durante perodos de tiempo prolongados el farmaco se acumula en tejidos perifericos y en sangre circulante en lugar de ser metabolizado. Cuando se interrumpe la infusion, los almacenes en los tejidos perifericos liberan midazolam de nuevo al plasma y puede prolongarse la duracion de su efecto clnico. Los pacientes obesos que tienen grandes volumenes de distribucion y los pacientes de edad avanzada que tienen una funcion renal y hepatica disminuidas pueden ser mas proclives a una sedacion prolongada [20]. El diacepam es altamente liposoluble, se une en gran parte a protenas y se distribuye rapidamente en el cerebro. La administracion de diace pam provoca amnesia anterograda pero no retrograda. Reduce la tasa metabolica cerebral para el consumo de oxgeno y por tanto reduce el ujo sanguneo cerebral de forma dosisdependiente. Como hacen otras benzodiacepinas, el diacepam eleva el umbral de convulsiones [18]. El diacepam es metabolizado por las enzimas microsomales hepaticas (CYP2C19) y transformado en compuestos activos como desmetildiacepam y oxacepam. El desmetildiacepam tiene una vida media de eli minacion muy prolongada, de 100 a 200 horas, y es eliminado por los rinones. El oxacepam tiene una vida media de eliminacion de 10 horas. El promedio de la vida media de eliminacion del diacepam es de 72 horas y vara ampliamente, y es mayor en recien nacidos, personas de edad avanzada y pacientes con enfermedades hepaticas. El metabolismo tambien se ve afectado por la genetica, el sexo, el estado hormonal, el tabaquismo y el tratamiento farmacologico concurrente [18]. El diacepam solo presenta escasos efectos depresores cardiovasculares, aunque se reducen ligeramente las resistencias vasculares perifericas produciendose un

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pequeno descenso de la tension arterial. Probablemente el estmulo respiratorio tambien esta mnimamente deprimido con el diacepam [18]. El loracepam es la benzodiacepina menos liposoluble de las tres y atraviesa la barrera hematoence falica mas lentamente, lo que produce un efecto de inicio mas retardado y una duracion mas prolongada [18]. El loracepam se metaboliza en productos inactivos por glucuronidacion hepatica. La farmacocinetica del loracepam no cambia de forma signicativa en las poblaciones de personas de edad avanzada ni en las poblaciones crticas. El rango para la vida media de eliminacion esta entre 10 y 20 horas pero es mayor en enfermedades hepaticas y renales terminales [18]. Como el loracepam es insoluble en agua, se elabora con polietilenglicol. Este vehculo far macologico puede asociarse a acidosis lactica, coma hiperosmolar y nefrotoxicidad reversible despues de dosis altas o infusiones prolongadas [18]. El umacenilo actua en el punto de union de las benzodiacepinas sobre los receptores para GABA para antagonizar los efectos de los agonistas de las benzodiacepinas. El umacenilo tiene una estructura qumica similar a la de otros agonistas de los receptores de benzodiacepinas. El umacenilo revierte los efectos de sedacion y amnesicos inducidos por las benzodiacepinas. Sus efectos clnicos se observan inmediata mente tras la administracion intravenosa. El umacenilo no revierte los efectos de los opiaceos, barbituricos, alcohol, u otros agentes GABA-mimeticos [18]. El u macenilo tiene un efecto breve y es fundamental una observacion clnica detallada. Pueden ser necesarias las administraciones repetidas para mantener su accion antagonista [21]. La vida media de eliminacion es de aproximadamente 1 hora, y es signicativamente menor a la de la mayora de los compuestos de benzodiacepinas que se utilizan en la clnica [18]. El umacenilo puede desencadenar sndrome de retirada o convulsiones en pacientes con dependencia de benzodiacepinas provo cada por la exposicion cronica [18].

Barbituricos
Los barbituricos son acidos debiles que se absorben y se distribuyen rapida mente por todos los tejidos y lquidos corporales alcanzando elevadas concen traciones en cerebro, hgado y rinones. La liposolubilidad de los barbituricos es el factor dominante en su distribucion por el organismo. Cuanto mas liposoluble es el barbiturico, mas rapidamente penetra en todos los tejidos corporales. El tiopental es un barbiturico de accion ultra breve. Se administra en las lesiones cerebrales hipoxicas-isquemicas y en las patologas neuroquirurgicas, como las enfermedades vasculares cerebrales y la hipertension intracraneal. Otra utilizacion del tratamiento con dosis altas de tiopental es en el tratamiento del estatus epileptico refractario a tratamientos mas convencionales. Despues de una dosis intravenosa, se produce una perdida de conciencia a los 1020 segundos; la profundidad de la anestesia puede aumentar durante un perodo de hasta 40 segundos, y a conti nuacion desciende hasta que se recupera la conciencia en unos 20 a 30 minutos [22,23]. El tiopental produce una depresion de la respiracion en relacion a la dosis. El gasto cardaco se reduce algo. En presencia de hipovolemia, sepsis o fracaso uticas pueden provocar colapso circulatorio circulatorio, por tanto, las dosis terape [22]. El pentobarbital tiene un potente efecto sobre los canales de cloro sensibles a GABA y es un potente depresor del sistema nervioso central. Despues de la

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administracion intravenosa, el inicio de la accion es casi inmediato. El pentobarbital s entra en el cerebro ma rapidamente que el fenobarbital o el diacepam, y es un potente farmaco antiepileptico. Se han propuesto las infusiones de altas dosis de pentobarbital como un coadyuvante ecaz para controlar la hipertension intra craneal persistente despues de un traumatismo craneoencefalico severo en pacientes refractarios a tratamientos convencionales. El pentobarbital tambien se ha recomendado como un agente sedante para estudios de diagnostico por imagen [24,25].

Opiaceos
Los opiaceos son sustancias endogenas o exogenas que se unen a receptores que se encuentran en el sistema nervioso central y en tejidos perifericos. Se han descrito tres tipos de receptores de opiaceos: mu (1 y 2), kappa (13) y delta (1 y 2). Los subtipos mu1 (medular) y mu2 (supramedular) estan presentes en el sistema ner vioso central. La estimulacion de estos receptores produce analgesia, depresion respiratoria y miosis. Los receptores kappa 1 producen analgesia medular cuando se estimulan. Las propiedades farmacologicas de los receptores kappa 2 siguen siendo desconocidas. Los efectos analgesicos de los receptores kappa3 se ejercen mediante mecanismos supramedulares [26]. Los opiaceos conducen a una depre sion respiratoria central dependiente de la dosis, mediada por los receptores mu2 del bulbo. Los opiaceos tienen pocos efectos hemodinamicos en pacientes con euvolemia cuya tension arterial no depende del sistema nervioso simpatico. Los efectos colaterales de los opiaceos incluyen nauseas, vomitos, descenso de la motilidad gastrointestinal, retencion urinaria y prurito [20]. La morna es un potente agonista de los receptores mu con actividad adicional sobre los receptores kappa [26]. El inicio de la accion de la morna es relativamente lento (510 mi nutos) debido a su baja liposolubilidad. La duracion de la accion es dependiente de la dosis pero es aproximadamente de 4 horas despues de una unica dosis [20]. El metabolismo se produce principalmente en el hgado mediante conjugacion con glucuronico, y la excrecion se lleva a cabo a traves del rinon. El principal metabolito de la morna, morna 6-glucuronico, es un analgesico activo y se puede acumular en pacientes con insuciencia renal. Este metabolito activo es varias veces mas potente que la morna [26]. Los efectos farmacologicos de los agentes similares a la morna incluyen analgesia, depresion respiratoria, efectos gastrointestinales (nauseas y vomitos), hipotension ortostatica, sedacion y estado mental alterado [26]. La administracion de morna puede provocar liberacion de histamina [20]. La hidromorfona es una agonista similar a la morna y un analgesico opiaceo semi sintetico con tres o cuatro veces mas potencia que la morna. La hidromorfona, como la morna, proporciona efectos analgesicos a los 15 o 30 minutos de su administracion. Su metabolismo se produce principalmente en el hgado donde se transforma en hidromorfona-3-glucuronato. Aunque se ha recomendado como una alternativa a la morna para pacientes en fallo renal, el metabolito de la hidromorfona puede acumularse en la insuciencia renal, lo que provoca neu roexcitabilidad y afectacion cognitiva [26]. La meperidina es principalmente un agonista de los receptores mu y tiene una potencia de aproximadamente la decima parte que la morna. Los efectos analgesicos de la meperidina son detectables a los

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5 minutos de su administracion intravenosa y a los 10 minutos tras una inyeccion intramuscular o subcutanea. La meperidina es util para rigor y dolor inducido por farmacos, como el que acompana a la administracion de anfotericina B. Se meta boliza en el hgado a un metabolito activo, la normeperidina [26]. La normeperidina se acumula en la insuciencia renal o produce neurotoxicidad, que puede provocar temblores, sacudidas mioclonicas y convulsiones. Se han descrito casos de convulsiones con la administracion controlada por el paciente de meperidina en bombas de analgesia [27]. Tambien se ha descrito riesgo de convulsiones en pacientes que presentan insuciencia renal, con anemia de celulas falciformes, y en aquellos que estan recibiendo meperidina a dosis altas [26]. El fentanilo es un opiaceo sintetico de uso comun en anestesia y en la UCI para el tratamiento del dolor y la sedacion. El fentanilo es 50 a 100 veces mas potente que la morna y proporciona un inicio de la accion relativamente rapido y una duracion breve (aproximadamente de 1/2 a 1 hora). El fentanilo es mas liposoluble que la morna y presenta un inicio mas rapido de su accion porque tiene una penetracion mas rapida en el sistema nervioso central. Se puede administrar por va intravenosa, intra muscular, epidural, transdermica, intranasal o intratecal [26,28]. Las infusiones continuadas a largo plazo de fentanilo pueden resultar en una vida media de eliminacion prolongada as como en una duracion de la accion mas larga por la acumulacion del farmaco en los tejidos perifericos. A diferencia de la morna, el fentanilo no se asocia con liberacion de histamina y puede ser preferible su utili zacion en pacientes susceptibles de padecer los efectos cardiovasculares de la morna [28]. La administracion rapida se ha asociado con rigidez de la pared toracica. La naloxona es un antagonista de los opiaceos. Dosis pequenas pueden provocar una reversion rapida de la depresion respiratoria, de la sedacion, la analgesia y de la hipotension inducidas por opiaceos. La naloxona se puede administrar por va endotraqueal. La duracion de la accion es de 1 a 4 horas. La naloxona experimenta un metabolismo de primer paso signicativo y se metaboliza en el hgado por la conjugacion con acido glucuronico. Hay que tener mucho cuidado cuando se tratan las sobredosis de opiaceos en pacientes con dolor.

Ketamina
La ketamina es un compuesto racemico que consta de dos enantiomeros opticos, R() y S(). Su administracion produce una depresion del sistema nervioso central dosis-dependiente que conduce a un estado disociativo, caracterizado por analgesia profunda y amnesia pero no necesariamente por una perdida de con ciencia. La ketamina es un broncodilatador y provoca una depresion respiratoria mnima. No obstante, con su empleo puede producirse un aumento de las secre ciones orales. Se utiliza en la clnica para indicaciones tales como la induccion de la anestesia en pacientes con shock hemodinamico o enfermedad asmatica activa; sedacion intramuscular de pacientes no colaboradores; suplementacion de una anestesia local o regional incompleta; sedacion en la unidad de cuidados intensivos, y para analgesia para procedimientos breves y dolorosos como el cambio de ven dajes en pacientes quemados. Los efectos colaterales mas frecuentes son delirio y alucinaciones severas. Estos efectos se pueden reducir con la administracion con comitante de una benzodiacepina como midazolam. Aunque la administracion con

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ketamina se asocia generalmente con aumentos en la frecuencia cardaca, el gasto cardaco y la tension arterial, puede producirse hipotension por depresion mio cardica directa [20].

Propofol
El propofol es un anestesico intravenoso alquilfenol. No se conoce exactamente su mecanismo de accion, pero se piensa que actua a nivel de los receptores GABA. El propofol es muy liposoluble y atraviesa rapidamente la barrera hematoence falica. El inicio de la sedacion es rapido (1 a 5 minutos). La duracion de la accion es dependiente de la dosis pero normalmente es corta (2 a 8 minutos) por la rapida redistribucion a los tejidos perifericos. El profolol es una agente hipnotico que proporciona una supresion de la conciencia por ligera depresion de la respuesta al estupor. Es un potente agente ansioltico y amnestico, pero no posee propiedades analgesicas [20]. Con frecuencia se produce apnea despues de una dosis de carga, y su administracion puede provocar descensos signicativos de la tension arterial, especialmente en pacientes hipovolemicos. Esta reaccion es principalmente el resultado de una reduccion de la precarga por la dilatacion de los vasos venosos de capacitancia. Un efecto menor es la depresion miocardica. Como se distribuye con un transportador lipdico, un posible efecto secundario del propofol es la hiper trigliceridemia [20]. Se ha asociado acidosis lactica al empleo de este farmaco en la poblacion pediatrica [29]. Se han descrito recientemente casos de disritmias, insuciencia cardaca, acidosis metabolica, hiperkalemia y rabdomiolisis en adultos tratados con dosis altas de propofol (W80 mg/kg/min) [30].

Etomidato
El etomidato es un agente hipnotico no barbiturico de accion ultrarapida sin efectos analgesicos. La administracion intravenosa de 0,3 mg/kg induce al sueno durante aproximadamente 5 minutos. Los eventos adversos cardiovasculares y respiratorios son mnimos [22]. La administracion de etomidato se asocia a un descenso transitorio del 20 al 30% del ujo sanguneo cerebral. Se metaboliza rapidamente en el hgado a metabolitos inactivos. Aproximadamente el 75% de la dosis administrada se excreta en la orina durante el primer da despues de la inyeccion [3]. Con frecuencia aparecen movimientos musculares involuntarios. El etomidato puede inhibir la esteroidogenesis adrenal, provocando un descenso en las concentraciones plasmaticas de cortisol [22], lo que ha conducido a controversia en lo que respecta a su aplicacion en la asistencia a pacientes crticos [31].

Dexmedetomidina
La dexmedetomidina es un agonista a2 altamente selectivo con propiedades hipnoticas y ansiolticas atribuidas a los receptores adrenergicos a2A en el locus ceruleo. Las propiedades analgesicas son el resultado de la estimulacion de los receptores adrenergicos a2 en el cerebro, la medula espinal y zonas perifericas [32]. La dexmedetomidina se utiliza cada vez mas en la UCI de adultos porque permite que los pacientes permanezcan sedados en el postoperatorio pero que se

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despierten facilmente con una ligera estimulacion [33]. Aunque existe experiencia adicional con la dexmedetomidina en ninos, para orientar las dosis solo se dispone de datos farmacocineticos limitados. En los ensayos clnicos, los eventos adversos derivados del tratamiento en pacientes con dexmedetomidina comparado con pacientes con placebo fueron hipotension y bradicardia [34].

Bloqueantes neuromusculares
Durante la neurotransmision, el neurotransmisor acetilcolina es sintetizado, almacenado en vesculas en la union neuromuscular, liberado en la sinapsis y se une a los receptores nicotnicos en la placa motora muscular. El receptor nicotnico postsinaptico en la union neuromuscular es el principal sitio de accion de los bloqueantes neuromusculares despolarizantes y no despolarizantes [35]. La succinilcolina, un relajante muscular despolarizante, se utiliza por su perl farma cocinetico favorable, con un inicio rapido de la accion y duracion breve [35]. Su administracion va seguida de fasciculaciones musculares y posteriormente de bloqueo neuromuscular aproximadamente 60 segundos despues de la adminis tracion intravenosa. El bloqueo dura aproximadamente 510 minutos [2]. La succinilcolina se elimina por la colinesterasa plasmatica, presenta una duracion de accion breve y se puede utilizar independientemente de la situacion renal y hepatica del paciente. Se puede producir una prolongacion del bloqueo en pacientes con patologas que se asocian a decit de colinesterasa plasmatica y con dosis altas [35]. La succinilcolina puede provocar reacciones farmacologicas adversas graves, aunque poco frecuentes, como hipertermia maligna, aumento de la presion intraocular, rigidez de los musculos maseteros, rabdomiolisis, bradicardia e hiperkalemia [2,35]. El pancuronio es un agente bloqueante neuro muscular no despolarizante. Su accion comienza de 4 a 6 minutos despues de su administracion y permanece durante 120 a 180 minutos [22]. El pancuronio se excreta en gran parte sin modicar por la orina, aunque hay un pequeno porcentaje que se metaboliza a 3-desacetilpancuronio, el cual puede acumularse despues de una infusion prolongada. Aunque solo el 10% se elimina por el hgado, el pancu ronio tambien se elimina en el fallo hepatico fulminante [2,36]. Su administracion produce taquicardia, debido en gran medida al bloqueo de los receptores coli nergicos muscarnicos cardacos [2]. El vecuronio, un compuesto a base de esteroides derivado del pancuronio, es un bloqueante neuromuscular no despolari zante [36]. El inicio de su accion se produce de 2 a 4 minutos despues de su administracion y continua durante 30 a 40 minutos [22]. Incluso a pesar de tener un metabolismo primario, los efectos acumulativos del vecuronio son evidentes en los receptores de trasplante renal y en los pacientes con insuciencia renal severa. Este efecto es atribuible a su metabolito, el 3-desacetil vecuronio, que presenta un 80% de la actividad del farmaco padre y se ha descrito que se acumula en mayor grado en pacientes con insuciencia hepatica debido a la reduccion de la eliminacion biliar [2]. El atracurium es un bloqueante neuromuscular no despolarizante de accion intermedia [36]. El inicio de su accion se produce de 2 a 4 minutos despues de su administracion y continua durante 30 a 40 minutos [22]. El atracurium (y cisa tracurium) se eliminan mediante eliminacion de Hofmann, que consiste en una degradacion espontanea no enzimatica a pH y temperatura siologicos. Es una

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buena opcion para pacientes con disfuncion multiorganica [35]. El mivacurium es un bloqueante neuromusuclar no despolarizante [36]. El inicio de su accion se produce de 2 a 4 minutos despues de su administracion, igual que ocurre con la succinilcolina, y continua durante 12 a 18 minutos [22]. El mivacurium se elimina por la colinesterasa plasmatica, su accion es de duracion breve y se puede utilizar independientemente de la funcion hepatica y renal del paciente [35]. Dosis mas altas se asocian a liberacion de histamina [22].

Simpaticomimeticos
La dopamina es el precursor metabolico de la noradrenalina y la adrenalina. Es un neurotransmisor central que tambien se encuentra en el sistema nervioso sim patico y en la medula adrenal. La dopamina estimula los receptores dopami nergicos (D1 y D2) en el cerebro y en los lechos vasculares de las arterias renales, mesentericas y coronarias. Mediante la activacion del AMO cclico, la activacion del receptor D1 produce vasodilatacion. Tambien estimula los receptores a y b, aunque su anidad por estos receptores es menor [37]. Las tasas bajas de infusion (15 mg/kg/min) aumentan la excrecion renal de sodio a traves del agonismo de los receptores de dopamina. Las dosis intermedias (510 mg/kg/min) provocan efectos cronotropicos e inotropicos mediante agonismo de los receptores b. La adminis tracion de estas dosis normalmente produce un aumento de la presion arterial sistolica, cambios mnimos en la presion diastolica y el consiguiente aumento de la presion del pulso. Las resistencias vasculares perifericas (RVP) no varan, ya que la capacidad de la dopamina para reducir la resistencia arteriolar regional en los rinones y la region mesenterica se contrarresta con solo un pequeno aumento en los vasos de otras zonas. Dosis mas elevadas (1020 mg/kg/min) provocan un aumento de las resistencias vasculares secundario a un efecto predominante [22]. La toxicidad por dopamina incluye taquicardia, hipertension y disritmias y un aumento del consumo de oxgeno miocardico. La dopamina deprime la respuesta ventilatoria a la hipoxemia hasta en un 60%. Puede reducir la PaO2 interriendo con vasoconstriccion hipoxica. La administracion de dopamina puede suprimir la liberacion de tirotropina [38]. La dobutamina recuerda estructuralmente a la dopamina y se libera como racemato. El isomero () es un potente b-agonista y a1-antagonista. El isomero () de dobutamina es un b-antagonista debil y un potente a1-agonista. La dobutamina tiene una selectividad algo mayor por los recepotres b1 que por los b2. Como resultado de oponerse a las actividades a1, la dobutamina produce un apoyo inotropico signicativo, con menor actividad cronotropica y vasopresora [22]. Para el apoyo inotropico se utilizan dosis de 5 a 20 mg/kg/min. La dobutamina aumenta la demanda miocardica de oxgeno y puede predisponer a arritmias [22]. Dosis altas de dobutamina de forma aguda pueden reducir la hormona estimulante del tiroides por un mecanismo no conocido [39]. La adrenalina es util para tratar el shock asociado a disfuncion miocardica e hipotension. La adrenalina activa los receptores a1, b1 y b2. Es una de las principales hormonas del estres y produce efectos metabolicos y hemodinamicos muy exten didos. Los receptores b1 se afectan con concentraciones plasmaticas muy bajas de adrenalina, a dosis de 0,05 a 0,1 mg/kg/min. Los primeros efectos de la adrenalina son un aumento de la frecuencia cardaca y del inotropismo. A estas dosis, la estimulacion de los receptores b2 induce la relajacion de las arteriolas de resistencia produciendo un descenso de las resistencias vasculares perifericas y de la tension

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arterial diastolica. Concentraciones plasmaticas mas altas producen la activacion de los receptores a1 con el consiguiente aumento de las resistencias vasculares perifericas. A dosis moderadas (0,11 mg/kg/min) la estimulacion a normalmente se contrarresta por la mejora del gasto cardaco y la relajacion de los lechos arteriolares. Las infusiones de dosis elevadas (12 mg/kg/min) se asocian a una vasoconstric cion signicativa, con posible compromiso del ujo sanguneo en determinados organos individuales. La adrenalina tiene muchos usos. Normalmente se utiliza en el tratamiento de enfermedades respiratorias con componente de broncoespasmo. Tambien se puede utilizar para tratar sntomas de reacciones de hipersensibilidad a rmacos y a otros alergenos [22]. En los cuidados intensivos en pediatra las fa indicaciones mas frecuentes para la adrenalina intravenosa son el shock cardio ptico no genico y el shock septico con volumen sistolico reducido. El paciente se mejora despues de la replecion agresiva de volumen, y el tratamiento con dopamina y dobutamina pueden beneciarse de la adrenalina. La noradrenalina se diferencia de la adrenalina porque carece de la sustitucion metilo en el grupo amino. La noradrenalina tiene menos actividad b2, pero es un potente agonista a1 y b1. La infusion en sujetos sanos provoca elevaciones de las resistencias vasculares perifericas, porque los efectos a1 no se contrarrestan con la estimulacion b2. La actividad vagal reeja reduce la frecuencia cardaca atenuando el efecto crono tropico esperado de la estimulacion b1. El volumen sistolico aumenta, pero hay un cambio mnimo en el gasto cardaco. Las resistencias vasculares perifericas aumentan en la mayor parte de los lechos vasculares, incluyendo el rinon, el hgado y el musculo esqueletico. La ltracion glomerular se mantiene a pesar de que la n reduccion del ujo renal es importante. Los vasos mesentericos tambie estan cnico y hepatico. El ujo sanguneo coronario contrados, reduciendo el ujo espla aumenta por una dilatacion coronaria directa y un aumento de la tension arterial rgico no selectivo con muy [22]. El isoproterenol es un potente agonista b-adrene poca anidad por los receptores a-adrenergicos. Los principales efectos cardion vasculares esta relacionados con sus efectos vasodilatadores perifericos crono rica produce un descenso de las tropicos e inotropicos. La vasodilatacion perife ricas. El aumento del inotropisomo y del cronoresistencias vasculares perife tropismo frente a la reduccion de las RVP produce un aumento del gasto cardaco. El isoproterenol relaja casi todo el musculo liso pero tiene un impacto signicativo sobre el musculo liso bronquial y gastrointestinal. Si el paciente tiene una deplecion de lquidos intravascular y no se le administran lquidos de reanimacion, puede producirse hipotension con la institucion del farmaco [22]. La fenilefrina demuestra rgico. Produce una vasoconstriccion un agonismo predominantemente a1 adrene marcada de los vasos de capacitancia venosos y arteriales, provocando un aumento de la tension arterial y una bradicardia sinusal atribuible a reejos vagales [40]. La vasopresina es una forma exogena parenteral de hormona antidiuretica. La hortica se produce en las neuronas parvocelulares y magnocelulares de mona antidiure lamo. Es almacenada y liberada los nucleos supraoptico y paraventricular del hipota por hiposis posterior en respuesta a aumentos en la osmolalidad del plasma o como una respuesta barorreeja a los descensos de la tension arterial o del volumen n sanguneo. Los efectos celulares de la vasopresina esta mediados por dos receptores principales, V1 y V2. Los receptores V1 se han subdividido en V1a y V1b. El s receptor V1a es el ma extendido y se encuentra en el musculo liso vascular, el miometrio, la vejiga, los adipocitos, las plaquetas, las celulas intersticiales de la lulas epiteliales de los medula renal, los vasa recta de la circulacion renal, las ce

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tubulos colectores de la corteza renal, el bazo, los testculos y muchas estructuras del sistema nervioso central. Los receptores V1b solo se han identicado en la ade nohiposis. Los receptores V2 median la respuesta renal mas predominante a la vasopresina, que resulta en un aumento de la permeabilidad al agua en el tubulo colector. Estos efectos mediados por los receptores V2 se producen a concen traciones mucho mas bajas que las que se necesitan para provocar las acciones mediadas por los receptores V1. Otras actividades renales mediadas por los V2 incluyen el aumento de transporte de urea y de Na, aumentando la capacidad de concentracion de la orina que tienen los rinones. Los efectos cardiovasculares de la vasopresina son complejos. La administracion de vasopresina provoca una vaso constriccion signicativa, mediada por receptores V1. El musculo liso vascular de la ndula tiroidea parece ser piel, del musculo esqueletico, la grasa, el pancreas y la gla ndose tambie vasoconstriccion en el tracto gastrointestinal, n mas sensible, producie los vasos coronarios y el cerebro. La activacion de los receptores V2 aumenta las concentraciones circulantes del factor VIII de la coagulacion y el factor de Von Willebrand, y parece que la vasopresina estimula la secrecion de estos factores desde zonas de almacenamiento en el endotelio vascular. La diabetes inspida es una enfermedad en la que esta alterada la conservacion renal de agua, bien secundaria a una secrecion inadecuada de vasopresina (diabetes inspida central), ticas mancomo se observa en muchos pacientes con lesiones cerebrales trauma tenidas, o bien por una respuesta renal insuciente a la vasopresina (diabetes nica). La vasopresina esta indicada normalmente en el tratamiento inspida nefroge de pacientes que presentan un elevado ujo de orina debido a una diabetes inspida central [22]. Debido a sus efectos vasoactivos, el tratamiento con vasopresina tambien se ha estudiado en el contexto especco de parada cardaca e hipotension ptico. Se ha recomendado recientemente por la American refractaria en el shock se Heart Association como una alternativa a la adrenalina para pacientes adultos con brilacion ventricular y se utiliza para controlar hemorragias digestivas altas, dada rica su capacidad para provocar vasoconstriccion de la vascularizacion mesente [41]. La vasopresina se debe administrar por va parenteral porque es degradada por accion de la tripsina en el tracto gastrointestinal. La duracion del efecto antidiuretico despues de la administracion intramuscular o subcutanea es de aproximadamente 28 horas. Alrededor del 5% de una dosis administrada por nea se excreta sin modicar en orina en 4 horas. Dosis altas pueden va subcuta provocar complicaciones cardacas como arritmias, y un descenso del gasto car daco [22].

Vasodilatadores
A pesar de su utilizacion tan extendida, existe poca informacion acerca de la seguridad, la ecacia y las relaciones farmacocinetica/farmacodinamica del nitro prusiato sodico en ninos. El nitroprusiato dilata arteriolas y venulas. Su accion se inicia a los 30 segundos, con el pico de efecto hipotensor a aproximadamente 2 minutos despues de haber comenzado la infusion. El nitroprusiato se metaboliza para producir oxido ntrico y cianida. La cianida se metaboliza a tiocianato mediante la rodanasa utilizando sulfuro. La administracion de tiosulfato con nitroprusiato sodico, como un donante adicional de sulfuro, puede prevenir la acumulacion de cianida en pacientes que estan recibiendo nitroprusiato sodico. El tiocianato se aclara por los rinones. Los signos de intoxicacion por tiocianato son

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nauseas, fatiga y desorientacion. La administracion de nitroprusiato sodico puede empeorar la hipoxemia arterial debido a que oculta la vasoconstriccion pulmonar hipoxemica [22]. La hidralacina produce una relajacion directa del musculo liso arteriolar. Los vasos venosos de capacitancia no estan dilatados, y no es frecuente la hipotension postural. La hidralacina intravenosa se puede utilizar en las urgencias hipertensivas pero raramente como unico agente para tratar la hipertension. La estimulacion simpatica puede provocar un aumento de la frecuencia cardaca, un aumento de la actividad de la renina y la consiguiente retencion de lquido. Los efectos colaterales incluyen tambien dolores de cabeza, nauseas, rubor y palpi taciones. Su administracion tambien puede resultar en un sndrome que remeda un lupus sistemico, enfermedad del suero, anemia hemoltica, vasculitis y glomerulonefritis [22]. La nicardipina es un bloqueante de la entrada de calcio (bloqueante lento de los canales o antagonista de los iones calcio) que inhibe el ujo tras membrana de iones calcio en el musculo cardaco y el musculo liso, sin cambios en las concentraciones sericas de calcio. Los efectos de la nicardipina son mas selec tivos para el musculo liso vascular que para el musculo cardaco. Produce un des censo signicativo en las resistencias vasculares perifericas. El grado de vasodi latacion y de los efectos hipotensores resultantes son mas importantes en los pacientes hipertensos [42]. La milrinona, un agente inodilatador y lusitropico [43], se utiliza principalmente en el tratamiento de la insuciencia cardaca congestiva. Normalmente se utiliza para mantener el gasto cardaco despues de la ciruga de cardiopatas congenitas en neonatos, bebes y ninos. El farmaco se aclara fun damentalmente mediante secrecion renal (85%), con un 15% que experimenta glucuronizacion [44].

Resumen
La farmacologa es una disciplina importante que sirve de base al manejo de la farmacoterapia o a la administracion segura y ecaz de los agentes farmaceuticos. El conocimiento y entendimiento de los principios farmacologicos es fundamental para la aplicacion de las modalidades de tratamiento farmacoterapeutico en el nino en estado crtico. Aunque gran parte del conocimiento farmacologico que se utiliza para establecer las pautas de dosis para los ninos en estado crtico se obtiene de las poblaciones adultas y de otras poblaciones pediatricas, las investigaciones sobre las dosis requeridas para estos ninos estan siendo mas activas que nunca.

Bibliografa
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