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2 características
Característicasbiológicas
biológicasdel
del cáncer
cáncer
Douglas Hanahan, PhD ■ Robert A. Weinberg, PhD

Todos han adquirido necesariamente, mediante diversas estrategias, un conjunto

Descripción general
Un enigma para la medicina del cáncer reside en su complejidad y variabilidad,
en todos los niveles de consideración. Las características del cáncer constituyen
un principio organizador que proporciona una base conceptual para destilar la
complejidad de esta enfermedad con el fin de comprenderla mejor en sus diversas
común de capacidades funcionales distintas que permiten una proliferación celular
crónica inapropiada y el crecimiento focal o diseminado de poblaciones de células
cancerosas neoplásicas. Propusimos llamar a este conjunto de capacidades adquiridas
“características distintivas del cáncer”. 1, 2 Sugerimos además que dos rasgos
característicos de los crecimientos neoplásicos (la elevada mutabilidad de los

presentaciones. Esta conceptualización implica ocho capacidades biológicas (las genomas de las células cancerosas y la inflamación causada por conjuntos complejos
características distintivas del cáncer) adquiridas por las células cancerosas de células inmunitarias) son la clave. facilitadores utilizados por las neoplasias
durante el largo proceso de desarrollo del tumor y progresión maligna.
incipientes para adquirir capacidades distintivas esenciales. Nuestra conceptualización
Dos rasgos característicos de las células cancerosas facilitan la adquisición de
actual de las características biológicas del cáncer incorpora las ocho capacidades
estas capacidades funcionales. Las ocho características distintivas consisten en
mantener la señalización proliferativa, evadir los supresores del crecimiento, funcionales distintas y los dos facilitadores habilitadores, que se esquematizan en la
resistir la muerte celular, permitir la inmortalidad replicativa, inducir la Figura 1.
angiogénesis, activar la invasión y la metástasis, desregular la energía y el Las siguientes secciones describen estos 10 aspectos clave de la fisiopatología
metabolismo celular y evitar la destrucción inmune. Los principales facilitadores
del cáncer. Luego introducimos la observación de que las células cancerosas reclutan
de su adquisición son la inestabilidad del genoma con la consiguiente mutación
una variedad de tipos de células normales que contribuyen de diversas maneras a la
genética y la inflamación que promueve el tumor. La integración de estas
capacidades distintivas implica interacciones heterotípicas entre múltiples tipos adquisición de funcionalidades distintivas. Concluimos con una breve discusión sobre
de células que pueblan el "microambiente tumoral" (TME), que se compone de las posibles implicaciones clínicas del concepto de signos distintivos. Para obtener
células cancerosas y un estroma asociado al tumor, incluidas tres clases más detalles y antecedentes, se remite al lector a nuestras publicaciones iniciales
prominentes de células de soporte reclutadas: las células vasculares angiogénicas
que exponen el concepto de las características distintivas del cáncer,1,2 así como a
(AVC). ), varios subtipos de fibroblastos y células inmunes infiltrantes (IIC).
otra perspectiva que amplía las funciones de las células estromales para permitir las
Además, las células neoplásicas que pueblan los tumores individuales son en sí
mismas típicamente heterogéneas, en el sentido de que las células cancerosas características distintivas del cáncer.3 En particular, , en este documento solo se hace
pueden asumir una variedad de estados fenotípicos distintivos y experimentar referencia a algunas publicaciones recientes no citadas en estos tres artículos en
una diversificación genética durante la progresión del tumor. En consecuencia, perspectiva. Un libro de texto sobre la biología del cáncer4 puede proporcionar
las características distintivas del cáncer (este conjunto de capacidades
detalles adicionales sobre muchos de los mecanismos de patogénesis del cáncer que
necesariamente adquiridas y sus facilitadores) constituyen una herramienta
se describen en detalle en este capítulo.
heurística útil para dilucidar las bases mecanicistas y los puntos comunes que
subyacen a la patogénesis de diversas formas de cáncer humano, con aplicaciones potenciales a la terapia del cáncer.

Las capacidades funcionales adquiridas incorporan características

biológicas del cáncer. En nuestra conceptualización
Resumen de las abrumadoramente complejas manifestaciones
actual, hay ocho capacidades características que son comunes a muchas, si no a la
del cáncer Como se describió en el capítulo
mayoría, de las formas de cáncer humano (Figura 1). Cada capacidad cumple una
anterior y se describió exhaustivamente en otras partes de este libro de texto
función funcional distinta en el apoyo al desarrollo, la progresión y la persistencia de
enciclopédico, las manifestaciones del cáncer son desconcertantemente complejas
los tumores y sus células constituyentes, como se resume brevemente en las
y diversas.
siguientes secciones.
Los cánceres que afectan a diferentes órganos varían drásticamente en lo que
respecta a la genética, la histopatología, los efectos sobre la fisiología sistémica, el
pronóstico y la respuesta a la intervención terapéutica, lo que explica por qué la
disciplina de la oncología está en gran medida balcanizada en especialidades Distintivo 1: mantenimiento de la señalización proliferativa El criterio que
específicas de órganos y por qué los capítulos de este Los libros de texto están define el cáncer como enfermedad es la proliferación celular crónica e inapropiada,
alineados en gran medida con descripciones individualistas de cánceres específicos de órganos.
que resulta de la corrupción de las redes reguladoras celulares que normalmente
Frente a esta desconcertante diversidad y complejidad de las manifestaciones de
orquestan la proliferación (transitoria) de las células durante el desarrollo embrionario,
la enfermedad, uno podría preguntarse si existen principios subyacentes (comunes
el crecimiento fisiológico y el mantenimiento homeostático. de tejidos en todo el
mecanicistas) enmascarados por las complejidades genéticas y fenotípicas que
cuerpo. Tanto las señales positivas (inductivas) como las negativas (represivas)
abarcan la multitud de tipos y formas de cáncer. En 2000, y nuevamente en 2011,
planteamos la hipótesis de que la vasta complejidad de los cánceres humanos refleja gobiernan la división y proliferación celular. Por lo tanto, esta primera capacidad

diferentes soluciones al mismo conjunto de desafíos, a saber, que las lesiones que distintiva encarna un conjunto complejo de señales inductivas que instruyen la entrada

observamos en las formas de enfermedades neoplásicas sintomáticas y la progresión a través del ciclo de crecimiento y división celular para producir
células hijas.

Medicina contra el cáncer Holland­Frei, novena edición. Editado por Robert C. Bast Jr., Carlo M. Croce, William N. Hait, Waun Ki Hong, Donald W. Kufe, Martine Piccart­Gebhart,
Raphael E. Pollock, Ralph R. Weichselbaum, Hongyang Wang y James F. Holanda. ©
2017 John Wiley & Sons, Inc. ISBN: 978­1­118­93469­2

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8 Introducción
Sosteniendo Sostenimiento Evadir los
proliferativo señalización supresores
proliferativa señalización del crecimiento
Desregulación
Desregulación
de la energía celular celular
Resistir la muerte
celular
Inestabilidad y
mutación del genoma.
Inducir Activación de
angiogénesis angiogénesis invasión ivante , invasión
y metástasis metástasis.
Figura 1 Las características biológicas del cáncer. El esquema ilustra lo que
posiblemente son condiciones necesarias para manifestar una enfermedad maligna
(las características del cáncer) y comprende ocho capacidades funcionales distintas
y complementarias y dos facilitadores (en cursiva negra) de su adquisición.1‚2 Estos
rasgos distintivos pueden adquirirse en diferentes etapas del desarrollo del cáncer
en múltiples etapas, a través de mecanismos marcadamente distintivos en diferentes
formas de cáncer humano. Se ha demostrado que dos características aberrantes
de las lesiones cancerosas están involucradas en facilitar la adquisición durante la
tumorigénesis de estas capacidades funcionales: la inestabilidad del genoma y la
mutación resultante de genes reguladores, y la infiltración de células inmunes
inflamatorias dotadas por su biología (por ejemplo, la participación en curación de
heridas: para contribuir a una u otra capacidad distintiva. Las diferentes formas de
cáncer pueden depender más o menos de una característica particular. Por tanto,
los tumores adenomatosos normalmente carecen de capacidad de invasión y
metástasis. Es posible que las leucemias no requieran angiogénesis o capacidad
invasiva, aunque es casi seguro que la progresión a linfoma requiere ambas. La
necesidad de evadir la inmunidad tumoral puede ser menos importante para ciertos
cánceres, pero cada vez se considera más generalizada.
células. En el contexto del cáncer, estas señales estimulantes se activan y, a
diferencia de situaciones normales en las que la señalización proliferativa es
transitoria, las señales se mantienen de forma crónica.
El mecanismo más bien establecido y extendido para sostener la
señalización proliferativa implica la alteración mutacional de genes dentro de
las células cancerosas que convierten dichos genes en impulsores activos
de la proliferación celular. Estos genes activados, definidos como oncogenes,
convierten en crónicas las señales que de otro modo serían transitorias y que
promueven la proliferación. Estos oncogenes normalmente codifican
proteínas alteradas en estructura, función o abundancia en comparación con
sus homólogos celulares normales, que son responsables de recibir señales
proliferativas de fuentes extracelulares y transmitir las señales a través de
complejos circuitos reguladores que operan dentro de la célula.
Ejemplos destacados de oncogenes impulsores mutados que mantienen
la señalización proliferativa en los cánceres humanos incluyen el receptor del
factor de crecimiento epidérmico (EGF) y los transductores de señal en la
vía KRAS­RAF­MEK­MAPK que procesan y transmiten señales estimulantes
del crecimiento a través de una sucesión de fosforilación de proteínas a la
maquinaria de división celular que opera en el núcleo. Las mutaciones que
hacen que una u otra de estas proteínas sean crónicamente activas se
encuentran en muchas formas de cáncer humano, incluido el EGFR antes
mencionado y los receptores tirosina quinasas relacionados, como HER2 y
ALK; mutaciones que actúan de manera similar dan como resultado la
activación crónica de los transductores de señal KRAS, BRAF y MEK. Sin
embargo, observamos que la activación en las células cancerosas
de esta vía mitogénica central no depende invariablemente de cambios
genéticos adquiridos durante el curso de la progresión del tumor. En ciertos
casos, la desregulación epigenética de los circuitos de señalización autocrinos
Evitar la
destrucción
(autoestimuladores) y paracrinos (célula a célula) también puede proporcionar
inmune a las células cancerosas señales crónicas que promuevan el crecimiento,
haciéndolo en ausencia aparente de mutaciones somáticas subyacentes.
Habilitando
Habilitando la Distintivo 2: evadir los supresores del crecimiento El
contrapeso esencial a las señales proliferativas en las células normales son
inmortalidad replicativa inmortalidad
los mecanismos de frenado que anulan el inicio o posteriormente bloquean
el proceso de división celular instigado por dichas señales. Los genes que
codifican estas proteínas a menudo se denominan genes supresores de
Tumor­ tumores (TSG). Los frenos más destacados son los reguladores directos de
promoviendo la progresión a través del ciclo de crecimiento y división celular, incorporados
la inflamación
en la proteína del retinoblastoma (pRb) y varias proteínas inhibidoras de
quinasas "dependientes de ciclina". La actividad de este sistema de frenado
molecular está normalmente regulada por la integración de señales
extracelulares pro y anticrecimiento transducidas por receptores en la
superficie celular, junto con monitores del estado fisiológico intracelular de la
célula, para regular la homeostasis tisular. y orquestar la proliferación
fisiológica transitoria.
Un sistema de monitorización intracelular, que se centra en la proteína
p53, sirve para garantizar que las células sólo avancen a través de sus ciclos
de crecimiento y división cuando el estado fisiológico de la célula sea
apropiado. Por lo tanto, p53 detecta daños no reparados en el genoma de
una célula, así como desequilibrios fisiológicos estresantes que podrían
afectar la duplicación precisa del genoma, la segregación cromosómica y la
división celular. En respuesta a las alarmas de estrés celular, p53 procede a
activar inhibidores de la maquinaria del ciclo celular. En casos de daño
genómico grave o anomalías fisiológicas estresantes, p53 y sus asociados
pueden inducir la muerte celular programada (ver más abajo), una forma
extrema de frenar la proliferación celular.
Varios genes componentes de ambos mecanismos de frenado genéricos
(las vías Rb y p53) se clasifican como TSG en virtud de su frecuente pérdida
de función mediante deleción o mutaciones intragénicas; alternativamente,
otros mecanismos pueden lograr el mismo fin al cerrar la expresión de estos
genes a través de mecanismos epigenéticos, en particular aquellos que
involucran el ADN y la metilación de histonas. Por lo tanto, el gen p53 está
mutado en aproximadamente el 40% de todos los cánceres humanos, y
muchos de los tumores restantes con p53 de tipo salvaje portan lesiones
genéticas o alteraciones epigenéticas que comprometen la señalización de
p53 de otras maneras.
El perfil genético de genomas y transcriptomas indica que la mayoría de
los tumores humanos contienen defectos (genéticos o epigenéticos) en las
funciones de las vías supresoras de tumores Rb y p53. Además, una gran
cantidad de estudios funcionales que implican la manipulación de estas vías
en células cancerosas cultivadas y modelos de ratón de iniciación, crecimiento
y progresión maligna de tumores han establecido claramente la importancia
crítica de los TSG en estas vías como barreras importantes para el desarrollo
del cáncer. Como tal, la evasión de los supresores del crecimiento es
claramente una capacidad distintiva, necesaria para garantizar que la
proliferación continua de células cancerosas y el consiguiente crecimiento
tumoral no se detenga mediante mecanismos de frenado que, en
circunstancias normales, limitan el grado de proliferación celular para
mantener la homeostasis del tejido.
Sello 3: resistir la muerte celular
Existe una segunda barrera, fundamentalmente distinta, a la proliferación
celular aberrante, que involucra mecanismos celulares intrínsecos que pueden
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orquestar la muerte programada de células consideradas aberrantes o, en el
caso de un desarrollo y homeostasis normales, superfluas. La forma más
destacada de muerte celular programada es la apoptosis, la fragmentación
genéticamente programada de una célula destinada a morir. Entre las situaciones
en las que las células normales activan su programa apoptótico para morir se
incluyen aquellas en las que la célula sufre daños de diversas formas, está mal
localizada o migra o prolifera de forma inapropiada. El programa apoptótico
puede desencadenarse mediante señales celulares intrínsecas y no autónomas
que detectan diferentes formas de anomalía celular.
El programa de muerte celular apoptótica implica la degradación dirigida de
los cromosomas y otros orgánulos celulares críticos por enzimas especializadas
(p. ej., caspasas), el arrugamiento y fragmentación de la célula y su fagocitación,
ya sea por sus células vecinas o por fagocitos que examinan tejidos, en particular
macrófagos. La cascada apoptótica se completa en menos de una hora en los
tejidos de los mamíferos, lo que explica por qué las células apoptóticas suelen
ser sorprendentemente raras cuando se visualizan en secciones de tejido,
incluso en una población de células que experimentan condiciones ambientales
que inducen la apoptosis, como las que pueden provocar la apoptosis. ­Células
cancerosas en tumores sometidos a quimioterapia citotóxica o a hipoxia aguda
como consecuencia de insuficiencia vascular.
La rápida absorción de los cuerpos celulares apoptóticos asegura que su
muerte no libere componentes subcelulares que de otro modo provocarían una
respuesta inmune; este “silencio inmunológico” contrasta con una segunda forma
de muerte celular programada: la necroptosis. Conocida durante mucho tiempo
como necrosis y concebida como la disolución pasiva de una célula moribunda,
la necrosis también puede ser un proceso activo y programado que se rige por
reguladores y efectores celulares distintos de los que regulan la apoptosis. La
necroptosis puede activarse por diversas condiciones, incluida la privación de
oxígeno y energía, la infección viral y la inflamación.5 Las células que mueren
por necroptosis (o necrosis pasiva) se rompen, liberando su contenido y dejando
sus cadáveres como desechos inmunogénicos que pueden atraer ( o exacerbar)
una respuesta inflamatoria inmune, que, como se analiza más adelante, puede
tener efectos tanto promotores como antagonistas de tumores.
Un tercer programa capaz de inducir la muerte celular, denominado autofagia,
sirve como un sistema de reciclaje de orgánulos celulares que puede ayudar a
las células a responder a condiciones de privación de nutrientes, degradando
orgánulos celulares no esenciales y reciclando sus componentes. Por lo tanto, la
autofagia genera metabolitos y nutrientes necesarios para la supervivencia y el
crecimiento que las células tal vez no puedan adquirir de su entorno. Además,
aunque generalmente es un sistema de supervivencia, la privación extrema de
nutrientes u otras tensiones celulares agudas pueden conducir a una
hiperactivación del reciclaje autofágico que lleva a una célula a un punto de no
retorno, en el que su complemento de orgánulos cae por debajo del nivel mínimo
requerido. por viabilidad; como consecuencia, la célula muere mediante muerte
celular "asociada a la autofagia", distinta en sus características tanto de la
apoptosis como de la necroptosis.
Dicho de otra manera, dependiendo del estado fisiológico de una célula
neoplásica, la autofagia puede mantener su supervivencia y facilitar una mayor
proliferación o eliminarla mediante la muerte celular asociada a la autofagia.6
Estos tres mecanismos distintos para desencadenar la muerte celular deben
ser eludidos o atenuados de forma variable por las células cancerosas si ellas y
sus descendientes quieren continuar su expansión proliferativa y evolución
fenotípica a estados de mayor malignidad.
Distintivo 4: permitir la inmortalidad replicativa Una tercera barrera
intrínseca a la proliferación crónica es parte integral de la estructura lineal de los
cromosomas de los mamíferos: los telómeros en los extremos de los cromosomas
registran, mediante una reducción progresiva de su longitud durante cada ciclo
de división celular, el número de sucesiones. Generaciones celulares sucesivas
por las que ha pasado un linaje celular.
Los telómeros están compuestos por miles de copias en tándem de
Características biológicas del cáncer 9
una secuencia de ADN de hexanucleótido específica ubicada en los extremos de
cada cromosoma que está asociada con un conjunto especializado de proteínas
de unión al ADN. Operando juntos, estos complejos de nucleoproteínas protegen
los extremos de los cromosomas tanto de la degradación por la maquinaria de
reparación del ADN, que está diseñada para detectar daños en el ADN, como de
las fusiones de extremo a extremo con otros cromosomas catalizadas por
extremos desnudos del ADN.
En particular, cuando el número de repeticiones de telómeros se erosiona por
debajo de un cierto umbral, se activa un cable trampa que provoca la detención
del ciclo celular o la apoptosis mediada por la proteína supresora de tumores
p53, que actúa en su función de detectar daños en el ADN. Evitar estas
respuestas antiproliferativas inducidas por p53 (p. ej., mediante inactivación
mutacional del gen p53) permite que las células cancerosas con telómeros
erosionados ignoren el punto de control de los telómeros cortos y continúen
proliferando, pero solo de manera transitoria. Tarde o temprano, la erosión
continua del ADN telomérico conduce a la pérdida de las cápsulas protectoras
de nucleoproteínas que protegen los extremos del ADN cromosómico, lo que
permite fusiones de cromosomas de extremo a extremo, ciclos de rotura­fusión­
puente durante la mitosis y el caos cariotípico resultante que conduce a la muerte
celular en lugar de a la división celular.
Las células cancerosas en muchos tumores completamente desarrollados
sortean la barrera proliferativa presentada por la erosión de los telómeros y la
inminente catástrofe mitótica de la disfunción de los telómeros activando un
sistema para el mantenimiento y extensión de los telómeros que normalmente
se utiliza para preservar la capacidad replicativa de los embriones y células
normales. células madre tisulares. Este sistema implica la expresión de la enzima
que extiende los telómeros llamada telomerasa. Con menos frecuencia, activan
un mecanismo alternativo basado en la recombinación intercromosómica para
preservar la longitud de los telómeros. Así, mediante una estrategia u otra, las
células cancerosas adquieren la capacidad de mantener sus telómeros, evitando
la barrera de los telómeros intolerablemente acortados, permitiendo así el
potencial replicativo ilimitado (denominado inmortalidad celular) que se requiere
para la expansión continua de las poblaciones de células cancerosas. .
Distintivo 5: inducir la angiogénesis Al igual que los
órganos normales, los tumores requieren un suministro constante de oxígeno,
glucosa y otros nutrientes, así como un medio para evacuar los desechos
metabólicos, a fin de mantener la viabilidad y proliferación celular. La vasculatura
asociada al tumor sirve para estos propósitos.
El efecto nocivo que tiene la isquemia en el tejido normal está bien establecido
clínica y experimentalmente: las células mueren, a través de una forma u otra de
muerte celular programada, provocando degradación y disfunción de tejidos y
órganos. De manera similar, el crecimiento de los nidos de células cancerosas
en desarrollo se detiene cuando su capacidad para adquirir nutrientes transmitidos
por la sangre se vuelve inadecuada, generalmente cuando el capilar más cercano
está a más de 200 μ de distancia. La angiogénesis (la formación de nuevos
vasos sanguíneos) se activa comúnmente y se ha demostrado que es beneficiosa
para muchos tipos de tumores.
Las células en el límite de difusión del capilar más cercano activan varios
sistemas de respuesta al estrés, de los cuales el más destacado son los factores
de transcripción inducibles por hipoxia (HIF), que regulan cientos de genes,
incluidos los que inducen directa o indirectamente la angiogénesis y otros.
capacidades de adaptación al estrés. Al igual que las células en los tejidos
isquémicos, las células cancerosas que carecen de suficiente oxígeno y glucosa
normalmente morirán por necrosis/necroptosis, apoptosis o autofagia
desenfrenada. Esto explica por qué los tumores que crecen más vigorosamente
están bien vascularizados y hay evidencia de angiogénesis en curso.
Es de destacar que la neovasculatura asociada al tumor suele ser aberrante
tanto morfológica como funcionalmente. Los vasos sanguíneos del tumor son
tortuosos, dilatados y con fugas, con patrones de flujo erráticos y "zonas muertas"
en las que no se detecta ningún flujo sanguíneo, en marcado contraste con el
flujo sanguíneo continuo que ocurre en el paciente normal.
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10 Introducción
vasculatura. Además, el grado de vascularización varía ampliamente de un tipo de
tumor a otro, desde carcinomas renales intensamente vascularizados hasta
adenocarcinomas ductales pancreáticos pobremente vascularizados.
Finalmente, observamos que si bien la angiogénesis crónica es un sello distintivo
de la mayoría de los tumores sólidos, algunos pueden idear un medio alternativo
para adquirir acceso a la vasculatura: en ciertos casos, los cánceres cooptan la
vasculatura del tejido normal, empleando la capacidad característica de invasión y
metástasis. Por lo tanto, determinados tipos de células cancerosas pueden proliferar
y crecer a lo largo de los capilares del tejido normal, creando mangas cuyos
diámetros exteriores están dictados por el límite de difusión de 200 μ. Si bien la
cooptación vascular es evidente en ciertos casos (p. ej., glioblastoma) y en algunos
tumores tratados con inhibidores potentes de la angiogénesis, la mayoría de los
tumores dependen en gran medida de la angiogénesis crónica para sustentar su
crecimiento expansivo. Otros más pueden adaptarse a vivir en ambientes casi
hipóxicos donde la mayoría de las células cancerosas morirían.
Sello 6: activación de la invasión y metástasis Los cinco sellos detallados
anteriormente son necesidades lógicas para los programas proliferativos crónicos
de las células cancerosas. El sexto es menos intuitivo: las células cancerosas de
alto grado se vuelven invasivas y migratorias. Los programas de crecimiento
invasivos permiten que las células cancerosas invadan el tejido adyacente, así
como los vasos sanguíneos y linfáticos (intravasación); Estos vasos sirven
posteriormente como conductos para la diseminación a sitios anatómicos cercanos
y distantes. La vasculatura linfática que drena los tejidos puede transportar células
cancerosas a los ganglios linfáticos, donde se pueden formar crecimientos
metastásicos (metástasis en los ganglios linfáticos); dichas colonias de células
pueden servir, a su vez, como áreas de preparación para una mayor diseminación
al ingresar al torrente sanguíneo. Las células que ingresan al torrente sanguíneo
por intravasación directa dentro de un tumor o indirectamente a través de los
ganglios linfáticos pueden pronto alojarse en los microvasos de órganos distantes y
extravasarse a través de las paredes de los vasos hacia el parénquima tisular
cercano. Las micrometástasis sembradas resultantes pueden morir o permanecer
inactivas en dichas ubicaciones de tejido ectópico o, con una eficiencia
extremadamente baja, generar metástasis macroscópicas: el proceso de
"colonización".
La regulación de las capacidades entrelazadas de invasión y metástasis es
extraordinariamente compleja e involucra tanto programas intrínsecos de las células
como la ayuda de células accesorias en el microambiente tisular. Entre los
mecanismos reguladores intrínsecos de las células cancerosas destaca la activación
en las células cancerosas epiteliales (carcinomas) de un programa de desarrollo
denominado transición epitelial­mesenquimatosa (EMT),2,4 que se asocia con
migraciones celulares e invasiones de tejidos durante la organogénesis normal. Un
programa regulador interconectado inducido por el microambiente en algunos
tumores es el sistema de respuesta a la hipoxia antes mencionado, que desencadena
la activación de los HIF, HIF1α y HIF2α, alterando en consecuencia la expresión de
cientos de genes,7,8 incluidos componentes del programa EMT. Ambos sistemas
reguladores transcripcionales controlan genes que pueden facilitar la migración
invasiva, así como la supervivencia en los sistemas sanguíneo y linfático, y en
localizaciones de tejido ectópico.
En particular, la adquisición de esta capacidad distintiva puede ocurrir en varios
puntos a lo largo de las vías de desarrollo y progresión tumoral de múltiples pasos
que conducen gradualmente desde las células normales de origen hasta las que se
encuentran en neoplasias malignas agresivas de alto grado. En algunos casos, la
capacidad de invasión y metástasis surge tarde, lo que refleja la evolución
mutacional o epigenética de la célula cancerosa, mediante la cual subconjuntos
raros de células que pueblan dichos tumores primarios pueden volverse invasivos/
metastásicos. En otros casos, esta capacidad se adquiere tempranamente, de modo
que muchas células cancerosas dentro de un tumor pueden ya ser capaces de
invadir y hacer metástasis. Además, hay indicios de que el programa EMT puede
en algunos casos ser transitoriamente
activo y funcionalmente importante para la diseminación y siembra, pero luego se
desactiva en colonias macrometastásicas.9,10 Aún no está claro si los rasgos
adquiridos de invasión y metástasis son beneficiosos y, por lo tanto, seleccionados
activamente durante la evolución de los tumores primarios; alternativamente, estas
capacidades que definen la malignidad pueden representar subproductos
incidentales de la activación de redes regulatorias globales (p. ej., señalización
proliferativa, EMT y HIF) que se seleccionan inicialmente porque facilitan la
formación de tumores primarios al contribuir a la adquisición de otras funciones
distintivas.
Distintivo 7: desregulación de la energía y el metabolismo celular El
concepto de que las
células cancerosas alteran la utilización de sus fuentes de energía (especialmente
la glucosa) para favorecer su proliferación fue introducido hace casi 90 años por
Otto Warburg, quien observó que ciertas células cancerosas cultivadas tenían una
mejor absorción. de glucosa, que se metaboliza mediante glucólisis, incluso en
presencia de niveles de oxígeno que normalmente deberían favorecer la fosforilación
oxidativa. El resultado fue contrario a la intuición, ya que la glucólisis es mucho
menos eficiente para producir ATP, la principal moneda de la energía intracelular.
Sin embargo, ahora sabemos que la “glicólisis aeróbica” descrita por Warburg
produce, además de ATP, muchos de los componentes básicos de las
macromoléculas celulares necesarias para el crecimiento y la división celular. De
hecho, el metabolismo de las células cancerosas se parece al de las células
normales que se dividen activamente en lugar de ser una nueva invención de la
neoplasia. Además, es importante apreciar que no existe un cambio binario de la
fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica en las células cancerosas; más bien,
las células cancerosas continúan utilizando la fosforilación oxidativa además de
incorporar diferentes tasas de glucólisis, cuyas proporciones bien pueden resultar
dinámicas en el tiempo, variables entre las células cancerosas en diferentes
subregiones dentro de un tumor y en diferentes microambientes tisulares.
La glucólisis aeróbica se puede controlar indirectamente mediante tomografía
por emisión de positrones (PET) utilizando análogos radiomarcados como trazadores.
La PET que involucra [18F]­fluorodesoxiglucosa se usa comúnmente para visualizar
tumores glicolíticos a través de su expresión elevada de transportadores de glucosa
y el aumento resultante en la absorción de glucosa.
Aunque la glucosa es la principal fuente de combustible utilizada por la mayoría de
las células cancerosas, la glutamina también está emergiendo como otra fuente
clave de energía transmitida por la sangre y precursora de lípidos y aminoácidos.
En la mayoría de los casos, la glutamina probablemente complementa y mejora la
glucosa en el suministro de energía y biomateriales para el crecimiento y la
proliferación de las células cancerosas, aunque en algunos casos de insuficiencia
de glucosa, la absorción y el metabolismo de la glutamina pueden compensar.11
Un tercer actor en el abastecimiento de combustible metabólico es el lactato. Si
bien durante mucho tiempo se consideró un desecho tóxico secretado por células
sometidas a glucólisis aeróbica y anaeróbica, ahora se aprecia que el lactato tiene
diversas capacidades promotoras de tumores.12 En ciertas células cancerosas,
particularmente aquellas que sufren privación de glucosa, el lactato extracelular
puede importarse a través de transportadores específicos y utilizados como
combustible para la generación de ATP y biomateriales. De manera similar, algunos
fibroblastos asociados al cáncer (CAF) pueden utilizar lactato. Por lo tanto, las
simbiosis metabólicas pueden estar operativas en algunos tumores, involucrando
asociaciones entre células importadoras de glucosa/exportadoras de lactato y
células
importadoras de lactato.12 Finalmente, observamos una pregunta aún sin
resolver, acerca de si esta característica distintiva es significativamente independiente
de las seis citadas anteriormente. en términos de sus mecanismos reguladores, o
por el contrario, está regulado de manera concordante bajo los auspicios de estos
otros rasgos distintivos. Así, oncogenes como KRAS y cMYC, así como la pérdida
de función de TSG como p53, pueden servir para reprogramar el metabolismo energético de
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Células cancerígenas. Por esta razón, la reprogramación de la energía y el
metabolismo celular se definió inicialmente como una “marca emergente”.2
Independientemente de esta calificación, es claramente una propiedad crucial del
fenotipo de la célula neoplásica.13
Sello 8: evitar la destrucción inmune El octavo sello ha estado en
el horizonte durante décadas, originalmente concebido como la proposición de
que las neoplasias incipientes deben encontrar maneras de eludir la vigilancia
activa por parte del sistema inmunológico que de otro modo eliminaría las células
premalignas que proliferan aberrantemente. Si bien es claramente demostrable
en tumores altamente antigénicos en modelos de ratón y está implicado en
cánceres humanos inducidos por virus, la generalidad de la vigilancia inmune del
cáncer incipiente como barrera a la progresión neoplásica aún no está resuelta.
Un factor es la autotolerancia inmune: la gran mayoría de los antígenos expresados
por células cancerosas que surgen espontáneamente probablemente se
comparten con aquellos expresados por sus células de origen en tejidos normales
y, por lo tanto, se ignoran, lo que refleja la tolerancia del sistema inmunológico.
Sistema de autoantígenos. No obstante, se ha demostrado que algunas células
cancerosas expresan antígenos para los cuales el sistema inmunitario no ha
logrado desarrollar tolerancia, incluidos antígenos embrionarios y antígenos
novedosos producidos por una mutación desenfrenada del genoma; De hecho,
dichos antígenos pueden provocar respuestas inmunitarias antitumorales y son un
foco cada vez mayor de estrategias destinadas a provocar una inmunidad tumoral
eficaz.
Por el contrario, la respuesta inmune a aproximadamente el 20% de los tumores
humanos inducidos por virus es clara: los virus oncogénicos expresan antígenos
extraños (incluidas las oncoproteínas responsables de impulsar la transformación
celular) a los que el sistema inmunológico no es tolerante, lo que resulta en
enfermedades humorales y celulares. respuestas inmunes que pueden matar las
células precancerosas infectadas por virus y así erradicar las neoplasias
incipientes. El hecho de que las células transformadas por virus puedan, sin
embargo, lograr evadir la eliminación inmune para producir un cáncer manifiesto,
atestigua las capacidades de evasión inmune desarrolladas por tales virus
tumorales o seleccionadas en células cancerosas transformadas por virus. Sin
embargo, es probable que el sistema inmunológico sirva como una barrera
importante contra los tumores inducidos por virus, como lo indican las mayores
tasas de cáncer en personas inmunocomprometidas por diversas razones,
incluidos los receptores de injertos de órganos y los pacientes con SIDA.
Aunque la incidencia de cánceres humanos no inducidos por virus no aumenta
notablemente en el contexto de la inmunodeficiencia (lo que sugiere una falta de
vigilancia inmunitaria de las neoplasias incipientes en el otro 80% de los cánceres
humanos), varias líneas de evidencia sugieren que algunos tipos de tumores en
realidad deben lidiar con reconocimiento y ataque inmunológico durante las últimas
etapas de la progresión del tumor y, en respuesta, adquieren estrategias de
evasión inmunológica. En este caso, los análisis histopatológicos de biopsias de
tumores humanos han arrojado luz sobre el papel potencial del ataque inmunológico
y la evasión inmune. Por ejemplo, entre los pacientes con carcinomas colorrectales
resecados quirúrgicamente, aquellos cuyos tumores contenían densos infiltrados
de linfocitos T citotóxicos (CTL) tienen un mejor pronóstico que los pacientes con
tumores de grado y tamaño similar que tienen comparativamente pocos CTL
infiltrantes.14 Estos datos implican las acciones del sistema inmunológico como
un obstáculo importante para el crecimiento progresivo y la diseminación de las
células cancerosas, obstáculo que necesariamente se embota o elude en algunos
tipos de tumores agresivos.14 De hecho, el fenotipado inmunológico de los
tumores, incluido su estroma asociado, se está evaluando como una nueva métrica
en el diagnóstico de tumores que puede permitir, cuando se combina con criterios
tradicionales, evaluaciones más precisas del pronóstico y decisiones de tratamiento
más efectivas.15,16 En consecuencia, es razonable ver las respuestas inmunes
antitumorales como una barrera importante que debe sortearse durante el largo
proceso. desarrollo en múltiples etapas de muchas formas de cáncer humano.
Características biológicas del cáncer 11
Sin embargo, las reglas del compromiso inmunológico siguen siendo ambiguas
cuando se analiza el espectro de los cánceres humanos. Por lo tanto, generalmente
no está claro cuándo durante las diferentes vías de desarrollo de tumores
específicos de órganos se atrae la atención del sistema inmunológico, o cuáles
son las características precisas y la eficacia de las respuestas inmunes
resultantes, o cómo se modifican las constituciones genéticas de los pacientes y
los tumores que que albergan afectan el desarrollo de la inmunidad antitumoral.
Sin embargo, evadir la destrucción inmune parece ser cada vez más un mandato
importante para el desarrollo de tumores y, por tanto, una característica evidente
del cáncer.
En conjunto, imaginamos que estas ocho capacidades distintas definen una
condición necesaria para la malignidad (Figura 1), junto con los dos facilitadores
asociados de su adquisición que se describen a continuación.
Sin embargo, es importante destacar que no se pueden ignorar los complejos
mecanismos que subyacen a esta simplicidad conceptual: diferentes tumores
adquieren estas características mediante diversos mecanismos, y lo hacen
cooptando y subvirtiendo una diversa gama de mecanismos normalmente
responsables de la homeostasis celular, tisular y orgánica.
Aberraciones que permiten la adquisición de las capacidades funcionales
necesarias El largo proceso de desarrollo tumoral y
progresión maligna, que durante mucho tiempo se ha considerado que implica
una sucesión de pasos limitantes de la velocidad, refleja la necesidad de que las
células neoplásicas en evolución adquieran las ocho capacidades distintivas
analizadas anteriormente. . ¿Cómo se adquieren entonces estas capacidades
funcionales? Actualmente, existen dos medios claramente establecidos por los
cuales se adquieren las características distintivas: (1) la inestabilidad del genoma
y la mutación resultante de los genes que habilitan las características distintivas
en las células cancerosas manifiestas y (2) la inflamación por células del sistema
inmunológico que ayudan a proporcionar estas capacidades. cooperativamente.
Inestabilidad del genoma y la consiguiente mutación de los genes que habilitan
las características distintivas La inestabilidad
del genoma y la consiguiente mutación de los genes que habilitan las
características distintivas es la modalidad principal para adquirir capacidades
distintivas. El genoma celular está sujeto a daños rutinarios en el ADN, debido a
una variedad de productos químicamente reactivos del metabolismo normal, a
agresiones ambientales y a su replicación durante cada división celular. Los
defectos resultantes, si no se reparan, se convierten en mutaciones hereditarias
de las células, lo que explica la necesidad de un elaborado consorcio de proteínas
que monitoricen continuamente la integridad del ADN y, en respuesta al daño,
emprendan la reparación. Un daño irreparable provoca la eliminación de las
células, tarea orquestada por el TSG p53, que por ello ha sido apodado el
“guardián del genoma”.
Esta máquina de integridad del genoma altamente eficiente normalmente
mantiene las tasas de mutación genética y reordenamiento del genoma en niveles
bajos, lo que probablemente sea incompatible con la adquisición eficiente de
funciones distintivas mediante la evolución genética y la selección fenotípica para
estas capacidades necesarias. Esta dicotomía proporciona una explicación
convincente para la frecuente observación de la inestabilidad del genoma en las
células cancerosas. De hecho, muchos tipos de tumores contienen células
neoplásicas que presentan defectos fácilmente identificables en la compleja
maquinaria diseñada para monitorear y reparar el daño genómico. Los más
evidentes son los alelos mutantes de p53, frecuentemente documentados, que se
han encontrado en quizás el 40% de todos los cánceres; sin p53 activo, el ADN
dañado puede persistir sin repararse y las células mutantes pueden sobrevivir y
transmitir sus genomas dañados a su progenie. Muchas otras enzimas
especializadas en reparación del ADN y mantenimiento del genoma también
resultan defectuosas en muchos tumores y defectos familiares heredados en el ADN.
Machine Translated by Google
12 Introducción
La reparación a menudo conduce a un riesgo elevado de desarrollo de cáncer,
nuevamente al permitir la adquisición de mutaciones promotoras de tumores.
Las elevadas tasas y la persistencia de la proliferación en las lesiones neoplásicas
crean linajes celulares que han experimentado ciclos de crecimiento y división mucho
más sucesivos que los típicos de las células en los tejidos normales, lo que aumenta
aún más la posibilidad de que se produzcan errores mutagénicos durante la
replicación del ADN. Entre estas consecuencias se encuentra una que describimos
anteriormente: los telómeros, críticamente acortados y, por lo tanto, disfuncionales,
pueden desencadenar reordenamientos y fusiones cromosómicas que pueden
afectar la función genética de diversas maneras. Las células cancerosas mutantes
que sobreviven a este caos cariotípico pueden haber adquirido fenotipos ventajosos
y, por tanto, la capacidad de experimentar una expansión clonal.
El fundamento del cáncer en la mutación genética está siendo corroborado aún
más por el desarrollo de tecnologías de secuenciación de ADN de alto rendimiento y
la consiguiente capacidad de analizar sistemáticamente un gran número de genomas
de células cancerosas que surgen de forma independiente. Complementados con
otros métodos de escaneo del genoma, como la hibridación genómica comparativa
para identificar variaciones en el número de copias y la “pintura cromosómica” para
detectar translocaciones, los trastornos del genoma de las células cancerosas se
están revelando con un detalle sin precedentes.17–20 Los resultados lo corroboran
el hecho de que casi todas las formas de cáncer humano involucran células
cancerosas cuyos genomas han sido mutados ya sea mediante reordenamientos
cromosómicos o mutaciones intragénicas más localizadas o ambas. La densidad
de las alteraciones genéticas varía en muchos órdenes de magnitud, desde números
muy bajos detectados en ciertos cánceres pediátricos hasta las tormentas de
mutaciones presentes en los genomas de los melanomas inducidos por los rayos
UV y los cánceres de pulmón inducidos por el tabaco.
Por lo tanto, las aberraciones pueden variar desde docenas de mutaciones puntuales
hasta cientos de miles, y desde cariotipos cromosómicos cuasi diploides hasta
aneuploidías generalizadas, translocaciones y múltiples amplificaciones y deleciones
a gran escala.
Los datos generados por estas tecnologías genómicas de cada vez más alto
rendimiento presentan un desafío importante para aclarar cuáles de la gran cantidad
de alteraciones mutacionales en el genoma de las células cancerosas contribuyen
realmente causalmente a la adquisición de capacidades distintivas. El número de
mutaciones que se están catalogando en muchas células cancerosas supera con
creces aquellas que probablemente sean importantes en la remodelación del fenotipo
celular. La recurrencia de mutaciones específicas en cohortes de pacientes con el
mismo tipo o subtipo de cáncer proporciona una indicación de afectación funcional.
Sin embargo, muchas otras mutaciones pueden reflejar soluciones alternativas
utilizadas en el tumor de un individuo pero no en el de otro y, por lo tanto, son menos
frecuentes. Y sin embargo, otras mutaciones (a menudo la gran mayoría en el
genoma de una célula cancerosa) pueden ser simplemente consecuencias auxiliares
de la inestabilidad genómica, ya que han sido arrastradas junto con otras mutaciones
que habilitan funciones y que de hecho brindan una ventaja selectiva y, por lo tanto,
una expansión clonal durante el crecimiento del tumor. y progresión. Así, está
surgiendo el concepto de que las células cancerosas contienen dos clases de
mutaciones: conductores y pasajeros. Un imperativo futuro será aprovechar esos
datos de perfiles genómicos para identificar las mutaciones impulsoras y sus
contribuciones mecanísticas a la adquisición de capacidades distintivas, no sólo
mutaciones que son frecuentes en un tipo particular de cáncer, sino también otras
que son poco frecuentes. pero, no obstante, es funcionalmente importante para el
crecimiento y la progresión del tumor de un paciente individual. Un segundo
imperativo será aclarar el potencial de las mutaciones conductoras tanto recurrentes
como raras como objetivos terapéuticos en diferentes tipos de tumores. Una
complejidad añadida es que los rasgos distintivos ventajosos conferidos por
mutaciones impulsoras en algunos tumores pueden adquirirse en otros tumores
mediante cambios en el epigenoma (el espectro de cambios en la cromatina
hereditarios de las células que no se reflejan en cambios en la secuencia de
nucleótidos).21,22 De hecho , se ha argumentado que las ocho capacidades
distintivas pueden
ser transmitido por cambios epigenéticos en la regulación genética, que ocurren
tanto en las células cancerosas manifiestas como en las células de soporte del
estroma asociado al tumor.23 Si bien la prevalencia de los mecanismos epigenéticos
como orquestadores primarios de la tumorigénesis aún no está resuelta, la
inestabilidad genómica puede resultar determinante. papeles menos prominentes
en algunos tumores, donde las alteraciones mutacionales en el ADN pueden ser
consecuencias de funciones distintivas en lugar de ser causales de ellas.
El campo de la genética del cáncer está preparado para una década extraordinaria
durante la cual decenas de miles de genomas de células cancerosas serán
analizados exhaustivamente en busca de múltiples parámetros, incluidas alteraciones
en la secuencia del ADN y el número de copias, cambios en la transcripción,
empalme y traducción de genes. así como el remodelamiento de la metilación de
histonas y del ADN (y otras modificaciones) que median alteraciones regionales en
la estructura de la cromatina, gobernando así la accesibilidad de los genes para la
transcripción. El desafío y la oportunidad será destilar la identidad y las contribuciones
de alteraciones específicas: genéticas y epigenético, para identificar funciones
habilitadoras a partir de conjuntos de datos cada vez más masivos y explotar ese
conocimiento para mejorar la detección, evaluación y tratamiento informado de los
cánceres humanos.
Infiltración de células inmunitarias promotoras de tumores (inflamación)
La infiltración (inflamación) de células inmunitarias promotoras de tumores es la
segunda modalidad importante a través de la cual los cánceres en desarrollo
adquieren capacidades distintivas. Sorprendentemente, la mayoría de los tumores
están infiltrados por una variedad de tipos de células del sistema inmunológico (las
llamadas células inmunes infiltrantes o IIC3). Si bien la inflamación causada por la
IIC podría considerarse razonablemente un intento fallido de erradicar un tumor, la
evidencia reciente ahora claramente señala un punto mucho más insidioso: la IIC
ayuda a transmitir de manera paracrina múltiples capacidades funcionales, que
abarcan siete de las ocho características distintivas.3 Por lo tanto, , la IIC puede
proporcionar señales proliferativas y de supervivencia, factores proangiogénicos y
facilitar la invasión local y la metástasis sanguínea. Además, algunas de estas CII
(células T reguladoras y células supresoras derivadas de mieloides) pueden suprimir
activamente los linfocitos T citotóxicos que el sistema inmunológico ha enviado para
erradicar las células cancerosas.
Las CII promotoras de tumores se reclutan mediante diversos medios en diferentes
tipos de tumores y en diversas etapas de la tumorigénesis de múltiples pasos. La
lista de señales de reclutamiento, incluido un conjunto de factores de señalización
de quimiocinas y citocinas, aún no se comprende completamente. En algunos casos,
la naturaleza de la lesión neoplásica puede desencadenar anomalías en el tejido o
señales de daño que atraen a las IIC, que representan los sistemas inmunológicos
adaptativo e innato. En otros casos, la señalización oncogénica, al activar redes
transcripcionales, induce la expresión de citocinas y quimiocinas que reclutan IIC.
En lesiones en etapa temprana, la IIC reclutada puede ayudar a las células
cancerosas incipientes a proliferar, sobrevivir, evadir los controles anticrecimiento o
activar la angiogénesis. En etapas posteriores de la progresión, la IIC en los
márgenes de los tumores puede facilitar la invasividad. Algunos experimentos revelan
que las CII pueden emparejarse con células cancerosas a medida que migran a
través de la circulación y se establecen en lugares distantes.24 Además, ciertas CII,
como los macrófagos, pueden someter a las células cancerosas a especies reactivas
de oxígeno que dañan el ADN, contribuyendo así a la mutación. Alteración y
evolución del genoma de las células cancerosas.
La mayoría de los tipos de tumores sólidos están asociados con infiltraciones
inmunes promotoras de tumores que varían desde respuestas histológicamente
sutiles hasta respuestas inflamatorias obvias reconocidas por los patólogos. Además,
la asociación epidemiológica largamente apreciada entre la inflamación crónica y la
carcinogénesis apoya la propuesta de que las condiciones inflamatorias preexistentes
pueden ser caldo de cultivo fértil para el inicio y la progresión de ciertas formas de
cáncer.
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cáncer. Los tejidos crónicamente inflamados comparten características con la
cicatrización de heridas; ambos implican la inducción de la angiogénesis y la
estimulación de la supervivencia, proliferación y migración/invasión celular,
involucrando a la IIC inflamatoria y otros tipos de células (p. ej., fibroblastos)
que activan en el tejido afectado. Estos rasgos adquiridos representan
capacidades distintivas, lo que refuerza la noción de que la IIC puede fomentar
inadvertidamente la iniciación neoplásica y/o la progresión de células cancerosas
incipientes presentes en microambientes de tejido inflamatorio.
La complejidad histopatológica del cáncer,
manifestada en microambientes tumorales
(TMEs)
Los patólogos han reconocido desde hace mucho tiempo que los tumores
sólidos son estructuras histológicas complejas, que incorporan no sólo células
cancerosas sino también una variedad de células morfológicamente distintas,
reconocibles porque son similares a los constituyentes de tejidos no cancerosos,
tanto normales como afectados por afecciones como infecciones o cicatrización
de heridas. En analogía con el estroma que sostiene los epitelios en muchos
tejidos normales, el componente aparentemente no canceroso de los tumores
se ha denominado estroma tumoral. Al igual que en el estroma del tejido normal,
se puede observar que el estroma asociado al tumor contiene vasos sanguíneos,
conjuntos de células fibroblásticas y, en muchos casos, IIC. Históricamente,
una visión simplista del estroma tumoral postulaba que las células endoteliales,
a través del proceso de angiogénesis que producía una neovasculatura
tumoral, proporcionaban oxígeno y nutrientes, mientras que los fibroblastos
asociados al cáncer (CAF) eran pasajeros o proporcionaban soporte estructural,
y el La IIC, discutida anteriormente, representó respuestas inmunes
antitumorales ineficaces. Como se describió anteriormente, ahora apreciamos
el hecho de que las diversas células estromales dentro de los tumores pueden
contribuir funcionalmente a la adquisición de siete de las ocho características distintivas.3
En analogía con los tejidos normales, los tumores a menudo se dividen
conceptualmente en parénquima (formado por las células cancerosas) y estroma
(formado por las células de soporte aparentemente normales); el conjunto de
estos dos compartimentos, que incorpora también material extracelular (incluida
la matriz extracelular, ECM y la membrana basal, BM), se denomina cada vez
más "microambiente tumoral" (TME), como se ilustra en la Figura 2; algunos
también se refieren al TME exclusivamente como el compartimento estromal no
canceroso, aunque conceptualmente el microambiente incorpora la totalidad del
tumor, es decir, tanto su compartimento neoplásico como su estroma.
Las tres clases de células estromales: células vasculares angiogénicas
(AVC), que constan de células endoteliales y pericitos de soporte; C Y F; y IIC—
constituyen la mayor parte del componente estromal del TME.3 Sin embargo,
estas clasificaciones simples enmascaran una diversidad importante en los
fenotipos celulares. Por lo tanto, hay una serie de subtipos de CAF, de los
cuales los dos más prevalentes se derivan de miofibrob­últimos, células madre
mesenquimales y células estrelladas de tejido que expresan característicamente
actina alfa del músculo liso, o de células derivadas del tejido conectivo.
fibroblastos que no lo hacen. Ambos subtipos de CAF surgen mediante la
reprogramación epigenética de sus respectivas células normales de origen
mediante señales paracrinas que emanan del TME; Estas señales inductivas
reflejan circuitos de señalización similares utilizados para involucrar a los
fibroblastos en la curación de heridas o en respuestas inflamatorias. Se está
reconociendo un número creciente de subtipos de IIC, cada uno con funciones
y características distintivas; algunos pueden derivarse del linaje (p. ej.,
expresados por definición en progenitores de células inmunitarias reclutadas
en la médula ósea) y otros pueden ser el resultado de una “educación local”
mediante señales inductivas particulares en el TME. La lista de IIC promotoras
de tumores incluye formas (subtipos) de macrófagos, neutrófilos, progenitores
mieloides parcialmente diferenciados y, en algunos casos, subtipos
especializados de linfocitos B y T. Las células endoteliales y los pericitos de la
Características biológicas del cáncer 13
La vasculatura tumoral es comparativamente menos diversa, aunque tanto el
perfil de epítopo como el de expresión genética han revelado características
específicas del tipo de tejido y tumor tanto de las células endoteliales como de
los pericitos, probablemente con implicaciones funcionales sutiles con respecto
a la biología del tumor. Una segunda clase distinta de células endoteliales
forma la red vascular linfática, que aumenta de tamaño mediante linfangiogénesis
proximal a muchos tumores y está implicada en la metástasis linfática.
Esta visión reciente y más matizada de las células estromales eleva su
importancia en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad en virtud de
sus contribuciones funcionales distintivas.2,3 Los CAF, como ejemplo no
discutido anteriormente, pueden en diferentes contextos neoplásicos secretar
proteasas, ligandos de señalización proliferativa, y/u otras moléculas bioactivas
que contribuyen a diferentes fenotipos tumorales.
Se ha documentado de diversas formas que los CAF liberan células epiteliales
de los efectos supresores del crecimiento impuestos por la arquitectura del
tejido normal, inducen inflamación que promueve tumores, facilitan tanto la
invasión local como la siembra metastásica y proporcionan combustible
metabólico a las células cancerosas. Los CAF también pueden inducir la
angiogénesis y, sorprendentemente, actuar de manera inmunosupresora para
mitigar los ataques de los CTL tumoricidas.
De cara al futuro, un objetivo importante será continuar mapeando el
panorama multidimensional de los tipos y subtipos de células estromales que
operan en diferentes formas de cáncer y en diferentes etapas de progresión.
Otra dimensión del TME implica la heterogeneidad genética y funcional
dentro de las poblaciones de células cancerosas. De hecho, desde hace tiempo
se reconoce que las células cancerosas dentro de lesiones neoplásicas
individuales son morfológica y genéticamente heterogéneas.
Las tecnologías de perfilado del genoma (cariotipo, hibridación genómica
comparativa, análisis de pérdida alélica, secuenciación del exoma (gen) y, más
recientemente, secuenciación del genoma completo, ahora a nivel unicelular)
han documentado la evolución mutacional del genoma como células cancerosas
nacientes en las neoplasias incipientes progresan hasta generar subpoblaciones
genéticamente diversas que coexisten dentro de los tumores de alto grado.
Una segunda dimensión de la heterogeneidad intratumoral es evidente a
nivel epigenético. Por lo tanto, en muchos carcinomas, las células cancerosas
en los márgenes de los tumores invasivos son fenotípicamente distintas y se
han sometido a una EMT que las vuelve más fibroblásticas, con la consiguiente
capacidad de invasión. Otros conservan diversos grados de diferenciación
característicos del tipo de célula del que se originaron, por ejemplo, los epitelios
escamosos. Además, ahora se cree que la variación regional en las
características histológicas observadas en varios tipos de tumores refleja (al
menos en algunos casos) clones genéticamente distintos de células cancerosas,
el resultado de la alteración mutacional de genomas inestables y el crecimiento
clonal, que presumiblemente refleja diferentes soluciones genéticas. dentro de
una misma neoplasia al desafío de adquirir capacidades distintivas que permitan
la progresión maligna.
Además, ahora se sabe que la mayoría de los tumores contienen
subpoblaciones distintas (comparativamente raras) de células cancerosas que
exhiben similitud fenotípica, al menos superficialmente, con las células madre
del tejido normal. Estas células cancerosas similares a células madre (CSC)
típicamente proliferan comparativamente lentamente, expresan marcadores de
superficie celular diagnósticos de células madre tisulares y tienen una capacidad
mejorada para formar nuevos cánceres tras el trasplante ectópico de pequeñas
cantidades de células en huéspedes animales apropiados, en comparación con
a sus contrapartes más abundantes, que proliferan más rápidamente pero son
ineficaces o incapaces de sembrar tumores de trasplante.9, 25 (Este último
ensayo define operativamente dichas células como células iniciadoras de
tumores, TIC). Una hipótesis fue que la célula de origen de un cáncer era una
célula madre o progenitora de tejido normal, que experimentó una transformación
neoplásica en una CSC que a su vez generó células cancerosas de manera muy similar al tejido n
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14 Introducción

Células madre cancerosas (CSC)

Fibroblasto asociado al cáncer

(C Y F) Célula cancerosa (CC)

Célula endotelial (CE)

Células
inflamatorias inmunes
Pericito (PC)
(CI)

Local y de médula ósea Célula cancerosa invasiva

estroma derivado
Células progenitoras

Microambiente del Microambiente Microambiente del

tumor primario tumoral invasivo tumor metastásico.

Figura 2 La constitución del microambiente tumoral que permite el sello distintivo. Un conjunto de distintos tipos de células constituye el TME de la mayoría de los tumores sólidos,
que involucra dos compartimentos distintos: el parénquima de las células cancerosas y el estroma de las células de soporte. Ambos compartimentos contienen distintos tipos de
células y subcélulas que colectivamente permiten el crecimiento y la progresión del tumor.2,3 En particular, las células inmunes inflamatorias presentes en los tumores pueden
incluir subclases tanto promotoras de tumores como inmunosupresoras y que destruyen tumores. Los paneles inferiores ilustran una característica importante: el TME es dinámico
y varía tanto en la composición como en la abundancia de los tipos de células constituyentes (y tipos de subcélulas) y en sus efectos sobre las etapas histológicamente distintas
en la tumorigénesis de múltiples pasos, es decir, las etapas premalignas (no se muestran). y estadios malignos, incluidos los núcleos de tumores primarios, márgenes invasivos
y lesiones francamente invasivas, y metástasis.

Las células madre generan tipos de células diferenciadas y, de hecho, hay
indicios de tales casos. Por ejemplo, las CSC en los carcinomas de células
escamosas de la piel producen células cancerosas parcialmente diferenciadas
con características de células escamosas de la misma manera que las células
madre de la piel normales producen el epitelio escamoso. Evidentemente, una
serie de neoplasias malignas hematopoyéticas también surgen de la
transformación de células madre/progenitoras normales en CSC. En algunos
otros casos, sin embargo, parece que opera una interconversión dinámica
entre las CSC y sus contrapartes que no son CSC, mediante la cual las CSC
pueden convertirse en no CSC y viceversa, de modo que las células
cancerosas pueden convertirse en CSC y viceversa. viceversa; en algunos de
estos casos, la EMT parece activar el fenotipo de CSC en las células
cancerosas, mientras que su inversa (la transición mesenquimal a epitelial,
MET) reduce la abundancia de CSC en los tumores.9,25 Hay indicios de que
comparativamente menos Las CSC proliferativas pueden ser más resistentes
a algunos fármacos anticancerígenos genotóxicos, lo que proporciona una vía
para la resistencia a los fármacos y la recaída clínica. Como tal, la orientación terapia; y luego utilizar los datos para el diagnóstico, pronóstico y decisiones
terapéutica de las CSC puede ser crucial para lograr terapias duraderas contra el cáncer.
de tratamiento. Es posible, aunque aún no se ha demostrado, que las
Focalización terapéutica (y cofocalización) de las características
del cáncer Una pregunta
importante para la medicina del cáncer es si existen aplicaciones clínicas de
la conceptualización de las características del cáncer. Un posible beneficio de
este concepto puede provenir de ayudar a los investigadores del cáncer a
apreciar los principios comunes y así racionalizar
los diversos mecanismos moleculares y celulares mediante los cuales formas
particulares de cáncer humano se desarrollan y progresan hacia la malignidad.
Se está generando una gran cantidad de datos mediante análisis
multiplataforma (secuenciación del genoma completo y perfiles de todo el
genoma de transcripciones de ARN, proteínas y fosfoproteínas, y metilaciones
de ADN y histonas) de células cancerosas y lesiones neoplásicas en
diferentes tipos de tumores. (ver, por ejemplo, Ref. 26 y capítulos a lo largo
de este libro de texto). Además, habrá otras extrapolaciones de estas
tecnologías analíticas cada vez más potentes, incluido el perfilado de los
estadios lesionales en la tumorigénesis y la progresión tumoral, en particular
las metástasis; Además, estas tecnologías probablemente proporcionarán
información sobre las adaptaciones que se producen en los tumores y las
metástasis durante las fases de respuesta y recaída a las terapias dirigidas a
mecanismos. El desafío será integrar toda esta información para comprender
los determinantes clave de vías particulares de carcinogénesis; identificar
nuevas dianas terapéuticas; identificar modos de resistencia adaptativa a la
características del cáncer resulten útiles en esta integración y destilación: tal
vez filtrando esos datos “ómicos” del cáncer (del genoma, el transcriptoma, el
proteoma y el fosfoproteoma, y el metiloma) a través de Gracias a la creciente
base de conocimientos sobre las vías reguladoras, será posible identificar las
firmas genéticas y epigenéticas que subyacen a la adquisición de diversas
características, lo que podría contribuir a un tratamiento más preciso de la
enfermedad.
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Características biológicas del cáncer 15

También prevemos que el concepto de características resultará útil en el diseño
de futuros protocolos de tratamiento clínico. En particular, existen medicamentos
aprobados o medicamentos en ensayos clínicos en etapa avanzada que se dirigen a
cada una de las ocho capacidades distintivas y a los dos facilitadores habilitantes de
esas características distintivas (Figura 3); además, para la mayoría de los 10, existen
múltiples fármacos distintivos que se dirigen a los mismos efectores mecanicistas
de estas características. Aunque se trata de un avance estimulante en la terapia
contra el cáncer, estas terapias basadas en mecanismos que apuntan a características
individuales en general no han sido transformadoras para el tratamiento de formas
agresivas y en etapa avanzada del cáncer humano. Una excepción a esta regla
puede ser el apasionante ascenso de la inmunomodulación terapéutica para activar
y mantener la inmunidad antitumoral, que involucra principalmente inhibidores de los
receptores de puntos de control inmunológico expresados en los linfocitos T (CTLA4
y PD1). La señalización de estos receptores de puntos de control puede desactivar
las células T citotóxicas, lo que evidentemente hace que las respuestas inmunes
antitumorales sean ineficaces, contribuyendo así a la capacidad característica de
evadir la destrucción inmune. En particular, se están observando respuestas clínicas
interesantes en el melanoma y otros tumores seleccionados27,28 tratados con
anticuerpos terapéuticos que inhiben la activación de los puntos de control,
particularmente cuando ambos puntos de control están dirigidos conjuntamente con
cócteles de anticuerpos terapéuticos.29 Sin embargo, no todos los pacientes
responden a tales inmunoterapias, y la duración El tipo de respuesta aún está por
determinarse, al igual que la prevalencia de la resistencia adaptativa a tales
inmunoterapias.
Para otras terapias dirigidas a características distintivas, es típico, después de un
período de respuesta, ver cómo se activan los mecanismos de resistencia adaptativa.
adentro, permitiendo que las células cancerosas supervivientes (y las células madre
cancerosas) eludan el bloqueo mecanicista impuesto por el tratamiento y reanuden
el crecimiento progresivo. Se pueden proponer varias soluciones para superar los
fracasos de las terapias dirigidas actualmente empleadas. Sugerimos que una
estrategia terapéutica fructífera podría implicar la aplicación del concepto de rasgos
distintivos funcionalmente distintos, más específicamente apuntando a múltiples
distintivos de manera concomitante. Esta orientación múltiple puede reducir la
probabilidad de resistencia adquirida al tratamiento, produciendo así mejoras
significativas en las respuestas iniciales y en la supervivencia a largo plazo.30 Sin
duda, una cuestión importante será la gestión eficaz de las toxicidades de tales
combinaciones. Por lo tanto, además de cócteles simples, puede ser necesario
utilizar fármacos específicos de forma secuencial, episódica o en capas, ajustados
para maximizar la eficacia y al mismo tiempo controlar la toxicidad y limitar la
resistencia adaptativa. Además, se prevé que los modelos preclínicos refinados de
ratón (tanto los trasplantes de novo genéticamente modificados como los de
xenoinjertos derivados de pacientes (PDX)) serán útiles para probar diseños de
ensayos terapéuticos alternativos destinados a reducir la matriz de posibilidades a
números clínicamente factibles, tomando las mejores decisiones. realizar ensayos
desde ensayos preclínicos hasta ensayos clínicos y tratamientos personalizados.31–
33 En conclusión, las características distintivas del cáncer pueden proporcionar al
estudiante de oncología moderna una
base y un marco para asimilar los capítulos temáticos posteriores de este libro de
texto y, más generalmente, Aliado para investigar e interpretar mecanismos
patogénicos y aplicar dicho conocimiento hacia el desarrollo de un diagnóstico y
tratamiento más efectivo de los cánceres humanos.

Inhibidores de Restauración de
quinasas oncogénicas. TP53 inactivo

Sostener la Evadir los

Atenuadores de ox­fos señalización supresores
Activadores de la inmunidad,
proliferativa del crecimiento
o glucólisis por ejemplo, αCTLA4, αPD1

Desregulación de Evitar la
la energía destrucción
inmune
celular

Resistir la Haciendo
Proapoptotico telomerasa
posible la
Miméticos de BH3 muerte celular Inhibidores
inmortalidad replicativa

Inestabilidad
Inflamación
y mutación del
promotora de tumores
genoma.

Quimio y radioterapia Inducir Activación de

angiogénesis invasión y Reprogramadores o
metástasis. inhibidores. por ejemplo, αCSF1R

Inhibidores de Inhibidores de
señalización VEGF HGF/c­Met

Figura 3 Orientación terapéutica de las características del cáncer. Se han desarrollado fármacos que alteran o interfieren con las ocho capacidades distintivas y con los dos
facilitadores habilitantes (la inestabilidad del genoma y la inflamación que promueve los tumores). Algunos de estos medicamentos distintivos están aprobados para uso
clínico, mientras que otros se están probando en ensayos clínicos de última etapa; Además, hay una cartera llena de nuevos fármacos específicos en desarrollo y evaluación
preclínica. Al reconocer que una eventual resistencia adaptativa durante el tratamiento terapéutico es evidente para prácticamente todos estos fármacos que se dirigen a
características distintivas, ha surgido una hipótesis: tal vez, al abordar múltiples características distintivas independientes, será posible limitar o incluso prevenir la aparición
de resistencia adaptativa simultánea a sustancias independientes. medicamentos específicos;30 los ensayos clínicos y preclínicos están comenzando a evaluar las posibilidades.
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16 Introducción

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