@ TERMINOS IMPORTANTES
vatopayesis
ritropoyesis
poyesis primitiva
megaloblastica
hemoglobina Gower
‘hemagiobina Portland
+hematopoyesis medular
hematopoyesis extramedular
mmielopoyesis
megacariopoyesis
sistema hematopoyétioa
sistema fagoctico-mononuclear
selecoién
extraccion
esplenectomia
isla entrobléstica
relacin mieloide a erode (ME)
hiperplésica
hiperplasia
hipopkésico
aplasia
célula progenitora pluripotencial
mmicroambiente inductor hematopoyético (MIH)
solo linaje
féctores de crecimiento hematopoyético
apoptosis
siogunas
CAPITULO
ESTRUCTURA
Y FUNCION
DE GRGANOS
HEMATOPOYETICOS
Y DESARROLLO
DE CELULAS
SANGUINEAS
@ CONTENIDO DEL CAPITULO
Introduccion 13
Desarrollo de la hematopoyesis 13
‘Tefido hematopoyético 13
‘Sistema fagoctc
4
Bazo 14
‘Arquitectura esplénica 14
Fijo sanguineo esplénico 15
Funciones esplénicas 15
Hiperesplenismo 16
Gangios linféticos 17
Timo 17
Médula dsea 18
‘Arquitecura de la méduia hematopoyétca 18
Médula dsea hematopoyética roja y amarila 19
Estroma 20
Macréfagas 20
Celulas reticulares 20
Circulacién medular 20
Epgreso de las células sanguineas desde
Ta médula hacia la sangre 20
Higado 21
Origen de las oéiulas sanguineas 23
Historia
del concepto célula progeniora 23 Estructura y funci6n de érganos hematopoyéti
INTRODUCCION
i (hemat = sangre; poyesis =formacién)
es el término utilizado para describir la formacién y
eserollo de las-células sanguineas. La diferenciaci6n,
proliferacion y maduracin de dichas células se lleva a
en el tejido hematopoyético, el cual se encuentra
principalmente en la médula dsea Sélo las células
maduras son liberadas hacia Ia sangre periférica. La
relacién entre la médula dsea y la produccién de células
sanguineas se descubrié hasta que se acept6 ‘que la
formacién de la sangre es un proceso continuo. Antes
de 1850 se consideraba que las células sanguineas
formadas en Ia vida fetal eran viables hasta la muerte
del individuo y que no habia necesidad de una fuente
constante de nuevos elementos.»
DESARROLLO
DE LA HEMATOPOYESIS
La hematopoyesis comienza en.el saco vitelino del
embrién humano desde el decimonoveno dia: después
de la fertilizaciOn. Ceréa del tercer mes de vida
embrionaria, el higado fetal se convierte en el principal
sitio de produccién de células sanguineas; mientras
ue el saco vitelino termina su participacién en el proceso
hematopoyético. En este momento, la hematopoyesis
se inicia también, en menor grado, en bazo, rifiGn;
timo y ganglios linfaticos. Estos tiltimos se mantienen
com6 un sitio importante de linfopoyesis a través de la
vida; sin embargo, la produecién de células sanguineas
en higado, bazo, rifién y timo disminuye o termina
cuando la médula sea interviene activamente en el
proceso, La médula 6sea se convierte en el principal
sitio de hematopoyesis en el tercer trimestre de la»
zestaci6n; se mantiene como la principal fuente de
produccién sanguinea después del nacimiento y
durante la vida adulta (figura 2-1),
Aunque los leucocitos y los precursores plaquetarios
pudieran estar presentes en el saco vitelino, la mayor
parte de la actividad hematopoyética en este sitio se
limita a la eritropoyesis (formaci6n de eritrocitos). En
= ctapa, la produccidn celular se denomina eritro-
poyesis primitiva debido a que los eritroblastos y la~
Semoglobina embrionarios no son tipicos en relacién
on fos que se observan en eritroblastos desarrollados
posteomente, Los eritroblastos embrionarios en el
saco vitelino nacen en racimos de células en el mesén-
quima llamados “islas sanguineds” y tienen una apa-
nencia megalobléstica con cromatina aglutinada de
Médula sea
Hematopoyesis
Meses de gestaciin _Nacimiento
GETIERZS Localizacion de la hematopoyesis durante el
desarrollo fetal. A nacimiento, la mayor parte de la produccién
de las células sanguineas se limita a la médula Osea.
‘modo burd6, Megaloblistica es el término que se utiliza
para describir oétulas progenitoras eritroctticas anormales
en las cuales Ja maduraciGn nuclear se retrasa respecto
ala maduracién citoplésmica, y las células son anormal-
mente grandes. Sin embargo, fa apariencia megalobl:
tica de los eritroblastos embrionarios no es el resultado
de una hematopoyesis anormal, La hemoglobina en
estas células esta formada por variedades embrionarias
Gower 1, Gower 2 y Portland. La formacién leuco
taria y plaquetaria (mielopoyesis y megacariopoye-
sis) se inicia en el higado fetal, pero la produccién de
estas células no se considera significativa hasta el ini-
cio de la hematopoyesis en la médula ésea.
Lahematopoyesis en la médula dsea se conoce como
hematopoyesis medular. La hematopoyesis extra-
medular denota la produccién celular sanguinea que
se lleva a cabo en otro tejido que no sea médula ésea
(extraesquelética), 1o cual por lo regular no sucede en
adultos. Después del nacimiento, en ciertos trastomes
heméticos, como anemia de células falciformes,
talasemia y leucemia, la hematopoyesis extramedular
puede Ilevarse a cabo en higado y bazo, La actividad
hematopoyética significativa en estos sitios frecuente-
‘mente se acompatia de organomegalia,
TEJIDO HEMATOPOYETICO
El sistema hematopoyético incluye tejidos » Semana
involucrados en la proliferacién, madsmucsem
destrucciGn de células sanguineas. Estos Grzames 5
Jidos se refieren al. sistema fagocitico-mancmmsliei
azo, ganglios linPéticos, timo, hfgado y médias 14 + Hematologia clinica
@ SISTEMA
FAGOCITICO-MONONUCLEAR
Consiste en un conjunto de monocitos y macréfagos,
los cuales se localizan tanto intravascular como ex-
travascularmente, cuyas principales funciones son
fagociticas e inmunitarias. Antes, el término sistema
reticuloendotelial (SRE) se utiliz6 para englobar tan-
to monocitos y macréfagos como células endoteliales
vasculares, células reticulares, células dendriticas y
células del centro germinal linfoide. El término siste-
ma fagocitico-mononuclear es més especifico, ya que
incluye: 1) monocitos circulando en sangre; 2) macré-
fagos fijos en la médula sca, higado (cétulas de Kupffer),
’bazo, ganglios linfiticos, y 3) macréfagos libres en bazo,
‘ganglios linféticos, pulmones, cavidades serosas y
,tr0s tejidos. Las eétulas de este sistema son responsable
de la eliminaci6n de materia o protefna desnaturalizada
y de la remocién de células ya gastadas o dafiadas. Los
‘macr6fagos y monocitos muestran también una funcién
inmune que incluye el procesamiento del antfgeno
‘para ser presentado ante los linfocitos y la secrecién de
‘mit6genos para estimular Ia activacién y transformacién
linfocitaria. Estas células secretan también factores de
crecimiento que estimulan la proliferacidn y diferen-
ciaci6n de las células hematopoyéticas.
@BAZO
El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierdo
del abdomen, bajo el diafragma y ala izquierda del es-
t6mago. En los inicios de la medicina, las funciones de
este érgano eran consideradas un misterio. Los intentos
por resolver este misterio ‘resultaron aseveraciones
como que el bazo intervenia en el. control de las emo-
ciones, como apoyo al higado sano o manteniendo la
Arteria cubierta
Envoltura periarterial
linfatica (iinfocitos T)
(Capitulo 2)
simetrfa corporal. Después de algunas esplenectomias
(singular, esplenectomia, extracci6n del bazo) que se
efectuaron sin causar dafio aparente en los pacientes,
se concluyé que el bazo no era esencial para la vida.
La remoci6n del bazo también esclarecié su funcién
como un filtro discriminatorio, Las funciones esplénicas
se entendern mejor después de una breve descripcién
de la arquitectura esplénica y del flujo sanguineo,
Arquitectura esplénica
El bazo, envuelto en una cépsula de tejido conectivo,
contiene el mayor actimulo de Tinfocitos y fagocitos
mononucleares en el cuerpo (figura 2-2), Estas células,
junto con una red reticular, estén concentradas en
diferentes reas del bazo y contribuyen a la formaciGn
de Jos siguientes tres tipos de pulpa (tejido dentro de
Ja cpsula): blanca, roja y zona marginal. La imagen
dentada del érgano (hilio) es donde los vasos sangui-
neos, vasos linfticos y los nervios penetran en la pulpa
El tejido conectivo que se extiende dentro del Grgano
desde la cépsula (trabéculas) divide 2 la pulpa en
compartimentos comunicantes.
La pulpa blanca (linfocitos primarios), una zona
blanco srisicea visible, esté compuesta por los nédulos
linféticos y la vaina linfatica periarterial. Dentro de los
nédulos existen centros germinales que consisten en
una mezela de linfocitos B, células reticulares y ma-
ccrofagos fagociticos. La rama linfitica periarterial rodea
alas arterias en el momento en que entran, Esta vaina se
‘encuentra repleta de linfocitos T'y macr6fagos. La palpa
blanca se localiza donde se inicia la respuesta inmune
En algunos casos de actividad inmunitaria aumentads.
la pulpa blanca podrfa aumentar hasta ocupar la mitad
del volumen del érgano (normalmente forma 20%, o
menos). La pulpa blanca esti rodeada por una zona
‘marginal, una red reticular que contiene vasos sangui-
neos, células libres ¢ intersticios estrechos. Esta zona
Nédulos linféticos:
Zona marginal
Centro germinal (linfocitos 8)
Dibujo esquemético de! tefido esplénico. Estructura y funcién de drganos hematopoyéticos y
se encuentra en la unién de la pulpa blanca y la pulpa
roja. Esta tiltima contiene los senos y los cordones.
Los senos son espacios vasculares dilatados para la
sangre venosa. El color rojo de la pulpa roja se debe a
la presencia de sangre en los senos. Los cordones
estin compuestos por actimulo de tejido reticular y
mactéfagos, los cuales se localizan entre los senos.
Flujo sanguineo esplénico
El bazo tiene un tico suministro de sangre:Recibe 5%
del gasto cardiaco total, un volumen de 300 ml /minuto.
La sangre ingresa al bazo a través de la arteria esplénica,
la cual se ramifica en muchos vasos dentro de las
trabéculas. Las ramificaciones vasculares’pueden llegar
a la pulpa blanca, a pulpa roja ola Zona marginal. La san-
‘gre que entra en el bazo puede seguir la ruta del trinsito
répido (circulacién cerrada) o la ruta de transite lento
(Circulacién abierta). El primer trayecto es una via de
flujo sanguineo relativamente no obstruida, en donde
la sangre entra a los senos en la pulpa roja desde las
arterias y pasa de manera directa al sistema colector
venoso. En contraste, la sangre que entra al trayecto de
transito Jento se'mueve con lentitud a través de un
cireuito de cordones de macréfagos antes de ganar
acceso a Jos senos. El plasma en los cordones penetra
libremente en los senos, pero los eritrocitos encuentran
resistencia en la pared del seno y se escurren a través,
de pequefias entradas en las parédes del seno. Este fil-
trado del plasma desde la sangre en los cordones a los
senos aumenta de manera considerable Ia concentra-
cién de los eritrocitos en los cordones, El flujo sangui-
neo lento y la continua actividad metabslica de los
eritrocitos en los cordones produce un. ambiente
esplénico que es hip6xico, dcido e hipoglucémico. La
hipoxia y la hipoglicemia se presentan cuando los
ritrocitos persisten en utilizar el oxigeno limitado y la
‘glucosa, Los productos metabslicos crean un ambiente
dcido. Los eritrocitos normales logran. tolerar este
‘aque transitorio del ambiente sin ser datiados.
Funciones esplénicas
La sangre que ‘desemboca en 1a pulpa blanca y la zona
‘SSarginal toma la via de trénsito lento, Este trayecto es
‘Suy importante en la funcién esplénica, la cual incluye
Seleccién, 1a extraccién, la defensa inmune y el
‘timacenamiento.-
Ei filtrado selectivo y 1a destruccién de eritrocitos
eevejecidos 0 dafiados por el bazo se denominan
seleocién. Las células que ingresan al bazo a través de
Jarmuts de trénsito lento se concentran en los cordones
hipogiucémicos, hipSxicos, produciéndose un ambiente
hostil para los eritrocitos envejecidos 0 dafiados. La
actividad del adenosintrifosfato (ATP) como bomba
de cationes en los eritrocitos aumenta en las células
5
con dafio en las membranas. Por tanto, estas células
requieren de energfa extra en forma de ATP (proxuciia
mediante glucdlisis) para mantener un equilibrio
osmético, El abastecimiento de glucosa en eritrocitos
dafiados 0 envejecidos disminuye con rapidez. debido:
a la baja coneentracién de glucosa y a la circulacién
lenta en los cordones esplénicos. Esto disminuye
la disponibilidad de ATP y contribuye a la muerte de
estas células. El paso lento a través de una via rica en
‘macréfagos permite a las células fagocitarias remover
estos eritrocitos seniles 0 dafiados antes o durante su
paso a través de los poros de 3-44m hacia los cordones
y-los senos. Los eritrocitos normales resisten este
ambiente adverso y al cabo del tiempo reingresan a la
circulacién.
El témino extraccién designa la capacidad del
azo para “extraer” inclusiones de eritrocitos intactos,
sin destruirlos. La membrana comprimida puede rese-
arse a si misma, pero la célula no puede sintetizar
ipidos y protefnas para formar una nueva membrana
debido a que carece de organelos celulares. Por tanto,
elextremo comprimido produce una disminucién en la,
relaci6n de superficie drea-a:volumei, lo cual resulta
en la fotmacién de esferocitos. Inclusiones extraidas
de esta manera de los eritrocitos incluyen cuerpos de
Howell-Jolly, cuerpos Pappenheimer y cuerpos Heinz,
CCélulas sanguineas con anticuerpos adheridos a anti-
zgenos tinidos ala membrana son también susceptibles
a extraccién por los macréfagos. Estos climinan el
‘complejo antigeno-anticuerpo y la membrana adherida,
La presencia de esferocitos en un examen de sangre
muestra que los eritrocitos han experimentado un
ataque en su membrana, en el bazo.
El bazo es una importante linea de defensa inmune
en infecciones transmitidas por via sanguinea, debido
ala vasta presencia de linfocitos y células fagociticas,
asi como por su circulacién tinica. Antigenos transpor-
tados por la sangre son forzados a establecer contacto
‘cercano con fagocitos y linfocitos, lo cual permite la
identificacién del carécter del cuerpo-extratio de
antigeno, y también la fagocitosis del antigeno y la
formacién del anticuerpo,
Tal vez la funcién inmunitaria del bazo es menos
importante en el sistema inmune bien desarrollado del
adulto que en el sistema inmune menos desarrollado
del nifio. Los nifios pequefios en quienes se realiza,
esplenectomia pueden desarrollar infecciones masivas.
con frecuencia mortales, por neumococo o Heliobacter
influenzae. Esto también podria ser una complicacién
poco comtin de esplenectomia en el adulto.
El bazo funciona como un reservorio de plaquetas,
secuestrando més o menos un tercio de la masa plaque-
taria. La esplenomegalia masiva tal vez resulte en un
almacenamiento de 80 a 90% de las plaquetas, produ-
ciendo trombocitopenia en la sangre perifiérica. Aque-
llos padecimientos relacionados con un crecimiento 16 + Hematologia clinica
del bazo también suelen acompafiarse con leucopenia
y anemia, resultado del almacenamiento esplénico y del
secuestro de leucocitos y eritrocitos. La extirpacién
del bazo produce una trombocitosis transitoria, la cual
se normaliza en aproximadamente 10 dias.
Aunque el bazo no es esencial para Ia vida, Ia
esplenectomia produce anormalidades caracterfsticas
€n los eritrocitos, fécilmente identificables en muestras
de sangre por personal de laboratorio experimentado.
Después de una esplenectomia, los eritrocitos contienen,
inclusiones granulares como los cuerpos Howell-Jolly,
cuerpos Pappenheimer y, en ocasiones, cuerpos de
Heinz (s6lo observables con tinciones supravitales 0
preparaciones htimedas no tefiidas); también es posi-
ble apreciar las formas anormales, como acantocitos y
células en blanco de tiro. Las células en blanco de tiro
(aquéllas con un exceso de membrana con relacién al,
rango de volumen) poseen diversos mecanismos de
formacién. En aquellos pacientes en quienes se realiz6
esplenectomia, estas células probablemente se forman
por un exceso de Iipidos en la membrana, tomando en
cuenta que el bazo por lo regular protege el exceso de
lipidos en los reticulocitos (eritrocitos jévenes) en el
proceso de maduracién.
La expectativa de vida promedio del eritrocito no
aumenta después de la esplenectomfa. La funcién
selectiva del bazo la asumen otros érganos, principal-
mente el higado. Aun con el bazo, el higado, debido a
‘un mayor flujo sanguineo, es responsable de remover
particulas de materia en la sapgre. Sin embargo, el
higado no es tan efectivo como el bazo para filtrar
eritrocitos anormales; tal vez porque el flujo rapido de
sangre rebasa a los macr6fagos hepaticos.
Hiperesplenismo
En determinadas situaciones el bazo puede agrandarse y,
debido a la exageracién de sus actividades de filtrado
y fagocitosis, causar anemia, leucopenia, trombocito-
penia 0 combinaciones de estas citopenias. El volumen
plasmético también logra aumentar y exagerar las
citopenias a través de un efecto de dilucién. Aunque
cexisten excepciones, el diagnéstico de hiperesplenismo
se realiza cuando se cumplen cuatro requisitos (cuadro
2-1): 1) presencia de anemia, leucopenia o tromboci-
topenia en la sangre periférica; 2) existencia de una
médula 6sea celular o hiperplasica que correspond a
las citopenias de la sangre perifériga; 3) presencia de
esplenomegalia, y 4) correccién de las eitopenias des-
pués de esplenectomia.
EL hiperesplenismo se clasifica en dos tipos: primario
y secundario. El primario se presenta cuando no es
posible identificar una enfermedad causal. En este tipo
de hiperesplenismo, el bazo no funciona normalmente,
Jo cual produce la enfermedad. Su causa més frecuente
es laesplenomegalia congestiva acompafiada de cinrosis
™~
(Capitulo 2)
Cuadro 2-1. Cuatro requisites necesarios
para el diagnéstico de hiperesplenismo
1. anemia, leucopenia o trombocitopen=
2, médula 6sea celular o hiperplasica comespondiente con
Jas citopenias en sangre petiférica
3, esplenomegalia
4. correccién de citopenias después de ie escienectomia
hepatica e hipertensién portal. Un determinado ntime-
ro de otras anomalias vasculares también puede pro-
ducir 0 contribuir a esta patologia, como la trombosis
de las venas esplénicas 0 portales. La leucopenia es el
hallazgo mas comin en sangre periférica, pero tam-
bién llegan a presentarse anemia y trombocitopenis.
EL hiperesplenismo secundario se presenta en aque-
llos casos en donde un trastomo subyacente provioca
Jas anomalias esplénicas. Las cansas son muchas y
muy Variadas. Se considera que los padecimientos in-
flamatorios e infecciosos producen esplenomegalia
por un aumento en los mecanismos de defensa del
azo. Por ejemplo, un incremento en la eliminaci6n de
particulas podria provocar una eleyacién en el ntimero
de macrfagos; por otro lado, un aumento en la pro-
duccién de anticuerpos podria producir hiperplasia de
las células linfoides. Los trastornos en donde los ma-
créfagos acumulan grandes cantidades de sustancias
no digetibles se caracterizan por esplenomegalia: al-
‘gunos de estos trastomos, como la enfermedad de
Gaucher, se expondrén en otro capitulo. Las neopla-
sias 0 los tumores benignos, en los cuales las e&iulas
anormales ocupan gran parte del volumen esplénico,
suelen producir esplenomegalia. Sin embargo, las eé-
lulas tumorales podrfan incapacitar al bazo; en tales
casos, la sangre periférica mostrar signos de hipoes-
plenismo. Algunos trastornos de la sangre legan a
producir esplenomegalia como consecuencia de una
hipertrofia compensatoria (0 sobrecarga de este 6rga-
no). En estos trastornos, las células sanguineas son’
anormales 0 estén saturadas con anticuerpos, y son re-
movidas de la circulacién en grandes cantidades (por
ejemplo, esferocitosis hereditaria, ptirpura trombocito-
pénica idiopética). La esplenomegalia es un signo s
bresaliente en la mielofibrosis, un trastomo en el cual
Ja médula dsea es progresivamente reemplazada por
tejido fibroso; en estos casos, el bazo contiene focos de
formacién extramedular de sangre,
Los efectos del hiperesplenismo pueden eliminarse
mediante esplenectomia. Sin embargo, este procedi-
‘miento no siempre es recomendable, en especial cuando
el bazo realiza una labor constructiva, como la produccién
de anticuerpos o la filtracién de bacterias o protozoarios.
Laesplenectomfa puede ser mas benéfica en pacientes
que padecen trastornos hemoliticos hereditatios o ad-
guiridos, y en la parpura ttombocitopénica idiopati-
ca. Las células sanguineas siguen siendo anormales Estructura y funcién de drganos hematopoy
despots de Is esplenectomifa, pero el lugar en que eran
destraidas is sido eliminado; en consecuencia, las cé-
Jas Senex un ciclo de vida mas cercano a lo normal.
@ GANGLIOS LINFATICOS
1 Sistema linfatico est4 compuesto por ganglios y va-
<9s linfiticos, los cuales drenan hacia les conductos
linfiticos izquierdo y derecho. Los vasos se otiginan
cen espacios de tejido conjuntivo; transportan linfa en
direccién de los conductos linféticos cerca del cuello,
donde la linfa entra al torrente sanguineo. La linfa se
forma del flujo sanguineo que escapa al interior del
tejido conjuntiyo. Los ganglios linfaticos en forma
de frijol se encuentran en grupos o cadenas a lo largo de
Jos capilares linféticos mas grandes, estan compuestos
por linfocitos, macréfagos y una red reticular envuelta por
una cpsula; actian como filtros, removiendo particulas
extrafias de la linfa mediante células fagociticas. De
esta manera son de extrema importancia en la defensa
inmune. En el momento que los antfgenos atraviesan
los ganglios, contactan y estimulan a los linfocitos
inmunocompetentes para proliferar y diferenciatse en
células efectoras (eStulas que participan en ta respuesta
inmune),
Los ganglios linféticos contienen un Area interna
llamada médula y un rea extema Hamada corteza
(figura 2-3), Las trabéculas fibrosas se extienden
hhacia adentro, desde la cpsula, para formar comparti-
‘mentos comunicantes irregulares dentro del parénquima,
La médula, que rodea los linfiticos eferentes, consiste
en cordones de eélulas plasméticas que descansan entre
Ss
\)
Capilar linfatico ——
Médula (linfocitos B,
células plasmaticas):
Corteza.
Superficial (linfocitos B)
Profundalpara-
cortical (linfocitos T)
ve
‘Seno cortical
pe
los senos. La corteza contiene actimulos d= estat:
amadas folfculos, rodeados por linfocitos Ty male:
gos. La poreién central de los folicutos, conocidss amis
Centros germinales, contiene linfocitos B y varian sie
estructura de acuerdo con su estado de actividad. Ue
ganglio estimulado podria tener centros germinales
Tenos de linfocitos proliferativos, mientras que un
¢ganglio en reposo contiene foliculos con linfocitos y
macrOfagos normalmente pequefios
@TIMO
EL timo es un érgano linfopoyético, localizado en la
pparte superior del mediastino anterior. Es un érgano
bien desarrollado en el nacimiento y continta su cre-
cimiento hasta la pubertad. Sin embargo, después de
esta etapa comienza a atrofiarse, hasta que, en la edad
avanzada, apenas es reconocible. Es un érgano bilobu-
lado dividido en corteza y médula. La corteza esté
densamente empacada con linfocitos pequefios y unos
cuantos macréfagos. La médula central es menos celu-
lar, conteniendo linfocitos mezclados con células epi-
teliales medulares y macr6fagos.
La funcién principal del timo es servir como reser-
vorio para la maduracién de linfocitos T, La hormona
del timo (la timosina) es importante para la madura-
cién de linfocitos virgees y linfocitos T inmunocom-
petentes. Se ha demostrado que los extractos de timo-
sina y los injertos t{micos son titiles para restablecer
Ja funcién inmunitaria en animales previamente inter-
yenidos por timectomfa, El timo es responsable de
abastecer dreas linfocito-T dependientes, a nédulos
{¢
ves sanguinea
Foliculo
Centro germinal (linfocitos
Trabécula
‘
\ capita intatco
Dibujo esquemético de un gangliolinftico. Notense las localizaciones de las poblaciones a=) 18 + Hematologia clinica
linféticos, bazo y otros tejidos linfoides periféricos con
linfocitos“T inmunocompetentes.
@ MEDULA OSEA
El tejido productor de sangre localizado entre tas tr
béculas del hueso esponjoso se conoce como médula
6sea. Este importante Grgano hematopoyético es tejido
conjuntivo libre rico en células y altamente vasculari-
zado, tiene un volumen de 30 a 50 mL/kg de peso
corporal. La médula esté compuesta por dos principa-
les compartimentos: el hematopoyético y el vascular.
El compartimento hematopoyético (también conocido
como cordones hematopoyéticos) es el sitio de forma-
cién y maduracién de células sanguineas (figura 2-4).
Este compartimento incluye tanto células hematopo-
yyéticas (elemento funcional) como células del estroma
(elemento de apoyo). Las células hematopoyéticas son
sGlo residentes pasajeros de la médula y, cuando ma-
duran, se movilizan hacia los senos, Estas células
maduras atraviesan la barrera celular endotelial del
sen, y al cabo del tiempo logran llegar a la sangre
periférica por medio del compartimento vascular. Este
se halla compuesto de la arteria nutricia, vena longitu-
dinal central, arteriolas y senos.
Arquitectura de la médula
hematopoyética
Existe un patrén para la distribuci6n de las células
hematopoyéticas dentro de Ia cavidad medular. Los
Rama de la arteria nutricia
Megacariocito
‘Vena longitudinal central
Célula adiposa
(Capitulo 2)
eritroblastos constituyen entre 25 y 30% de las células
medulares y son producidos cerca de los senos. La
isla eritrobldstica es un hallazgo comtin en estas
células en desarrollo; esti compuesta por un solo
mact6fago rodeado por ritroblastos en diferentes
etapas de maduraci6n. El citoplasma macréfago se
extiende hacia fuera para rodear a los eritroblastos.
Durante esta estrecha relacién, se sospecha que los
eritrocitos en desarrollo absorben hierro de los macr6-
fagos. Las células menos maduras estn mas cerca del
centro de Ja isla, y las mas maduras dentro de la
periferia,
Los granulocitos se producen en nidos cereanos a
las trabéculas y las arteriolas; estos nidos no son mor-
fol6gicamente tan definidos como las islas eritroblés-
ticas. Los granulocitos en desarrollo estén relacion:
dos con una célula reticular distintiva. En la etapa de
metamielocito empiezan a moverse hacia el seno.
‘Los linfocitos se producen en los ganglios linféti-
cos, los cuales estén distribuidos al azar a lo largo de
la médula. Las células madre linfoides podrian salir
de la médula ésea y dirigirse hacia el timo, donde
maduran hasta convertirse en linfocitos-T. Algunos
linfocitos permanecen en la médula Gse2, donde
‘maduran para convertirse en linfocitos-B.
Los megacariocitos se encuentran ady
endotelio de las paredes sinusoidales y liberan
tes al
que-
tas directamente a la Tuz de los sends. Los procesos
citoplésmicos del megacariocito penetran en le pared
del seno y forman argos procesos proplaguetarios.
Fragmentos de estas proplaquetas se comprimen Ista
formar plaquetas (figura 2-5). Microfotografia mediante electrones de
‘busqueda del extremo luminal de la pared del seno mieloide
‘con un segmento intraluminal de! proceso proplaquetario
(PP) que muestra constriccién periédica a lo largo de su
‘estructura, PL: plaqueta en forma de légrima. (Con permiso
de: DeBruyn PPH: Structural substrates of bone marrow
function. Semin Hematol, 18:179, 1981.)
Cuando se realiza una biopsia de médula 6sea para
su estudio, las muestras pueden tener al menos otros
dos tipos de célula normalmente relacionadas con el
hhueso: osteoblastos y osteoclastos. Estas células son
desalojadas durante fa puncién del hueso por la aguja
enla toma de muestra de médula. Los osteoblastos son
células grandes (mas de 30 pm de diémetro) parecidas
a las células plasmaticas, excepto que el halo perinu-
clear (aparato de Golgi) se encuentra separado de la
membrana nuclear, y en especimenes tefidos por
colorante Romanowsky aparecen como un area no
teitida lejos del nticleo. Ademés, el citoplasma de los
osteoblastos es menos baséfilo y el nticleo tiene un
patrén de cromatina més fina que las células plasmaticas.
Normalmente se les encuentra en grupos. Estas células
sintetizan la matriz. extracelular y pueden observarse
en la médula de nifios y en la médula de individuos
con enfermedades metabélicas éseas. Las células son
fosfatasa-alcalina positivas. Los osteoclastos son toda-
via mas grandes que los osteoblastos y logran
Tos 100 jum de diémetro. Las células son granulares y
pueden tener un citoplasma acidéfilo o baséfilo. Se
recen a los megacariocitos, excepto que el nticleo es
normalmente poco visible y con frecuencia contiene
nucléolo,
Por Jo regular, las células cebadas (bas6filos tisula-
res) no se encuentran en la médula dsea, pero pudieran
estar presentes en ciertas alteraciones, como anemia
aplésica, pérdida de sangre crénica, anafilaxia y tumo-
res del tejido linfoide que involucran a la médula 6sea.
Son células grandes (20 a 25 jum) con numerosos
grénulos burdos intensamente basGfilos. El nticleo es
redondo, no bilobar como el baséfilo.
Médula 6sea hematopoyética
roja y amarilla
La médula 6sea est compuesta por la médula roja he-
‘matopoyéticamente activa y la médula amarilla grasa
hematopoyéticamente inactiva. La primera se encuen-
tra adyacente al endostio; contiene tanto precursores
mieloides como eritroides, con una relacion normal
mieloide a eritroide (M:E) de 1.5:1'a 4:1, La médula
6sea amarilla grasa ocupa la cavidad central, rodea los
vvasos sanguineos y est compuesta por adipocitos,
La celularidad de la médula ésea hematopoyética
se mide en términos relativos como el. porcentaje de
médula roja hematopoyética de Ia celularidad total
cde médula 6sea (médula roja y amarilla). En los adultos,
aproximadamente la mitad de 1a médula es roja y la
otra mitad amarilla, Por tanto, la celularidad normal es
de 50%. Durante los primeros cuatro, afios de vida,
casi todas las cavidades medulares estén compuestas
por médula roja hematopoyética. Después de esa edad,
Ja médula roja en la cavidad de huesos largos se reem-
plaza de manera gradual por tejido graso amarillo. Ala
edad de 25 aifos, la hematopoyesis se limita a la médula
cn el craneo, costillas, estem6n, escépula, claviculas,
vértebras, pelvis, regi6n superior del sacro y Tos extremos
proximales de los huesos largos, La celularidad en
estas freas podria disminuir después de los 70 affos.
Existe poca informacién disponible del efecto del
envejecimiento sobre la funcién medular det hueso
humano. Hoy dia, los datos tanto en serés humanos
como en animales indican que las células madres
‘medulares no se agotan.* La mayor parte de la evidensis
apoys la teorfa de que la disminuci6n de la celular
‘que acompatia al envejecimiento se debe'a un descenso
en Ja respuesta al factor de crecimiento hematopoyético.
El hueso brinda un compartimento rigido para-ta
médula: Por tanto, cualquier cambio en el volumen de
Jos elementos hematopoyéticos (lo cual se presenta en
‘muchas ‘anemias y leucemias) debe compensarse con
tun cambio en el espacio ocupado por los adipocitos 20 + Hematologta clinica
(médula amarilla). La médula roja normal logra res-
ponder a estimulo y aumentar su actividad varias
veces mas de su ritmo normal. Como resultado, 2
médula roja se vuelve hiperplisica y sustituye por-
ciones de la médula amarilla grasa. La hiperplasia
acompafia situaciones de hematopoyesis inefectiva o
aumentada. El grado de hiperplasia se relaciona con la
gravedad y duracién del proceso patolégico, La pérdida
aguda de sangre puede producir que el tefido eritropo-
yético reemplace transitoriamente al. tejido graso,
mientras que la anemia grave crénica suele provocar
una eritropoyesis tan intensa que no s6lo reemplaza la
médula grasa, sino que también produce osteoporosis,
trabeculaciones burdas en el hueso y adelgazamiento
cortical. En aquellas enfermedades malignas que
invaden o se originan en la médula ésea, como la
Jeucemia, las células anormalmente. proliferativas
podrian reemplazar ambos tejidos hematopoyéticos y
grasos.
Al contrario, el tejido hematopoyético puede ser
inactivo o hipoplasico. Por tanto, las células grasas
aumentan proporcionando ablandamiento de la médula,
Los factores ambientales como los quimicos y toxinas
podrfan suprimir la hematopoyesis, en tanto que otros
tipos de supresién hematopoyética podrian estar
genéticamente determinados. La enfermedad mielo-
proliferativa, la cual empieza como una enfermedad
hipercelular, frecuentemente degenera en un estado de
aplasia en la cual el tejido hematopoyético es reem-
plazado por tejido fibroso.
Estroma
Elestroma de la médula ésea forma un microambiente
favorable a la continua proliferacién de células hema-
topoyéticas, Constituye una red de ramificaciones largas
altamente anastomosantes que proporcionan un plano
tridimensional a las células hematopoyéticas. El estroma
esté compuesto principalmente por dos tipos de célu-
las: mactéfagos y células reticulares. Las células del
estroma producen una matriz extracelular de colgena,
glucoprotefnas, proteoglicanos y otras protefnas.’
Macréfagos. Existen dos subpoblaciones de macré-
fagos: perisinusoidales y centrales. Los macréfagos
perisinusoidales se localizan en la cercania de los
senos medulares y funcionan como parte de una barre-
rasanguineo-medular y fagocitan al nticleo extraido de
los eritrocitos maduros, desde la médula hemapoyeti-
ca mientras se ditigen hacia el seno. Extensiones de
estas células logran penetrar el endotelio de los senos
y remover allf células envejecidas. Los macréfagos
centrales sirven como centro para las islas eritroblis=
ticas, ya expuestas en parrafos anteriores. Se conside-
ra que estas células abastecen hierro a los eritrocitos en
x
(Capitulo 2)
desarrollo. Los macrétagos se tifien &tido-fosfatasa
positivo.
Células reticulares. Son grupos de células que forman
un reticulo o sincitio. Estas células se acompafian de
fibras reticulares que producen ellas mismas y forman
una red de apoyo tridimensional que brinda soporte a
Jos senos vasculares y elementos hematopoyéticos. Las
fibras llegan a ser visualizadas con microscopio de luz
yy después de realizar una tinci6n con plata, Las eélulas
reticulares son fosfatasa-alcalina positivas.
Circulacién medular
La imigaci6n vascular de la médula 6sea es proporcio-
sada por una arteria nutriente y una vena longitudinal
central, la cual atraviesa el hueso a través de la foramina
sea y abarca la cavidad medular (figura 2-6). La arteria
nutriente se ramifica y se curva alrededor de la vena
longitudinal central. Las arteriolas irradian hacia fuera,
desde la arteria nutriente hacia el endostio (membrana
que delinea la cavidad medular del hueso). Otra fuente
de sangre arterial para la médula son los capilares
periostales (el periostio es una membrana que cubre la
superficie del hueso). Estos capilares periostales y
las ramificaciones capilares de la arteria nutriente
forman una unién con los senos venosos, en el momento
en que los capilares regresan a la médula. Los senos,
delineados por células endoteliales tinicas, se reiinen
dentro de senos colectores mas amplios, los cuales
entran en la vena longitudinal central; esta vena conti-
rida lo largo de la médula y sale a través de la forami-
na, donde ingresé la arteria nutriente. La vena central
se conoce como vena concomitante.
Egreso de las células sanguineas
desde la médula hacia la sangre
Atin_se desconoce el mecanismo por el cual la célula
hematopoyética madura realiza su viaje desde los
cordones hematopoyéticos més alld de la barrera de la
pared sinusal dentro del seno ganando asf acceso a
Ja sangre. Se ha sugetido que las propiedades especiales
de la célula hematopoyética madura, asf como las de la
pared del seno, son las principales caracteristicas de
Ja interaccién en la célula con la pared sinusal, La célula
adventicia (una céiula reticular) produce wna capa
discontinua en el extremo abluminal (extremo medular)
de la pared sinusal, mientras que las células endoteliales
delinean el extremo luminal del seno en una capa
continua. La célula adventicia extiende sus. largos
procesos citoplésmicos de manera amplia dentro de los
cordones de la médula, formando una parte de Ia red
reticular que le da soporte a las cétulas hematopoyéticas.
Existen estudios que revelan que el tréfico de eéiulas Estructura y funci6n de drganos hematopoyéticos y+ 2
Capilares periostales
Endostio
Vena eferente
Arteria nutricia
Periostio
GME Oiagrama do fa microcirculat
en la médula ésea. La imrigacion arterial mas importante de la médula proviene
de los capllares periostales y de ramas capllares de la arteria nutricia, las cuales han atravesado la estructura ésea a
través de la foramina ésea. Estos capilares se unen con los senos venosos en el momento que reingresan a la médula, Los
ssenos se retinen dentro de los senos colectores mas amplios que después desembocan en la vena longitudinal central (seno
central). (Adaptado de: DeBruyn PPH: Structural substrates of bone marrow function. Semin Hematol, 18:179, 1981.)
sanguineas a lo largo de los senos aumenta y se con-
traen las células adventicias produciéndose una capa
‘menos continua sobre la pared del seno abluminal. En
aquellas areas donde Ia capa adventicia se contrae,
produciéndose espacios entre las células adventicias, se
retrae también el seno endotelial crpando un subcom-
partimento entre la capa adventicia y la capa del endo-
telio sinusal, donde se acumulan las células maduras,
Esto permite que las células hematopoyéticas maduras
logren llegar a sitios de mayor contacto en el lado
abluminal de la superficie del seno endotelial
El paso de las oélulas hematopoyéticas a lo largo del
endotelio dentro de Ia luz del seno es transendotelial
Las células sanguineas presionan contra la membrana
abluminal de la célula del seno endotelial, forzndola a
ue se conecte con la superficie luminal de Ja célula.
Ambas membranas se fusionan. Entonces, bajo la pre-
sS6n de la célula que atraviesa, la membrana se separa
creando un poro por el cual las eélulas hematopoyéi
ess entran a la luz del seno. Estos poros miden sélo de
223 um de didmetro.
Debido a que los poros de las células endoteliales
som muy pequefios, las células sanguineas deben tener
apacidad de deformarse, de manera que puedan
escumine a través de la linea sinusoidal. Se han obser-
vado incrementos progresivos en la deformabilidad y
motilidad de las células granulociticas, al madurar de
mieloblasto a granulocito segmentado. Esto facilita el
movimiento de las oélulas dentro de la luz del seno
Otros factores que contribuyen a la liberaci6n ordenada
de células desde Ia médula ésea pueden ser influencias
humorales y nerviosas.
@ HiGADO
El higado es el érgano mas grande del cuerpo, con un
peso de aproximadamente 1.5 kg en el adulto, Se localiza
por debajo del diafragma en el abdomen superior. Su
sistema circulatorio es tinico ya que tiene un’ doble
aporte de sangre que lo proporcionan la arteria hepatica
y la vena porta. La sangre de esta vena viene del canal
alimenticio, el panereas’y el bazo. Este rico aporte
sanguineo es el responsable principal del color rojo a
café rojizo del érgano.
El higado se compone de un gran miimero de unidaes
funcionales denominadas ldbulos hepéticos. En comes
transversales el Isbulo tiene una forma hexagonal
(figura 2-7). Cada l6bulo consta de una vena central
(fama de la vena hepstica) rodeada por placas imezulares
interconectadas de células hepsticas (hepatoeitos) que
irradian desde el centro hacia fuera como rayos de una
rueda, Los sinusoides separan estas placas de hepatocitos,
Pequefios espacios parecidas a canales entre los hepa-
tocitos adyacentes forman Ios canaliculos.biliares.
Estos tibulos colectan bilis y desembocan en los -
22 + Hematologia clinica
(Capitulo 2)
Vena
distribativa
hepatica
Aspecto tridimensional det
io normal, En la parte central superior, la vena central; en la parte baja central,
porta, BC = canaliculo biliar; P = placas hepaticas; H = canal de Hering; K = células de Kupffer, S = sinusoide; F = o&iuis
‘almacenadora de grasa; En = oélula endotelial sinusoide. (Cortesia de: Junqueita, L.C., Cameiro, J.: Basic Histology, 4th Ea
Los Altos, Lange Medical Publishers, 1983.)
conductos hepiticos. En la periferia de los I6bulos se
encuentran reas portales (por lo regular 3 a 6 por
l6bulo). Cada rea portal consta de tres pequefios
tubos, una vénula (rama de la vena porta), una arteriola
(rama de la. arteria hepética) y un condueto biliar.
Podrian estar presentes también vasos linféticos.
Ambas ramificaciones de la vena porta y de la
arteria hepética drenan dentro de los. sinusoides;
entonces, estos canales se vacfan dentro de la yena
central. Los sinusoides stn separados de los hepato-
citos por el espacio de Disse. La luz de los sinusoides
std delineada por dos tipos de células: epiteliales y de
Kupffer. Los pequefios espacios intercelulares de las
células epiteliales provocan que la linea no sea con-
tinua y permite al plasma el acceso directo a los
yy
hepatocitos. Sin embargo, el delineamiento no permite
el paso a los eritrocitos. La oélula de Kupffer comin
‘mente tiene una forma estrellada debido a sus salientes
citoplésmicos y esté adherida a c6lulas epiteliales. Los
procesos citoplésmicos logran extenderse déntro 0 a
To largo de la luz sinusoidal. Estas células tienen caracte-
risticas tipicas de macréfagos y son activamente fagoci-
ticas. Aunque el higado no es un filtro tan selectivo
como el bazo, las eélulas de Kupfer endocitan grandes
cantidades de material presente en la sangre, incluyendo
derivados del fibrindgeno, productos de la degradacién
de fibrina, protefnas activadas de la coagulacién,
plaquetas dafiadas, leucocitos daitados y eritrocitos
envejecidos 0 dafiados. El bazo es més eficiente en
renoVar eritrocitos ligeramente dafiados y en eliminar Estructura y funci6n de drganos hematopoyéticos y.*
inclusiones en eritrocitos debido al ambiente relati-
yamente estatico de las células sangufneas en los cor-
dones de macréfagos alineados en el bazo. Un tercer
tipo de célula suele estar presente en la linea sinusoidal
hepatica por el lado frente al espacio perisinusoidal, el
fipocito, una célula que acumula Ifpidos: La funcién de
esta célula no esta bien definida.
Ademas de su funcidn en el filtrado de células
sanguineas, el higado neutraliza a distintas drogas y
sustancias por oxidaci6n, metilacién y conjugacion.
La bilirrubina, uno de los productos metabélicos del
catabolismo de la hemoglobina, és conjugada por una
enzima hepatica, la glucuroniltransferasa, y excreta-
dan la bilis. Esta ditima ayuda en la emulsificacién
y absorci6n de grasas en el tubo digestivo. Otras funcio-
nes del higado incluyen el metabolismo de protefnas,
grasas y carbohidratos, as{ como el almacenamiento
de hierro y vitaminas A, B y D.
En el feto, el higado es el principal sitio de hema-
topoyesis, desde el tercer mes de gestacién hasta un
poco antes del nacimiento. Esta funcién hematopo-
yética se retiene hasta después del nacimiento.
Cuando 1a médula ésea pierde su capacidad para
fabricar células sanguineas debido a la invasion por
células malignas 0 a tejido fibrotico, la hematopoyesis
puede, hasta cierto punto, seguir realizéndose en el
higado,
ORIGEN DE LAS CELULAS
SANGUINEAS
Las células sanguineas maduras tienen un tiempo de
vida limitado y, con excepcién de los linfocitos, son
incapaces de réproducirse a si mismas. El reemplazo de
las células hematopoyéticas periféricas muertas es la
funci6n de las células més primitivas en la médula
sea, llamadas células progenitoras, las cuales se carac-
terizan por su capacidad tanto para diferenciarse entre
1s distintas células con funciones especializadas como
ara regenerarse a si mismas y mantener asf el compar-
timento de células progenitoras.
@ HISTORIA DEL CONCEPTO
CELULA PROGENITORA
La teorfa monofilética del desarrollo de las células
sanguineas propone un precursor celular comin, la e6-
Iula progenitora pluripotencial, la cual bajo la in-
fluencia de factores humorales, puede dar origen a
los principales tipos de célula sanguinea. Esta célula
pluripotencial es capaz. de autorreproducirse, prolif
¥ diferenciarse en todos los tipos de eélulas hemato-
poysticas.
La prueba clinica y experimental apoya de manera
definitiva esta teorfa. De acuerdo con dicha prueba, las
Células hematopoyéticas pueden dividirse en. tres
compartimentos celulares de acuerdo con su madurez.
En orden de madurez.ascendente, estos compartimentos
son: 1) eélulas primitivas multipotenciales capaces de
autorrenovacién y diferenciacién en todos los tipos
de células sanguineas, 2) células progenitoras asignadas
destinadas a proliferar y desarrollarse en cualquiera de
Ios tipos celulares, y 3) células maduras con funciones
especializadas que han perdido la capacidad para
prolifera.
En 1961, Till y McCulloch’ demostraron la capacidad
de las células progenitoras para repoblar el bazo con
todos los tipos de células sanguineas en ratones que
recibieron gran cantidad de radiacién. Los ratones se
irradiaron a dosis letales para destruir por completo a to-
das las células hematopoyéticas; después se les trans-
Aundieron, por via endovenosa, células normales de
médula 6sea de ratones donadores, En as primeras
etapas de recuperacién, el bazo y la médula de los ani-
males transfundidos mostraron nédulos macroscépi-
cos de células hematopoyéticas en proliferacin. Aun
que en los primeros 7 a 8 dfas los nédulos contenfan un
solo tipo celular (eritrocito, mielocito o megacariocito).
los nédulos presentes a los 14 dias mostraban
poblaciones celulares mezcladas. La eélula que formé
Ja colonia se denomin6 unidad formadora de colonias
del bazo (UFC-B). Se ha sugerido que tal vez. los
nédulos aparecidos a los siete dias estaban formados
por células progenitoras unipotenciales més maduras.
mientras que los nédulos de 14 dias eran derivados de
una célula progenitora pluripotencial més primitive
‘También es interesante hacer notar que los nédullos
aparecieron en dreas especificas del bazo, de acuerdo
con el tipo celular predominante. Los nédulos eritroct
ticos estaban presentes en Ia superficie del bazo, los
megacariociticos crecian debajo de la cépsula y
los mielociticos se desarrollaban dentro del bazo. Esta
preferencia por determinadas éreas en el bazo suele ser
provocada por la influencia del ambiente local, llamado
microambiente inductor hematopoyético (MIF)
sobre la eélula progenitora hematopoyética. Estudios
acerca de la influencia del estroma de la médula ésex
sobre la hematopoyesis en ratones y hamsters india
que un estroma normal es vital para brindar apoyo
para una hematopoyesis normal.**
Experimentos posteriores demostraron de manera
directa la existencia de células progenitors pluripo-
tenciales. Se irradiaron células de médula Gsea de
ratones donadores en cantidad suficiente pars producir
aberraciones cromos6micas, y luego se inyectaron a
ratones receptores itradiados. En los nédulos esplénicos 24 * Hematologia clinica
se encontraron diferentes tipos de células hematopo-
yyéticas con el mismo cariotipo anormal nico, Ademés,
suspensiones celulares de estos nédulos podrian
inyectarse a otros ratones irradiados para formar nuevos
» _nédulos esplénicos con anormalidades cromosémicas
parecidas. Estos estudios indican que existe una sola,
célula medular que no s6lo es capaz de diferenciarse
en los distintos tipos de eélulas hematopoyéticas, sino
también puede autorreproducirse
\ @ INTERROGANTES RESPECTO
ALA CELULA PROGENITORA
LINFOCITICA
Han surgido preguntas para saber si los Tinfocitos se
originan de la misma célula progenitota que los otros
(Capitulo 2)
tipos de células hematopoyéticas. La investigacién
con marcadores cromosémicos indica que el linfocito
y otras células hematopoyéticas tienen en comin una
célula progenitora primitiva que da origen a ambos
progenitores: mieloide y linfoide (figura 2=8). Por
ejemplo, se ha encontrado una solavisoenzima G6PD
en todas las células hematopoyéticas, incluso linfocitos-
Ty B enum paciente con anemia sideroblastica (un tras-
tomo que afecta a la célula progenitora) y mosaicismo
G6PD.* Las mujeres heredan dos cromosomas X, uno
de cada progenitor; sin embargo, sélo uno de los dos
cromosomas X en cada célula es activo. El proceso de
inactivacién X de uno de los dos cromosomas X es al
azar en la embriogénesis. La GOPD es una enzima cuyo
mecanismo de transmisién genética es a través del
romosoma X; por tanto, en mujeres quienes son hete-
rocigotas para dos isoenzimas diferentes G6PD (ain
is Neutroflos,
infocito T eS a
| * (© > Monocitos
Timo
‘ Eosin6fios
Célula ve = — =
popes, -@~— .
linfoide (UFC-L) “ae p oS hy
UFC-Baso
+ Célula UFC-GEMM\ sain aes
» _progenitora © . Se Basofilos
Linfoctos B ) —_lripotencial S =
e ene LUFB-E
UFC-E
g Etiroctos
¢@ *
Células progenitoras
multipotenciales
GRMEEAY Diterenciacion de células sang,
pluripotencial y la unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, macréfagos y megak
Progenitoras Células
comprometidas _sanguineas
(inaje Unico) maduras,
as a partir de una célula progenitora pluripotencial, La célula progenitors
focitos (UFC-GEMMi
tienen el potencial para diferenciarse en cualquiera de varios tipos celulares, por tanto, sé les denomina células progen—
toras multipotenciales. Las progenitoras comprometidas, unidades formadoras de colonias de granulocitos y macréfaaos
(UFC-GM), la unidad formadora de colonias de eosinofilos (UFC-Eo), la unidad formadora de colonias de megacariocsas:
(UFC-Meg), la unidad formadora de colonias de baséfilos (UFC-Baso), la unidad formadora de brotes efitroides (UFS-=)
Unidad formadora de colonias eritroides (UFC-E) se diferencia en s6lo un tipo celular ([inaje dnico) excepto para UFC-GM.
la cual es bipotencial. La UFB-E es mas inmadura comparada a las UFC-E. Las células maduras son aquellas que se
‘enouentran en sangre periférica, La célula progenitora linfoide (UFC-L) puede diferenciarse ya sea en linfocitos Bo T
= Estructura y funcién de Grganos hematopoyéticos y .._ * 25
hevesiindie de ls macire y la otra del padre) existen dos
pobiluciones de células hematopoyéticas. Una pobla-
(Gili Combiene ssoenzima materna, y la otra, isoenzima
(Puzo: Six embargo, todas las células derivadas de la
‘milimis efi progenitora tienen la misma isoenzima
Asi, una sola isoenzima encontrada en todas
lie e2iales hematopoyéticas de pacientes heterocigotos
seam trastomos de la célula progenitora hematopoyética,
‘mcice que la poblacién celular hematopoyética, inclu-
yendo a los linfocitos, tal vez se origina de una sola
lula progenitora pluripotencial anormal.
Existen otras pruebas que apoyan la teorfa de una
celula progenitora hematopoyética comtin para todas
las células; son los estudios realizados en pacientes
con leucemia mielocitica crénica (LMC). Se ha de:
cubierto que en este trastomo las células malignas
poseen un cromosoma anormal, el cromosoma Phila-
delphia. Estudios iniciales encontraron este cariotipo
anormal en precursores eritrocitarios, granulocitos y
megacariocitos, aunque en los linfocitos estaba ausente,
Jo que sugiere que los linfocitos se originaron de una
célula progenitora caracteristicamente diferente de la cé-
lula progenitora de otras células hematopoyéticas, Por
el contrario, estudios més recientes muestran que el cro-
mosoma Philadelphia anormal puede encontrarse en
Jos linfocitos B, asf como en otros tipos de cétulas san-
guineas en pacientes con LMC. Las personas con esta
patologfa frecuentemente sufren crisis micloblisticas
en las cuales masas de mieloblastos malignos saturan
Ja médula dsea y entran a la sangre periférica. Los
resultados de estudios con marcadores celulares y
A
G MITOSIS
G:+ NUCLEO DNA DIPLOIDE
tinciones citoquimicas demuestran que una pequeda
proporcién de crisis blésticas en 1a LMC es provocada,
por proliferacién de linfoblastos malignos mas que por
os mieloblastos. Esto sugiere que la célula maligna
en la LMC quizé es una célufa. progenitora primitive
capaz de diferenciarse en mieloblastos o linfoblastos.
Los cariotipos que acompatian a esta enfermedad no
son prueba contundente de clonalidad celular. Sin
embargo, estos hallazgos, junto con estudios de isoen-
zithas G6PD, indican que el tipo de célula linfocitica
puede originarse de una célula progenitora primitiva
multipotencial, capaz de diferenciarse ya sea en linfo-
citos 0 en otras células sanguineas,
@ CICLO CELULAR
El ciclo celular, es decir, el periodo entre dos aconte-
cimientos mitésicos, consta de cuatro fases: descanso
posmitésico (Gi), sintesis de DNA (S), premitésico
(G2) y mitosis (M) (figura 2-9), Después de la mitosis,
Jas células logran reingresar al ciclo celular o entrar a
una fase de reposo, sin dividirse (Go). Algunas cétulas en
Gr pueden reingresar al ciclo celular, mientras otras
estan finalmente diferenciadas y no se dividen otra vez.
El ingreso de células estéticas Go dentro de a fase S
requiere de dos sefiales del ambiente o estimulos de
crecimiento, Por ejemplo, la activacin de linfocitos T
requiere PHA e IL-2 y la activacién de linfocitos
B necesita unién de la inmunoglobulina de superficie
con el factor de crecimiento de la célula B. Estos
MITosis
SINTESIS DNA ogSERVABLE
TIEMPO. ——
S- PERIODO-DE REPLICACION DNA =e
G:- NUCLEO DNA TETRAPLOIDE
M- PERIODO DE MITOSIS. ma
G:- ESTADO DE REPOSO, EXISTE POTENCIAL PARA DIVISION
TIEMPO DE GENERACION, TIEMPO DE UNAA OTRA MITOSIS. ae 26 * Hematologia clinica
estimulos activan genes y productos genéticos que
controlan el inicio de la sintesis celular de DNA.
@ RENOVACION Y DIFERENCIACION
DE LA CELULA PROGENITORA
El volumen de células progenitoras comprende aproxi-
madamente | a2 por 10° eélulas. A pesar de su niimero
reducido, estas oélulas son responsables de la produccién
\.de més de 10" oétulas por dia de manera continua.
Sorprendentemente, s6lo un pequefio mimero de las,
células progenitoras se estén dividiendo en un momento
dado (menos de 5%). La mayor parte estén en la fase
de reposo, el estado Gp, Para mantener el yolumen de
células progenitoras y al mismo tiempo seguir produ-
ciendo células para reemplazar las células sanguineas
diferenciadas ya envejecidas, las células progenitoras
deben ser capaces de mantener un equilibrio respecto a
la autorreproduccién y diferencisciGn Est
lograrse de una o dos maneras" ffisurs 2-10). Primero
una célula progenitora pasde divadirse en dos o&
hija, una de las cuales se va a diferenciar, mientras que
la otra permanece en el compartimento de células pro-
genitoras; de manera alterna, por cada célula progeni-
tora que produce dos células hija, de las cuales ambas se
diferencian, otra célula progenitora procluce dos células
hija que permanecerén en el compartimento de células
progenitoras: Cualquiera de estos procesos mantendri
a la célula o al compartimento de células progenitoras,
en una constante mientras produce progenie que diferen-
cie y reemplace células envejecidas. Las eélulas hija
de las células progenitoras retienen la habilidad para
generar células de todos los tipos hematopoyéticos.
Sin embargo, en divisiones sucesivas la progenie de
Jas células hija se restringe progresivamente a diferenciar
en cada vez menos hijas hasta que, al cabo del tiempo,
se limita a un solo tipo celular (un solo linaje). Estas
células de-un solo linaje, denominadas como progeni-
toras comprometidas, dan origen a células precursors
hematopoyéticas como eritroblastos y micloblastos
(figura 2-8)
@ MODELO DE CELULA .
PROGENITORA HEMATOPOYETICA.
Los métodos in vitro que permiten el crecimiento de
eélulas progenitoras hemtopoyéticas humanas en
cultivos de agar suaye han sido una mayor prueba
para el modelo jerdrquico de hematopoyesis (figura
2-11). La célula progenitora pluripotenciall da origen a
células progenitoras multipotenciales, las cuales se
diferencian en células progenitoras comprometidas,
En este momento, dichas células se desarrollan hasta
células maduras no proliferantes. Con excepeién de la
~_
(Capitulo 2)
CELULA PROGENITORA
(COMPARTIMENTO A)
COMPARTIMENTO 8)
DIFERENCIADO ——-@
ESTIMULO DEMANDANDO CELULAS. at
VIA SECUNDARIA
‘Se ha sugerdo que la division en los compartimenios de
células progenitoras puede ser asimétrica (A) o simétrica
(©). El tamano del compartimento se mantiene en (A) por
estimulo que demanda células dferenciales y disparan ia
division celular. En este modelo, una céiula hija madura y
las otras, mientras tanto, se mantienen en células progenitoras.
En (8) el estimulo que demanda las células diferenciadas
disminuye el compartimento de células progenitoras
induciendo diterenciacion de las mismas, pero una via
secundaria identifica la disminucién del compartimento ©
induce division en las células progenitoras, para asi
mantener constante el tamaio del. compartimento. (Con
permiso de: Wintrobe's Hematology, Philadelphia: Lea &
Febiger, 1993.) Estructura y funcién de érganos hematopoyéticos y *
Célula progenitora pluripotencial
Célula progenitora multipotencial
Célula progenitora comprometida
¥
Célula madura, no proliferante
GEMEESEN Modelo hematopoyético jerarquico.
célula progenitora pluripotencial, a nomenclatura
para las células progenitoras se basa en la progenie
‘madura que producen en sistemas de cultivo. “Pluripo-
tencial” es el término descriptivo usado para identificar
la célula progenitora, hematopoyética que da lugar a
todas las otras células progenitoras..Till y McCulloch®
denominaron a esta célula UFC-B. Esta célula también
ha sido referida como la célula progenitora totipotencial.
La célula progenitora mieloide, llamada unidad
formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos,
monocitos, megacariocitos (UFC-GEMM), y Ia célula
progenitora linfoide, llamada unidad formadora de
colonias de linfocitos (UFC-L), se originan de la
célula progenitora pluripotencial! Estas dos células
progenitoras tienen una capacidad limitada para
autorrenovaci6n, pero atin pueden diferenciarse en
diferentes tipos de células. Por tanto, estas células
progenitoras se llaman progenitoras multipotenciales.
Al cabo del tiempo, bajo el control de factores de
crecimiento hematopoyético espectficos (descritos en
la proxima secci6n), as células multipotenciales se
comprometen en un solo tipo celular y entonces con
toda propiedad se les denomina cétulas de un solo
linaje 0 células progenitoras comprometidas. Cada
una de éstas es nombrada por el tipo celular al cual
estan comprometidas (por ejemplo, UFC-Meg para el,
fipo celular megacariocito, UFC-E para el tipo celular,
eritroide, UFC-M para el tipo celular monoeitico y
UFC-G para el tipo celular granulocitico). Cada célula
progenitora comprometida se diferencia en células
Senguineas morfolégicamente identificables: plaquetas,
SStrocitos, monocitos y granulocitos.
‘Célula progenitora mieloide
(FC-GEmM)
Ls Shula progenitora multipotencial comprometida
= Giterenciarse en granulocitos, monocitos, plaquetas y
szoeitos es denominada UFC-GEMM. Bajo la in-
flueneia de factores de crecimiento especificos, esta cé-
lula puede diferenciarse para formar uno de los tipos
celulares hematopoyéticos especificos" (figura 2-12).
Eritropoyesis. En los sistemas de cultivo eritroide;
las células progenitoras originin dos tipos distintos de.
colonias eritroides en la presencia del factor de cree
miento eritroide, la eritropoyetina (EPO). Una cé!
progenitora primitiva, la tnidad formadora de brotes
eritroides (UFB-E), derivada de la UFC-GEMM, es re-
Jativamente insensible a la eritropoyetina y constituye
grandes colonias en forma de brotes después de los 14
dias. Otro tipd de colonia que crece hasta su tamafio
maximo en 7 a 8 dfas, madura y degenera. El progenitor
sensible a la eritropoyetina de esta colonia se denomina
unidad formadora de colonias eritroides (UFC-E), que
‘es un descendiente de la UFB-E y da origen al primer
precursor eritrocitico reconociblé: el pronormoblasto.
Estas células progenitoras son inducidas a proliferar y
diferenciarse por algunos factores de crecimiento que
actiian de manera sinergista con la eritropoyetina, in-
cluso el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macréfagos (FEC-GM), interleucina-3 (IL-3) e inter-
Jeucina-4 (IL-4).
Ls. IL-4, EPO
FEC.GM 13, FEC-GM.
urc-cemm FECGM ppc
urce =P°5 pronormobiasto
A cada paso en Ia diferenciaci6n, las células toman
cada vez. mis caracteristicas especificas de los eritro-
citos. En el periodo UFC-E, las células desarrollan los
antigenos Rh y los receptores a eritropoyetina.
Granulopoyesis y monopoyesis. Los granuloci-
tos y monocitos se derivan de una célula progenitora
bipotencial comin, la unidad formadora de colonias de
granulocitos y monocitos (URC-GM) que se deriva de la
UFC-GEMM. Los factores de crecimiento especffico
para granulocitos y monocitos, al actuar de manera
sinérgica con el FEC-GM 0 IL-3, parece determinar la
ruta de diferenciacién que sigue la UFC-GM. El factor
estimulante de colonias monocfticas (FEC-M) produciré
una diferenciacién monocitica, mientras que el factor
estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) in-
duce la diferenciacién de granulocitos neutréfilos.
IL-3, FEC-M
1L3, FEC-GM. FEC-S
ae
UFC-GEMM uFc.cm
UFC-6 —> Granulocitos
IL-3, FEC-GM
IL, FEC-OM
FECSM 5 urc.cm FCM»
UFC-M ——> Monocitosimacrstagos
UFC-GEMM
Los eosinéfilos se derivan directamente de la URC-
GEMM bajo Ia influencia de los factores de
crecimiento FEC-GM, IL-3 ¢ IL-5 28 + Hematologia clinica (Capitulo 2)
E,
\FEC-G Ls
e) UFC-G
Fou ILS
EC.
resem [Sts™
| eGo. 3
Megacatiocito
Células rojas TPO
Monocito __Neuttéfilo
ris ae a | fea Baséfilo
FEC-GM
Plaquetas igen
Macréfago
La eélula progentora plurpotencial (CPP) da origen a erivoctes, plaquelas, monocitos, macrétagos y
Granuocilos. Esta célula también puede diferenciarse en céluas linfoides. Bajo estimulacion especifica de factores de
crecimiento, IL-3, IL-6 y FEC-GM, la CPP se diferencia en unidades.formadoras de colonias de granuiotitos, ertoides,
macréfagos, megacariocitos (UFC-GEMM). La UFC-GEMM se diferencia al azar en granulocitos, eritrocitos, monocitos y
‘megacariocios bajo la influencia de factors de crecimiento especies, come la eriropoyetina (EPO), tombopoyetina (TPO),
factor estimulante de colonias de granuloatos y monocitos (FEC-GM), factor estimulante de colonias de. granulocitos
(FEC-G), factor estimulante de colonias de macréfagos (FEC-M). La interleucina-5 (IL-5) parece ser el factor especifica
Tecesario para la dilerenciacion de eosinéflos. (Adaplado de: Smith and Yee, Pharmacotherapy 12 (2, PL 2, tts, 1992.)
1L3 FEC-em y producir plaquetas mediante una sustancia llamada
urc-cemM ——> urceo “5 > Eosinonios _trombopoyetina (TPO).
Los baséfilos también derivan directamente de la 4 IL, FEC-om
UFC-GEMM bajo la influencia de IL-3. urc-cemm 13. FEC-GM_, ygc.yeg IPO is
ae TPO.
fe
UFC-GEMM > urc-82 —_Ik3_ Basofilos Megacariocito > Plaquetas
Trombopoyesis. Las plaquetas (trombocitos) se de- Célula progenitora linfoide
rivan de la UFC-GEMM. La UFC-Meg es estimulada
a proliferar y diferenciarse en, megacariocitos por los La célula progenitora linfoide se deriva de la célula
factores de crecimiento IL-3 y FEC-GM, mientras _progenitora pluripotencial y origina linfocitos-T y
Jos megacariocitos se estimulan para crecerentamafio _linfocitos-B. Los linfocitos maduran en muchos
= Estructura y funcién de Srganos hematopoyéticos ¥—
sitios, entre ellos 1a médula sea, timo, ganglios linfé-
ticos y bazo, Miltiples factores de crecimiento desem-
Pefian una funcién en el crecimiento y desarrollo de los
linfocitos-B y -T, Ia mayor parte de lo cual Io realiza
de modo sinérgico (figura 2-13),
@ FACTORES DE CRECIMIENTO
Y EL CONTROL DE LA
HEMATOPOYESIS
La regulacion de la diferenciaci6n y expansién de las
células progenitoras hematopoyéticas es critica, ya
«que determina la conceniraciGn de varios tipos celulares,
en la médula y, posteriormente, en la sangre periférica,
La supervivencia, autorrenovaci6n, proliferacién y
diferenciacién de las células progenitoras hematopo-
yéticas estd controlada por glucoprotefnas especfficas
‘denominadas factores de crecimiento hematopoyé
cos, los cuales desempefian una funcién importante
para regular la produccién celular sanguinea a través
de la supresién de apoptosis, frecuentemente referida
como la muerte celular programade."
Los factores de crecimiento pertenecen a un grupo
de tediadores solubles denominados citoquinas, que
son de ayuda en la comunicacién entre las células
y son producidas por diversas células teniendo efecto
én las células del ambiente local. Cada factor de
crecimiento cuenta con funciones mltiples, las cua-
les crean un complejo sistema de comunicacién de
4 ne
CELULA ie us
“2 Q eS
oe CELULAB® _ CELULA
wey PLASMATICA
PROGENITOR wt
UNFOIDE —
Ze
(ome
CELULA-T
coat
ppoyesis. Algunos de los factores involucrados en el
crecimiento y diferenciacién de las células linfoides son
suficientes para producir el crecimiento, la diferenciacion 0
ambos, mientras que otros actan de una manera sinergista
IL-interleucina; linfocitos-T cooperadores-CD4; linfocitos-T
supresores-CD8). (Con permiso de: Hoffman R, Benz EJ,
Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ [eds]; Hematology: Basic
principles and procedures. New York: Churchill Livingstone,
1991.)
229
célula a célula, Bagby y Segal simplificarom este
‘complejidad funcional de los factores de crecimieman
con ocho reglas generales (cuadro 2-2). Debe resale
tarse que muchos de estos factores acttian en form
sinergista con otros factores de .crécimiento. Sx
embargo, hay otros que no actian directamente sobre
células hematopoyéticas, sino mas bien estimulan
otras células para producir otros-factores de creci-
miento especifico. Estos factores de crecimiento y sus
diversas actividades se encuentran en el cuadro 2-3.
Caracteristicas de los factores
de crecimiento
Los factores de crecimiento pueden dividirse en dos
‘grupos: factores estimulantes de colonias (FEC) e
interleucinas (IL). Entre los FEC se encuentran él factor
de células progenitoras (ECP; ligando ¢-Kit), FEC-
GM, FEC-G, FEC-M, EPO y TPO. Las interleucinas
se nombran en el orden de su descubrimiento (por
ejemplo, IL-1, IL-2, etc.). Los factores de crecimiento
promueven el crecimiento y maduracién de los
progenitores hematopoyéticos y regulan la actividad
funcional de las células maduras, Tal vez. actiien sobre
Jas mismas cétulas que los produjeron, Los factores de
Cuadro 2-2, Reglas generales de los factores
de crecimiento hematopoyéticos y biologia
de las interleucinas
41. Cada factor de crecimiento hematopoyétice 0 interleucina
muestra miltiples actividades biologicas.
2. Los factores de crecimiento ¢ interleucinas que inducen
proliferacién de células precursoras hematopoyéticas con
frecuencia aumentan la actividad funcional de la progenie
finalmente diferenciada de estas células precursoras.
3. Los factores que estimulan hematopoyesis lo pueden
hacer en forma directa o indirecta.
4. La mayor parte de los factores de. crecimiento hemato-
poyéticas y las citoquinas funcionan de una manera
sinérgica con otros.
5.La red de citoquinas de control hematopoyético-esta
organizada de una manera jerarquica.
6.La red muestra muchos circuitos de amplificacién d=
seffales.
7. Los genes que codifican estas proteinas comparten
similitudes importantes tanto funcionales como estrus
turales.
8. Las anormalidades de control o estructurales Ge los
factores de crecimiento hematopoyético 0 de is ex-
presién de los genes de los factores de crecimiento
pueden provocar anormalidades de la hematopayesis.
(Con pormiso de: Hoffman R, ota. (Ed): Hematology: Basic pancinies
‘and procedures. New York: Churchill Livingston, 1984.) 30 + Hematologia clinica (Capitulo 2)
Cuadro 2-3. Factores de crecimiento hematopoyético y algunas de sus caracteristicas
TLocalizacion
Factor* Células estimuladas Fuentes de produccién cromosémica
= FEC-M (FEC-1) Monocitos Células endoteliales, monocitos, fibroblastos 5933.1
FEC-GM Todos los granulodites, megacarioctes; Célula T, células endoteliales, flbroblastos 6423-31,
eritrcitos, células.progenitores y
blasios leucémicos
FEC-G Granulocitos, mact6fagos, células en- Células endoteliales, placenta, monocitos —17q11-22
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