Química Orgánica Avanzada-Grupo 592

Unidad II.
Anillos heterocíclicos de 5
miembros con 1 heteroátomo
Dr. David Atahualpa Contreras Cruz
Contenido

II. Anillos heterocíclicos de 5 miembros con 1 heteroátomo: pirrol, furano y

tiofeno.

1. Estructura y propiedades generales.

2. Reactividad general: protonación, apertura de anillo y polimerización, reacciones.
3. Métodos de síntesis.
4. Revisión de usos y aplicaciones de estos compuestos en la industria química en general y
farmacéutica en particular.
5. Ejemplos de síntesis de fármacos u otros compuestos de interés con este tipo de
estructuras.
Estructura y propiedades generales. Pirrol

El pirrol es una molécula plana de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en

su estructura. Es aromática de acuerdo a la regla de Hückel (4n+2=π).

Energía de resonancia

Pirrol -21 Kcal/mol

Benceno -36 Kcal/mol

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Pirrol

En el pirrol, el átomo de nitrógeno tiene pares de electrones como parte del sistema de
Hückel, lo cual aumenta la densidad electrónica en el anillo, en relación a la molécula
de benceno, y por eso se conocen como un sistema pi-excedente.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Pirrol

El pirrol es una molécula plana de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en

su estructura. Es aromática de acuerdo a la regla de Hückel (4n+2=π).

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. pKa del Pirrol

pKa´s
DMSO1 23.05
DMSO-H2O2 (95:5) 21.9
H2O3 17.5

1) Bordwell. F. G.; et al. J. Org. Chem. 1981. 46, 632. 2) Halle, J. C.; et al. Can. J. Chem. 1982. 60, 1988. 3) Yagil, G. Tetrahedron. 1967. 23, 2855.
Estructura y propiedades generales. pKa del Pirrol

1) Bordwell. F. G.; et al. J. Org. Chem. 1981. 46, 632. 2) Halle, J. C.; et al. Can. J. Chem. 1982. 60, 1988. 3) Yagil, G. Tetrahedron. 1967. 23, 2855.
Estructura y propiedades generales. Pka del Pirrol

Un grupo electroatractor incrementa la acidez

Novikov, S. S. Bull. Acad. Sci. USSR. 1959. 1386; Chem. Abstr. 1959. 53, 21, 149.
Estructura y propiedades generales. Pka del Pirrol

Un grupo electroatractor incrementa la acidez

Novikov, S. S. Bull. Acad. Sci. USSR. 1959. 1386; Chem. Abstr. 1959. 53, 21, 149.
Reactividad general: protonación del pirrol

Aunque el pirrol es una base muy débil, se puede protonar predominantemente en

la posición 2 y en menor medida en la 3. Las especies protonadas se pueden detectar
mediante espectroscopías de UV y RMN.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reactividad general: protonación del pirrol

Aunque el pirrol es una base muy débil, se puede protonar predominantemente en

la posición 2 y en menor medida en la 3. Las especies protonadas se pueden detectar
mediante espectroscopías de UV y RMN.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reactividad general: apertura del anillo de pirrol. Transposición de
Ciamician-Dennstedt

Ciamician, G. L.; Dennstedt, M. Ber. 1881. 14, 1153.

Reactividad general: apertura del anillo de pirrol. Transposición de
Ciamician-Dennstedt

Ciamician, G. L.; Dennstedt, M. Ber. 1881. 14, 1153.

Reacciones del pirrol

La sustitución electrofílica se lleva preferencialmente en la posición 2, lo cual se puede

racionalizar mediante la teoría del enlace-valencia.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol

La sustitución electrofílica se lleva preferencialmente en la posición 2, lo cual se puede

racionalizar mediante la teoría del enlace-valencia.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Halogenación

a) Gilow, H. M.; Burton, D. E, J. Org. Chem. 1981. 46, 2221. b) Aiello, E. et. al. J. Heterocyclic Chem. 1982. 19, 977.
Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Halogenación

a) Gilow, H. M.; Burton, D. E, J. Org. Chem. 1981. 46, 2221. b) Aiello, E. et. al. J. Heterocyclic Chem. 1982. 19, 977.
Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Nitración

a) Andersen, H. J. Can. J. Chem. 1957. 35, 21. b) Cooksey, A. R. et al. Tetrahedron. 1970. 26, 5101.
Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Nitración

a) Andersen, H. J. Can. J. Chem. 1957. 35, 21. b) Cooksey, A. R. et al. Tetrahedron. 1970. 26, 5101.
Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Sulfonación

Mizuno, A. et al. Tetrahedron Lett. 2000. 41, 6605.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Sulfonación

Mizuno, A. et al. Tetrahedron Lett. 2000. 41, 6605.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Acilación

Cooper, W. D. J. Org. Chem. 1958. 23, 1382.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del pirrol. Acilación

Los carbonilos en el anhídrido trifluoroacético son más electrofílicos

que los del anhídrido acético. Es posible acilar pirroles con el primero.

Cooper, W. D. J. Org. Chem. 1958. 23, 1382.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Orientación de la sustitución electrofílica en pirroles monosustituidos

En pirroles 2-sustituidos con grupos electroatractores (Y= -CN, -COOH, COOR, etc.)

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Orientación de la sustitución electrofílica en pirroles monosustituidos

En pirroles 2-sustituidos con grupos electroatractores (Y= -CN, -COOH, COOR, etc.),
la predicción es que el producto más favorecido es el de sustitución en C-4, seguido
de aquel sustituido en C-5. Dicha predicción concuerda con los datos experimentales.

a) Fournari, P. Tirouflet, J. Bull. Soc. Chim. Fr. 1963. 484. b) Anderson, H. J. Lee, S. F. Can. J. Chem. 1965. 43, 409.
Orientación de la sustitución electrofílica en pirroles monosustituidos

En pirroles 3-sustituidos con grupos electroatractores (Y= -CN, -COOH, COOR, etc.),
el único producto obtenido es el de sustitución en la posición a remota. De manera
que se obtienen los pirroles 2,4 sustituidos.

a) Cademuro, S. et al.. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1993. 273. b) Morgan, K. J.; Morrey, D. P. Tetrahedron. 1971. 27, 245.
Orientación de la sustitución electrofílica en pirroles monosustituidos

En pirroles 2-sustituidos con grupos electrodonadores (Y= -CH3, -Cl, etc.), se obtiene
el producto de sustitución en la posición C-5 y se puede llegar a observar el de la
posición C-3 en menor rendimiento.

a) Cordell, G. A. J. Org. Chem. 1975. 40, 3161. b) Sonnet, P. E. J. Heterocyclic Chem. 1970. 7, 399.
Orientación de la sustitución electrofílica en pirroles monosustituidos

En pirroles 3-sustituidos con grupos electrodonadores (Y= -CH3, etc.), se obtienen

los productos de sustitución en la posición C-2 y en la posición C-5 en menor
rendimiento.

Elguero, J. et al. Bull. Soc. Chim. France. 1969. 2823.

Orientación de la sustitución electrofílica en pirroles monosustituidos

En pirroles 3-sustituidos con grupos electrodonadores (Y= -CH3, etc.), se obtienen

los productos de sustitución en la posición C-2 y en la posición C-5 en menor
rendimiento.

Elguero, J. et al. Bull. Soc. Chim. France. 1969. 2823.

Formilación de Vilsmeier-Haack

Elguero, J. et al. Bull. Soc. Chim. France. 1969. 2823.

Formilación de Vilsmeier-Haack

Elguero, J. et al. Bull. Soc. Chim. France. 1969. 2823.

Orientación de la sustitución electrofílica

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Orientación de la sustitución electrofílica

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Orientación de la sustitución electrofílica

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Tiofeno

El tiofeno es una molécula plana de 5 miembros que contiene un átomo de azufre en

su estructura. Es aromática de acuerdo a la regla de Hückel (4n+2=π). Además
posee orbitales “d” en el átomo de azufre.

Energía de resonancia

Tiofeno -(23 a 31) Kcal/mol

Benceno -36 Kcal/mol

Se considera al tiofeno “el más aromático” de los heterociclos de 5 miembros con

1 heteroátomo; es decir, el más parecido al benceno.
Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Tiofeno

El tiofeno es más estable y menos reactivo que el pirrol y furano.

Sin embargo, la reactividad en sustituciones electrofílicas para tiofeno, es

muy similar a la observada para pirrol.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Tiofeno

En el tiofeno, el átomo de azufre tiene pares de electrones como parte del sistema de
Hückel, lo cual aumenta la densidad electrónica en el anillo, en relación a la molécula
de benceno, y por eso se conocen como un sistema pi-excedente.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del tiofeno

La sustitución electrofílica se lleva preferencialmente en la posición 2, lo cual se puede

racionalizar mediante la teoría del enlace-valencia.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Furano

El furano es una molécula plana de 5 miembros que contiene un átomo de azufre en

su estructura. Es aromática de acuerdo a la regla de Hückel (4n+2=π).

Energía de resonancia

Furano -16.5 Kcal/mol

Benceno -36 Kcal/mol

Se considera al furano “el menos aromático” de los heterociclos de 5 miembros con

1 heteroátomo.
Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Furano

Además de tener una reactividad similar a tiofeno y pirrol, el furano es capaz

de experimentar fácilmente reacciones de:

➢ Adición electrofílica
➢ Diels-Alder
➢ Apertura de anillo
➢ Adición de carbenos para
formar ciclopropanos

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Estructura y propiedades generales. Furano

En el furano, el átomo de oxígeno tiene pares de electrones como parte del sistema de
Hückel, lo cual aumenta la densidad electrónica en el anillo, en relación a la molécula
de benceno, y por eso se conocen como un sistema pi-excedente.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Reacciones del furano

La sustitución electrofílica se lleva preferencialmente en la posición 2, lo cual se puede

racionalizar mediante la teoría del enlace-valencia.

Muchowski, J. Química Heterocíclica. (2010). México: Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Síntesis de pirroles de Knorr

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de pirroles de Knorr

Mecanismo

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de pirroles de Paal-Knorr

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de pirroles de Paal-Knorr

Mecanismo

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de pirroles de Paal-Knorr. Mecanismo

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de furanos de Paal-Knorr

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de furanos de Paal-Knorr

Mecanismo

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de furanos de Feist-Bénary
Síntesis de furanos de Feist-Bénary

Mecanismo

Kurti, L. Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. (2005). EUA: Elsevier.
Síntesis de tiofenos de Fiesselman

Mediante esta reacción es posible condensar ésteres a,b acetilénicos con derivados
del ácido tioglicólico, utilizando piperidina y metóxido de sodio como base. Se obtienen
3-hidroxi-2,4-dicarboxialquil tiofenos.

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Fiesselman

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Fiesselman

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Fiesselman

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Fiesselman

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de aminotiofenos de Gewald

Involucra la condensación entre aldehídos, cetonas y compuestos 1,3-dicarbonilos con

nitrilos activados, en presencia de aminas y azufre elemental.
Se produce un 2-aminotiofeno.

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de aminotiofenos de Gewald

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de aminotiofenos de Gewald

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de aminotiofenos de Gewald

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Hinsberg

Se obtienen los ácidos 2,5-dicarboxílicos de tiofenos 3,4-disustituídos, a partir de

La condensación en medio básico entre 1,2-dicetonas con tiodiglicolato de etilo,
seguida de una hidrólisis promovida por ácido acuoso.

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Hinsberg

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Hinsberg

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Hinsberg

Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Hinsberg
Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Paal

Mediante el uso de pentasulfuro de fósforo o el reactivo de Lawesson, se sustituye un átomo

de oxígeno del carbonilo por azufre, lo cual conduce al tiofeno 2,5-disustituído.

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Paal

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Paal

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Síntesis de tiofenos de Paal
Mecanismo

Li, J. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. (2005). EUA: Wiley-Interscience.

Ejercicios

Actividad. Escriba un mecanismo para las siguientes transformaciones.

Ejercicios

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Ejercicios

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Ejercicios

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Ejercicios

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Ejercicios
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Actividad. Escriba un mecanismo para las siguientes transformaciones.

Ejercicios

Actividad. Escriba un mecanismo para las siguientes transformaciones.

davidcontreras@lasallistas.org.mx