IECAS

Algunos IECA son profármacos que contienen un grupo éster y que son activados
por la acción de una esterasa . Estos profármacos son entre 100 y 1.000 veces
menos potentes que sus correspondientes metabolitos activos, pero presentan
mayor biodisponibilidad oral que ellos.
En términos generales no parece que exista un IECA mejor que otro, puesto que
todos tienen las mismas indicaciones terapéuticas, los mismos efectos secundarios
y las mismas contraindicaciones . Sin embargo, las diferencias en sus
características farmacocinéticas pueden tener relevancia clínica. Así, diferencias en
la semivida pueden determinar la dosis de titulación en pacientes de alto riesgo, o
un mecanismo dual de eliminación (renal y hepático) facilita su eliminación en los
pacientes con insuficiencia renal, o las diferencias en la distribución tisular pueden
determinar la inhibición más o menos efectiva de los sistemas renina-angiotensina
locales. En conjunto, todas estas características determinan, finalmente, ventajas
terapéuticas de algunos de los fármacos.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción principal de este grupo de fármacos es la inhibición de la
ECA tanto tisular como circulante, que es la enzima responsable de la conversión de
angiotensina I a angiotensina II y, en consecuencia, del bloqueo de la cascada del
sistema renina-angiotensina (fig. 23 -7) . Esta acción la ejercen al interaccionar con
el átomo de cinc que contiene la ECA en su centro activo y que es el lugar de unión
de la angiotensina I. De este modo , los IECA atenúan las respuestas a la
angiotensina II, al impedir su transformación de angiotensina 1 en angiotensina II
por esta vía, pero no impiden las acciones de la angiotensina II que pueda formarse
por otra vía diferente .
Los IECA no interactúan de manera directa con otros componentes del sistema
renina-angiotensina, y sus principales efectos derivarían de la inhibición de la
síntesis de angiotensina II. Sin embargo, la ECA es una enzima con muchos
sustratos, por lo que su inhibición puede inducir efectos no relacionados con la
reducción de la formación de angiotensina II y que pueden participar en el
mecanismo de acción de estos compuestos. Uno de estos sustratos es la
bradicinina, que es degradada por la ECA a compuestos inactivos (fig. 23-7) . La
bradicinina ejerce una acción vasodilatadora a través de sus receptores B2
endoteliales, que median la síntesis y liberación de prostaglandinas, de NO y del
factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF). Aunque no se ha observado
de manera constante un aumento de la concentración plasmática de cininas eras la
administración de IECA, probablemente debido a que son factores de acción local,
por lo que los can1bios en su síntesis o su degradación no tienen por qué reflejarse
en su concentración plasmática, numerosos estudios indican que una parte
importante de los efectos terapéuticos de los IECA están mediados por un aumento
de la disponibilidad de prostaglandinas y NO. En diversos estudios se ha constatado
que los IECA son capaces de estimular también la síntesis de NO a través de la
activación directa de los receptores B1 de cininas. Estos receptores se expresan
poco en condiciones fisiológicas, pero en ciertas situaciones patológicas, como la
isquemia y la aterosclerosis, aumentan su expresión. Otro posible mecanismo
involucrado en la acción de los IECA sería un aumento de los niveles de
angiotensina 1-7 , (fig. 23 -7). Esta se forma a partir de la angiotensina I acumulada
tras la administración de estos fármacos, ya que interfieren en los mecanismos de
retroalimentación negativa de asa corta y larga, sobre la liberación de renina. La
formación es mediada por la acción de una endopeptidasa sobre la angiotensina I y
sobre la angiotensina II. La angiotensina 1-7 ejerce una acción vasodilatadora que
se ha implicado en la acción de los IECA, al estimular la liberación de cininas y, en
consecuencia, de prostaglandinas y NO.

Farmacocinética
 Efectos Farmacológicos
Los efectos farmacológicos de los IECA derivan principalmente de la inhibición de la
formación de angiotensina II ,ya que no interactúan de manera directa con otros
componentes del sistema renina-angiotensina. En este sentido, se ha observado
que estos fármacos inhiben de manera selectiva las denominadas acciones clásicas
de la angiotensina II y que están mediadas por su unión a los receptores AT1: el
efecto vasoconstrictor, el efecto dipsogénico, la liberación de la vasopresina, la
secreción de aldosterona, el aumento de la frecuencia y la contracción cardíacas , la
estimulación y potenciación del tono simpático, la reducción de la hemodinámica
renal, de la diuresis y de la natriuresis y el crecimiento y la proliferación de diversos
tipos celulares .
Hay que volver a recordar que como la ECA es una enzima que actúa sobre las
cininas (las cuales, a.su vez, estimulan la síntesis de prostagladinas y de NO) , es
lógico pensar que éstas también participan en sus acciones farmacológicas.
Finalmente, hay que destacar que se ha demostrado que este grupo de fármacos no
sólo reduce la presión arterial, sino que mejora el daño orgánico asociado a ella
(remodelado cardiovascular , alteraciones de la función renal), mejora la función
cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca y reduce la progresión de la
neuropatía diabética.
Reacciones Adversas
Las reacciones adversas asociadas a los IECA son infrecuentes, ya que estos
fármacos se toleran bien. Todas ellas son efecto de clase y no específicas de
ningún inhibidor en concreto (tabla 23-2) .
Angioedema. Afecta al 0,1-0,2 % de los pacientes. Es una reacción adversa grave
porque puede ocasionar la muerte debido a insuficiencia respiratoria por obstrucción
de las vías respiratorias. Los síntomas pueden aparecer dentro del primer mes del
inicio del tratamiento, aunque en general lo hacen en las primeras horas después de
la primera dosis. Los síntomas desaparecen horas después de la suspensión del
tratamiento. El mecanismo que subyace a este proceso parece implicar la
potenciación de los efectos de las cininas.
Tos. Esta reacción es, probablemente, la más frecuente y molesta de las producidas
por este grupo de fármacos. Su incidencia varía entre el 5 y el 20 %, y es mayor en
las mujeres que en los varones . Su aparición es muy variada, ya que puede hacerlo
1 semana o 6 meses después del inicio del tratamiento e incluso 2 años después.
La tos se inicia como una sensación de picor en la garganta y es persistente , seca y
en raras ocasiones suficientemente intensa como para causar el vómito.
Desaparece unos días después de suspender el tratamiento. La acumulación de
bradicinina, sustancia P o prostaglandinas en los pulmones parece que es el
mecanismo que subyace a esta reacción.
Hipotensión. Se observa tanto en pacientes con insuficiencia cardíaca como en
pacientes con hipertensión grave, especialmente los que tienen niveles de renina
elevados, o con depleción de sodio (como los tratados con diuréticos). Esta caída
brusca de la presión arterial producida después de la primera dosis puede
minimizarse mediante la titulación progresiva del fármaco en los pacientes
potencialmente sensibles a este efecto adverso. La causa de esta l1ipotensión
parece estar relacionada con una venodilatación anormalmente acusada. La
ausencia de una taquicardia refleja sugiere una acción parasimpaticomimética.
Hiperpotasemia. Puede ocurrir en pacientes con insuficiencia renaal o que reciben
fármacos suplementados con potasio, como es el caso de los diuréticos que
contienen potasio, como consecuencia de la disminución de la liberación de
aldosterona producida por los IECA.
Insuficiencia renal aguda. Puede ocurrir en pacientes tratados con IECA que tengan
una estenosis bilateral de la arteria renal, en los que el efecto constrictor de la
angiotensina II sobre la arteriola eferente ayuda a conservar la filtración glomerular
en estas condiciones de disminución de la perfusión renal. Este efecto es reversible
y se produce de manera secundaria a una dilatación de la arteriola eferente y, en
consecuencia, a la disminución de la tasa de filtración glomerular.
Asimismo, esta disminución de la función renal puede observarse en pacientes con
insuficiencia cardíaca grave, en los que la perfusión renal bilateral está disminuida.
En consecuencia, el tratamiento con este grupo de fármacos se acompaña de un
incremento de los niveles plasmáticos de urea y de creatinina. En ocasiones, la
administración de estos fármacos puede desencadenar un fallo renal agudo o
crónico en pacientes con insuficiencia renal preexistente, que incluso puede
asociarse a proteinuria.
Neutropenia. Es un efecto adverso grave, pero muy poco frecuente (incidencia<
0,02 %) en pacientes con función renal normal. Su incidencia aumenta en
hipertensos con enfermedad vascular del colágeno o en pacientes con insuficiencia
renal, en los que la administración junto con alopurinol se asocia con la aparición de
esta reacción adversa. Generalmente, la neutropenia se detecta en los 3 primeros
meses después del inicio del tratamiento .
Se han descrito otros efectos adversos con una incidencia baja, entre los que se
incluyen disgeusia, glucosuria, exantema cutáneo y hepatotoxicidad. Además, su
administración durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo puede producir
efectos deletéreos sobre el feto, por lo que el tratamiento debe interrumpirse lo
antes posible.
Interacciones Farmacológicas
Los lECA presentan interacciones con diversos fármacos. Los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) pueden reducir su efecto hipotensor al inhibir la síntesis de
prostaglandinas que, como se ha mencionado previamente, participan en su
mecanismo de acción.
Los antiácidos pueden reducir la absorción de los IECA, por lo que no se
recomienda su uso simultáneo y, si se hace, deben espaciarse las tomas al menos 2
horas. La administración junto con diuréticos ahorradores de potasio, como
amilorida, así como los complementos de potasio pueden exacerbar la
hiperpotasemia inducida por los IECA. Asimismo, estos fármacos incrementan las
concentraciones plasmáticas de digoxina y litio, por lo que es necesario reajustar la
dosis.
Además, aumentan la hipersensibilidad al alopurinol, por lo que es conveniente
vigilar la aparición de reacciones cutáneas.
Por último, hay que destacar que es necesario tener precaución cuando se
administran IECA junto con diuréticos, vasodilatadores y agentes que modifiquen la
actividad simpática, ya que pueden potenciar un descenso brusco de la presión
arterial.
Indicaciones Terapéuticas
Los IECA fueron diseñados inicialmente para el tratamiento de la hipertensión; sin
embargo, en los últimos años se ha comprobado que son capaces de ejercer
efectos adicionales en el tratamiento de otras situaciones patológicas, como la
insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio, la prevención de la nefropatía
diabética y la reducción del daño orgánico asociado a hipertensión. Como
consecuencia de los denominados efectos pleiotrópicos , este grupo de fármacos
podría ejercer numerosos efectos beneficiosos sobre las alteraciones de los
sistemas cardiovascular y renal , lo que explicaría la reducción de la
morbimortalidad observada en los numerosos estudios realizados con este tipo de
fármacos.
HTA: Numerosos estudios han demostrado la eficacia de este grupo farmacológico
en el tratamiento de distintos tipos de hipertensión, ya que se ha observado que la
inhibición de la ECA se acompaña de una disminución de las presiones arteriales
media, sistólica y diastólica, que se asocia a una reducción de la resistencia arterial
sistémica. Esta disminución de las resistencias periféricas no se asocia con cambios
significativos ni de la frecuencia ni del gasto cardíacos . Aunque los efectos de los
IECA sobre la redistribución del flujo sanguíneo regional pueden variar de unos
estudios a otros en función del inhibidor o de las condiciones en que se valora el
efecto, en general se ha constatado que aquélla no es homogénea, ya que algunos
territorios son más sensibles que otros , como es el caso del riñón y el bazo, donde
se produce un aumento del flujo, mientras que en el cerebro, el corazón y la piel no
se modifican los flujos locales.
La administración de estos fármacos normaliza la presión arterial en
aproximadamente el 50 % de los pacientes, aunque este porcentaje puede variar en
función del fármaco y de la dosis, así como del criterio utilizado . Este número ,
aumenta de manera importante cuando se asocian a otros fármacos. La
combinación más habitual es con diuréticos, como tiazidas, aunque también con
antagonistas del calcio y B-bloqueantes.
Las ventajas de la terapia combinada son un mejor control de la presión arterial y la
disminución de la dosis utilizada de los fármacos y, en consecuencia, de la aparición
de efectos secundarios .
Estos fármacos mejoran también el remodelado vascular y cardíaco y la disfunción
endotelial asociada a la hipertensión.
Esta acción no es consecuencia del efecto hemodinámico producido por ellos, sino
de efectos directos del bloqueo del sistema renina-angiotensina. En este sentido se
ha demostrado que esta mejora no se consigue con el tratamiento con B-
bloqueantes para un efecto hipotensor similar al producido por los IECA.
Insuficiencia Cardíaca: Diversos estudios clínicos, como COSENSUS, SOLVD,
V-HeFt, SAVEAIRE, TRACE y otros, han demostrado que el tratamiento con IECA
reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. El tratamiento con
IECA retrasa la progresión de la insuficiencia cardíaca, reduce la incidencia de
muerte súbita y de hospitalización y, en general, mejora la calidad de vida de estos
pacientes. En consecuencia, este tipo de fármacos está indicado para el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca, con independencia de su gravedad , desde la disfunción
ventricular asintomática hasta la insuficiencia cardíaca congestiva.
El tratamiento con IECA mejora no sólo la función en los pacientes con insuficiencia
cardíaca sino también el remodelado patológico del corazón asociado a ella, puesto
que reduce la dilatación ventricular. Este efecto es consecuencia no sólo de los
cambios hemodinámicos, que mejoran la precarga y la poscarga, sino también de la
inhibición de los efectos de la angiotensina II sobre el crecimiento de los miocitos y
de la fibrosis intersticial.
IAM: Numerosos estudios clínicos, como SAVE, QUIET, GISSI-3, SMILE, TRACE,
FAMIS, HOPE y otros, han demostrado claramente que el tratamiento con IECA
reduce la mortalidad general tras el infarto de miocardio. Este efecto es mucho más
pronunciado cuando se consideran pacientes con otros factores de riesgo
cardiovascular asociados, como hipertensión y diabetes. El tratamiento debe
iniciarse, siempre que no existan contraindicaciones como hipotensión grave,
durante la fase aguda del infarto. Su administración se asocia con frecuencia a otros
fármacos utilizados en el infarto de miocardio , como los trombolíticos, la aspirina y
los B-bloqueantes.
Nefropatía diabética: Los IECA previenen la progresión de la enfermedad renal y
reducen las secuelas clínicas que se asocian a ella (incluidas la necesidad de
diálisis y trasplante renal y la mortalidad por enfermedad renal terminal) . Este
beneficio se observa tanto en las nefropatías de origen diabético como de otras
etiologías e, incluso, en pacientes con un deterioro muy importante de la función
renal. Este efecto de protección renal es independiente de la acción hipotensora de
estos fármacos y se produce como consecuencia de efectos directos sobre el riñon.