(© Elsevier Fotocopinr sin atorizacion es un delta ov Figura 146 Deficencia de a glucose 6 fostto deshidrogenasa efecto ‘als porein«rmecoe ndtarene (Pot de ongr pare), Detale,errcctes cn precptados de globin desraturada (umpos de Hen) ‘que se muestan zn la nen supravalA nelda que los mcrSigoe| espléricosarranca esas incisions, se producen is céhdss moras, coma una que re en ate rote (or cortesa del Dr, Raber W. Mekcan, Department of Pathology Unverstyof Teas Souahwestarn Medal School allo, Tow) Enfermedad de células fakiformes (drepanocitosis) La diepanucitusts es una hemyglobinopatia Neredarta fre- cuente causada por una mutacion puntual en la B-globina que promueve la polimerizacion de la hemoglobina desoxigenada, provocando distorsién de los eritrocitos, anemia hemolitica, obstruccién microvascular y lesintisularisquémica. Se cono- ‘con varing riontne da homaglohinapatias eaiteadas por variag mutaciones de los genes de la globina, pero solo las asociadas a la dropanocitosi tienen una prevalencia suficente en EE, UU. para merecer un comentario. La hemoglobina (Hb) es una proreima retramerica compuesta por dos pares de cadenas cle slobina, cada una de ellas con su propio grupo hemo. Los eri- trocitos adultos normalescontienen principalmente HbA (oa), junto con pequenias canticades de HbA, (a5) y hemoglobina fetal (HUF; 0.) La drepanocitosis se debe a una mutacin sin sontida on ol gon de la Beglabina que provoca la eucttucion de ‘un residuo glutamato cargadio con un residuo valina hidrofobo, Las propiedecles fsioguimicas anémalas dela hemoglobina fal- ciforme resultante (HES) son las responsables dela enfermedad, inntre el 8 y et 1U% de fos atroamericanos en KE. UU. son, heterocigéticos para la HBS, una afeccién normalmente asin- tomatica que se conoce como rasgo ce ols faleijormes. La des- cendencia de dos heterocigotos tiene 1 entre posibilcades de ser homocigético para la mutacién falciforme, un estado avo produce enfoemedad aintométicn do hula foeiformes gue afecta. a 70,000-100,000 personas en EE, UU, En los sujetos afec- (ados, casi toa la einoglobina de los eritrocito es HS (a) a elevada prevalencia del rasgo drepanocitico en ciertas poblaciones africanas deriva de sus efectos protectores frente al paludismo por P fuleiparuan. Los estucios genéticos han ‘demostrado que la mutacion de la hemoglobina faleiforme ha surgiio de forma independiente al menos seis veces en Sreas de Africa donde el paludismo por P. falciparum es endémico, sbvios indicioa de una oinla aciew gu at winiana. Las desi. ddades de pardsitos son menores en nifios HBAS heterocigéticos infectados que en ninos HbAA normales nfectados, y los AS tienen una probabilidad significativamente menor de padecer enfermedad grave o morir por paludismo. Aunque desconoce- 'm95 los mecanismos, hay dos posibles hipotesis que explican estas observaciones: Anemias + Lys pastor intracchularco metabélicamente activo como" ‘men oxigeno y reducen el pH intracelular; estos dos fené- ‘menos promuleven la polimerizacion de los eritrocitos AS. Estas eélulas distorsionadas y rigidas podrian ser retiradas as répidamente por fagocitosis esplénica y hepatica, man- teniendo baja la carga de parasites. + Lapolimerizacién tambien altera la formacién de protrusio- nes en la membrana que contienen una protein fabricnda por el pardsito denominada PjEMP-1. Estas protrusiones pica ei le allesigvede lo crn ite infer alos alendotelio, ue se considera importante en a patogenia de Ia forma mas grave de la enfermedad, el paludismo cerebral ‘También se ha planteado que el déficit de GSPD y la tala- semia prntegen ignalmente frente al palidisma al anmentar eliminacion y reducir laadherencia de los eritrocitos infectados, posiblemente por un mayor nivel de estrés oxidante y causando anos a la membrana de las células portadoras de parésitos, {que vonduce a su rapida ellininacton del torrente sangune, Patogenia Las principales manifestaciones patoégicas(hemélisiserd- 9 olusionesmravasculars y lesion aula) son conse- noncia de a Yendonci dla mates de HLS de plac ten polimeros cuando estén desoxigenadas,Inicialmente este proceso tranforma al citoeol de los eitrocitos de un liquide Ire a un gel viscos, Con Ta desoxigenacién continua, ls mmoleculas ce Ho se engranan en larga Horas como aguas dentro de los eritrocitosproduciend una forma distosionada, debor ode hja de ace Diversa variables afectan a a velocidad y grado deforma- clén de as elulas fakiformes: © Interns dl IS on oe de Hips de hrnplobine Tn los sujetos heterecgoticos con rego de celles fakiformes, L40% dela ernogiobina es HU y eles ex HA, lo ue itetere en la poimerizacin de la HBS. Como resultado, los entrots eh is personas hetercigotieas slo adoptan Ja forma de hot si se exponen a una hipoxiaprolongada, relativamente grave: La HOP inhibe la polimertacin dela His incluso mis que la HBA; portant, os arnt com le ppaoctois no mucstran sintomashasta que alanzan os 6 Tress de edad, coundo normalmente descend la concer tracion de HB Sin embargo en algunos sues a expestin dela HUF se mantene elativarnenteata dna situacion que Se conoce como persica heetria donot al en sos casos Ia drepanoctoss = mucho menos grave, Ora variante dela hemoglobin, la HBC, tambien es ecuene en Ins lamas reglones que la HES globalmente cerca del 23% de lu negro americanon son hetrocigoice para la HBC, ‘yaproximadamente 1 de cada 1250 es hetrocigotico mixto T16/11U0: low eitaion L0G, el prcentae de HS es del 50%, comparado con solo e's en le clas HAS. ‘demas, al envefcer, os eritrcitos HIBS tienden a peer sal agua, y e deshieatan, efecto que aumenta la concen- tracidn ntrceular de PS Estos ctor increment la tendencia dela HS formar poimerosy, camo msitado, los heterocigotos mixtos pars HUSC tienen un tastorno Aropanocticointornatico lamado enema por HosCaue es algo mis lev que Ia repanocttoss = Grnntiin de matin carpseter med (CHEM). Las ‘onceniracones ms alla de bS increment a probabdad de que se produzcan la agregacion y polimerizacon durante anlaier pero dado de desoxgenacion, Por tant ade Hideatacinintracluas, que incementa la CHCM, falta Informacion de las csula faletormes Por el contro at eccones gue csminiyen fa CHTCM redacen linensCAPITIN © 14 Trastamns de los ariteciine ytratnenns hemorrigicos dela enfermedad. Estosucee canon suetoqueeshomo- co para la HUS ambien ene etalasemia, que rehice insinest de Hoy provoen una enfermedad mis eve + incr 8 acon de ede afd de imoglobins por el oxgeno con lo que suena In acion dei rsoxigead enciaiqer tension dada de oxgeno y auenta a teeencia de formacion de a cella faites, + Tenpos tno de lserthocogn toca los lon none Claes, Como comentaremes, gran pare dela patologa de in drepanocitosis ess relaconada con la oluson vascular Gausada por la formacion de as ells faleiformes dentro de Tos lees microvascularesE emp ce trénsito en la Imayoria de los lechos micovasculaes normals es ema: Sia corto para qu ae proizca la agregaconsigicativa de la HU dasonigenaday, por tanto Ia formacion de [az Célula falciformes queda limitada aos lechos micovas- Stare con enpose tad enon Blo segue ts lento on el bazoy la médula ven normales, que estan ntensamente afectados en Ia drepanoctoss, tambien en les echosvasculares que estén iflamados, El movimiento de sangre a raves de los tjidosinflamatdos es mas lento dlehidina tn aesion de Ion leuccito yertociton alas Cétulae endotlaiesactivadasy al trasudado de liquido a ttaven de loa vance con fgao, En conoconel, toe leche vacularesinflamados son propensos a formacion de as Celuas ations yocusion Geos vaso La formacién de las células faleiformes causa un dao acu- :mulativo en los eritrocitos, por varios mecanismos. A medida gue eraen ls polimeros de HbS, se hernian através del esque Ibto dala membrana y sa protege doa aula oncorrada on sina vaina tan solo por una bicapa lipiica. Esta grave perturbacion de Ja estructura de la membrana provoca le entrada de tones ‘Ca, que induce a formacién de enlaces entre las proteinas de membrana activa un canal tonico que produce a salida de y HO. Enconsecuenci, al repetirs ls episodios de formacién de ls estas faleiformes, Ios eritoctos se deshiratan y se tarman densas y rigidos (fig. 14.7).Con el tiempo. las eélulas aque han sufrido los datos més graves se convierten en célu- Ihe fleformee irrevesibln y ya:ne doformablee, quo rtionon ra forma faliforme incluso cuando estan plenamenteoxigenadas. Li intersidiad de la ealisis se vorselacione con el porcentaje de céluls faleiformes irreversible, que son secuestradas con rapicez y eliminadas por los fagocites mononucieares (hemo- lisis extravascular). Los eritroctos facformes tambien son frgiles mecdnicamente, por lo que también se produce una levis hemélisiainteaunecrlae La patogenia de las oclusiones microvasculares, que son res- ponsables del cuadra clinica més grave, noe conoce con tanto Setale. Las ocusones mierovasculaes no estan relacionadas con el namero de celulasfalcformes irreversibles, aunque podrian depender de un dato més sutil de Ia membrana de fos eritrcitos y de factores locales, como la inflamacion o Ta vasoconstriccién, que tiende a frenar o detener el movimien to de los eritroctos a través de los lechos microvasculares, {lig 142), Como cola mencionado antariormonto lovaritracitos faleformes expresan niveles de moléculas de adhesion mayo sesclely onal y son de consistenia pegajosa. Los mediadores, liberados de los granulocitos durante las reacciones inflama- toria estimulan la expresion de las moléculas de adhesion en Jas células endoteliales (v. capitulo 3) y mejoran la tendencia de los eritroctos faleiformes a quedar detenidos durante su recorrido por la microvasculatura. El estancamiento de los eritracitos dentro de los echos vasculares inflamados da lugar trun aumento de le exposicton ala tension baja do oxigono, formacion de célulasfaleiformes y obstruccién vascular. Una Mutacion ponwar” Cambio, Th ea | Be oe ene a efi roa ‘osm iene | ees ‘clusion Bretonn (Ala con destin ‘dato do la membrana Figura 14.7 rlopacioge de drepanachint. MUA enegbing A, BS, hematin S. vez.comenzado, es facil concebir cémo se cierra el efrculo vicio~ £0 de formacin de células faleiformes, obstruccion, hipoxia y formacién de mAs cslians faleiformes. La deplecin de oxido nitrico (NO) también participa en las oclusiones vasculares. La Ihemoglobina libre ibernda de los ceitrocitosfleiformeco lioadoo se puede unir al NO, un potente vasocilatador e inhibidor de Ja agregacion plaquetaria, inactvandolo. Esto, a su vez, pue~ deconducira un aumento del tono vascular (estrechamiento de ‘vas0s) y promover la agregacién plaquetaria: ambos mecanis- ‘mos contribuirian a la estasis de eritrocitos, su conversion en drepanocitos y, en algunos casos, trombosis. @ricrrovocin as hl ener de cin corres a and pee es tPacarhd vars ocean con cara ttre Ie: veraile reclctotsy dnocton que son consecvona de I destidatacon dos ntrocos (ig 48), En ls ertoctor ee ee etree ely tT texas) edo aa opel (mds tana) La eda eel epee ee eae ees eae Sis ae eon eae ‘entero oss fran ere Ge Mes MNO Peles ede tne sy anilonen re gee Ucar de lotr en as adopts Table eds ener THB Nenepoiet enrireiet'@ anon deer Go RAT OO satecha ecm oR TEE acter one En|a primera infancia, el bazo est aumentado (hasta los 500 g) por ieoreeab ca lapipn okdeki ater owdslxetecs See ee era tempo merroeada fone provuntn ara ence one2 (© Hlseve. Fotocopia sinavtorizaciones ees 2% eo % © ; gO OE Da” Cs. FR 06oT © ore €HO O° 7 Be 2%. O'%00 o dD, 0% 63% DFU, © e's? 02 8. ~G nee, 7008, 40 Al nx (het aemoge retin A bride” pequtio aumento que muesira camo forme reversible, somo nactosy paiguleckase de cla dara y eeroctoe BL Amayor uments muesa ene eto una cla on Ia eformcionfleforme ‘remeretle: Por core dl Ov Babore W. MeVanne, Deparment af Pathology, University of Texas Southwestern Medel Schoo, Oals, Tex) clsmioucién progresiva de volumen, de ranera qe enka adolescenca © inicio de la edad dita solo queda una pequefa masa aréfica de tsjdo explénice broto eto prococo ca danomina aurtocrplonce ‘toma (fg. 14.10) Los infartos causados por las aclsiones vas- ‘ulares pueden tere lgar en tiuchos aus tidos, Cord hueses, cerebro, rin, higado, retira y vasos pulmonares, produciéndose en este limo caso un corazén pulmonar. En los pacientes aduitos, el estancamiento vascular de los tjidos subcutaneos provoca dlceras enlas pernas, una complicacin que es ara en Caracteristias etnias La drepanocitosis causa una anemia hemolitica de intensidad ‘moderada (hematocrito del 18-30%) que se asocia a reticuloci- tosis, hiperbilirrubinemia y aparici6n de células con cambio falciforme irreversible. Su evolucisn esté salpicada por varias «crisis». Las crisis urscoclusivas, también denominadas crisis de dolor, son episodios de lesién hipéxica e infartos que causan ‘un dolor intenso de la region afectada. Dunque la infeccion, la ddeshidratacion y a acidosis factores todos ellos que favorecen J forinaclon de las celulas faltformes) pueden actuar como desencadenantes, en la mayoria de los casos nose identifica una causa predisponente. Las localizaciones afectadas con mayor frecuencia son huesos, pulmones, higado, cerebro, bazo y pene. En los nifos, as crisis 6seas dolorosas son muy frecuentes y, a menudo, dificiles de distinguir de la osteomielitis aguda, Con frecuencia, se manifiestan como un siudrome de man-pieo ‘Anemias A Figura 14.9 A-Dacs ee urepancctins (nape oe peyuere aan) Los cordones dea pulp oj ys snide esti intensamente ‘congestonados Ene as ess congestion nent aguas Zs pills defress que son consecuenca del afi isquémice. B.A gran “umn, suscdeseplenes eta tages ytenos de ere ootoS {aeformes (Por cortsia del De Darren Wirthweln, Deparesent of alloy, University of Teas Sortwester Mell Senac. ai, Tex) dactlitis de los huesos de las manos y pies. El sfudrome tordeico agudo co un tipe perticularmente peligroso de crisis vas0~ ‘clusiva que afecta alos pulmones y que se presenta con fiebre, tus, dolor toracico e infiltrados pulmonares. La inflamacion pulmonar (como puede encontrarse en una infeceién) puede hacer que el flujo sanguineo sea mas lento y «parecido al del azo», provocando la formacién de las células falciformes y la clusion vascular. Esto afectaala funcion pulmonar, creando un Figura 14.10 Fragmeno de bazowautonfarados ena crapancitosis {or corte de os Drex. Denna Burney Darren Wirhvin, Department (of Pathology. University of Texas Southwestern Medial School, alas, Tex)CAPITLILE 14 Trastarnoe da los aritractos y trastornos hemorrégicos ‘ciclo potencialmente mortal de agravamiento Ue la hipoxemin pulmonar y sistémica, mas un cambio falciforme y vasooclu- siGn. El priqisimo afecta hasta al 45% de los hombres despues dela pubertad y puede dar lugara dato hipéxico y disfuncién ceréetil. Otros trastornos asociados a la obstruccién vascular, especialmente ol acridente cerebrovascular y a rtinopatia cau sante de pérdida de agucleza visual o incluso ceguera,resultan devastadores, Come factores que contribuyen al ites, ce han ‘propuesto la adhesion de los eritrocitos faleformes al endotelio ‘vascular arterial la vasoconstriccion causala por la deplecién de NO debico a la hemoglobina libre. Si bien las crisis oclusivas son la causa més frecuente de morbimortalidad, hay otrosepisodios aguclos que complican la ‘evolucion. Las eiss de secwesio se presentan en nifos con bazos actos, El atrapamienta masive de las eritrocitos faleformes: provoca un aumento répido del tamatto del bazo, hipovolemia ya vests, slick, Lag crisis de secueatro y el aindeome tonécico Agudo pueclen ser mortales, y en ocasiones requieren trata~ -ento inmediato con transfusiones de intercambio. Las crisis Aeaplasin derivan de la infeecién de los progenitores ertrocticos [por parvovirus BIS, lo que provoca la interrupcion transitoria de la eritropoyesis y el empeoramiento brusco dela anemia. ‘Ademas de esas crisis tan espectaculares, la hipoxiatisular crénica supone una carga Sutil, poro importante. La hipoxia cré- rica es responsable del deterioro generalizado del crecimiento y desactully, a cong del daw ngauiay que afecta al baze, ‘corazén,rifiones y pulmones. La formacion de las células falei- formes provocada por la hipertonia de la medula renal provoca dlanos que, con el tiempo, provocan hipostenuria (ineapacidad para concentrar Ia orina), que aumenta la propensién a la des- Fidratacidn y ene rieagae ranseriontes. El aumento la susceptibilidad a la infeccién por microorge- rismos eneapsulades otra amenaza. En gran parte, se debea Iaalteracién de la funcién esplénica, que esta muy deteriorada {en ninos por la congestion y por e flujo escasy, y complete teausente en adultos debido al infarto esplénico. Los defectos de etiologta incierta que se observan en la via alternativa det ‘complemento también deterioran la opsonizacidn de las bacte- Flas, La incidencia de septicemia y meningitis por Preunococcus pneumoniae y Heemophilue inven, ac reciente, on particular ‘en nifos, puede reducirse mediante la vacunacién y el empleo dle antibioticos profilécticos Habria que resaltar Ia importante variacién en las manifes- taciones clinicas de la drepanocitosis. Algunos sujetos sutten crisis vasooclusivas repetidas, mientras que otros solo presentan intomas leves. Se desconoce Ia base de gran variedad en la pxprosién de la enfermedad: se sospecha que intervienen genes ‘modificantes y factores ambientaes. El diagndstico ee sospecha por los signos elinicos y por la presencia de eritrocitos falciformes inreversibles, y se confirma (on varios andlisis de la lemoglobina falciforme. Pl diagnés- tico prenatal es posible por el andlisis del ADN fetal obter ‘do mediante amniocentesis o biopsia corionica. La deteccion sistematica de hemoglobina falciforme en el recién nacido se realiza hoy en dia universalmente en los 50 estados; las mues- line neadae shalon ahtoner mediante puncidn en ol tal6n en el momento del nacimiento. El pronéatico de los pacientes con drepanocitosis ha mejo- rado considerablemente a lo largo de los tiltimos 10-20 anos. Fl 90% de los casos sobrevive hasta os 20 anos, y cerca del 50% sobrevive ms alld dela quinta clécada. E pilar del tratamiento es un inhibidor de la sintesis cle ADN, la hidroxiurea, que ofrece varios efectos beneficiosos, como son: 1) el ncremento de las concentraciones de HBF en el eritrocito, que se produce por mecaniomor decconosidor, y 2) un ofacto antiinflamatatia que deriva de la inhibicion de la procuccion de leucocitos. Ambas actividades (y posiblemente otras) parecen actuar conjunta- :mente para disminuir las crisis relacionadas con las oclusiones, vvasculares, canto en nus come en adultos. Anadlielaa a hllro= xiurea, la i-glutamina reduce las crisis de dolor; el mecanismo, es incierto, pero podria suponer cambios en el metabolism que reducen el estrés oxidativo en los eritrocitos. El trasplante de células madre hematopoyéticas ofrece una posibilidad de ccuracién y cada wer en amplan mse cama apcidn toeapsé (tra neviestrategia muy interesante consisteen el uso dela edi ign génica (tecnologia CRISPR) para revertir el cambio de la hhemoglobina, de modo que las células madre hematopoyéticas produzcan entrocitos que expresen hemogiobina feral en vez de la hemoglobina faleiforme, Se ests realizando un ensayo clinico que evalia dicha estrategia y ha logrado resultados excelentes, Talasernia La talacemia coun trastomo goniticaments hetorogneo ca4es- «do por mutaciones en la inea germinal quereducen la sintesis deGrglubina o Prylobine, provocando anemia, hipoxia tisular yy hemisis de eritrocito relacionadas con el desequilibrio en Ta sintesis de cadenas de globinas. Las dos cacenas de a HDA son coxificadas por un par idéntico de genes de a-globina en el cromosoma 16, mientras que las dos cadenas B son codifcadas porn fnicn gen de fglobina en el eromosoma TI. La Btalase- Inia se debe la sintesis defciente de las cadenas B, mientras que In ertaloncmia ae debe ala sinteoin deficiente de Ino cade has a Las consecuencias hematoldgjcas cel descenso de a snte- sisde una cadena de globina se deber no soloa la uefiiereia de Ja hemoglobina, sino tambien al excesorelativo dela otra cace- nade plobina, en particular en la etalasemia(v- mas adelante). La talasemia es endlémica en la cuenca mediterrinea (de hecho, en griego thalassa significa «mar, asf como en Oriente Medio, Afra topical, subcontinente indioy Asia, y.enconjim- to, seencuentra entre ls trastornos hereditarios mas frecuentes cite lombie. Al gual que sucete con le shepanexitosi y otr09 trastornos hereditarios frecuentes de los eitrocitos, su preva Jencia parece explicatse por la proteccion que proporciona alos portadores heterocigéticos frente al palucismo. Aunque nos ‘Scupamos dea talasemia unto con otras formas hereditarias de noma acoriada a hemdlii. es importante ner en cuenta que los defectos en la sintesis de globinas subyacentesa estos ras- tornos causan anemia por dos mecanismor: menor produccion de eitrocitos y acortamiento de la vida de estas clulas, B-talasemia a alasemia se debe a mutaciones que disminuyen la sinte- sisde las cadenas de f-elobina, La intensidal del cuadrocinico ‘aria sobre todo debido ala heterogeneidad de las mutaciones causantes. Comenzaremos nuestra comentario con las lsio- nes moleculares de a B-alasemia y después relacionaremos las ‘atiantesclinies con los defectos moleculares cubyacertes. Patogenia molecular Las mutaciones causantes se pueden englobar en dos catego- las: 1) mutaciones B asociadas a la ausencia de la sintesis ile la f-globina. y 2) mutaciones B". que se caracterizan por el descenso de la sintesis de B-globina (pero atin detectable). El secuenciado de los genes de Ia B-talasomia ha demostrado laexistencia dle mas de 100 mutaciones causantes diferentes, pulncipaliente inutaciones punluales, que se dividen en tres clases principales: ‘+ Mulaciones por corte yempalme, Son la causa mas trecuente de Ja Btalasemia, Algunas de esas mutaciones destruyen las uuniones de corte normal del ARN e impiden por completo la pradureidn del ARNim narmal de la feglahina. dando lugar a la B"talasemia, Otras mutaciones crean un punto