CICLO CELULAR: MITOSIS

CICLO CELULAR
Secuencia de procesos por los cuales una célula duplica su contenido y se divide en dos
para producir células hijas genéticamente idénticas.
Según la teoría celular de Virchow, todas las células se forman a partir de células
preexistentes. Para ello, el ADN debe replicarse fielmente y los cromosomas replicados
deben dividirse en dos células hijas idénticas. La mayoría de las células duplican también
los orgánulos y las macromoléculas del citoplasma.

En la interfase se duplican los materiales que se van a repartir durante la división celular
● Fase G1 (dura 9h). El tiempo puede variar según esta fase.
● Fase S (dura 10h)
● Fase G2 (dura 4,5h)
● Fase M o división celular: Mitosis (dura 30min-1h)
● Cariocinesis: división del núcleo
● Citocinesis: división del citoplasma

Después de la fase M algunas células no continúan el ciclo y en su lugar entran en otra fase
llamada G0 o periodo de quiescencia, donde pueden permanecer días, meses o incluso
quedar allí para siempre.

PATRONES DEL CICLO CELULAR IN VIVO

1. Células que poseen un nivel alto de actividad mitótica.
2. Células que normalmente no se dividen pero que pueden ser inducidas a comenzar
la síntesis de ADN y a dividirse cuando se les suministra un estímulo (linfocitos).
3. Células muy especializadas que han perdido su capacidad de dividirse (neuronas).

TÉCNICAS DE ESTUDIO DEL CICLO CELULAR

● Autorradiografía (timidina tritiada)
● Inmunocitoquímica (BrdU)
● Citometría de flujo

FASE G1
Es la primera fase de crecimiento y comienza a partir de la citocinesis de la división
anterior. En esta fase la célula es metabólicamente muy activa y crece hasta alcanzar una
masa crítica necesaria para poder repartir el material entre las dos células hijas.

Durante el incremento de tamaño celular se aumenta la síntesis del ARN y las proteínas. las
moléculas y las estructuras citoplasmáticas aumentan en número (orgánulos se duplican) y
el centriolo comienza a duplicarse al final de la fase.
En la preparación para la fase S hay una gran actividad enzimática implicada en la
duplicación del ADN y se expresan los genes implicados en la síntesis de histonas.
También se produce la acumulación del ATP necesario para el proceso.

La fase G1 está determinada por factores de crecimiento (PDGF, FGF) y la velocidad de la

división puede disminuir por factores ambientales como cambios de temperatura o pH.
FASE S
Es la fase de síntesis o replicación del ADN. El ADN es una doble hélice que se abre y
cada cadena es usada como molde para la producción de una complementaria, que queda
unida a la empleada como molde. Estas cadenas se agrupan hasta formar cromosomas,
que quedan unidos por el centrómero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de cromátidas
hermanas. De esta forma tenemos el mismo número de cromosomas con el doble de
cantidad de ADN.

FASE G2
Es la fase más corta y transcurre entre la duplicación del ADN y el inicio de la mitosis.
Durante esta fase continúa el crecimiento celular: se sintetizan las proteínas y el ARN,
comienza la condensación de los cromosomas, se sintetizan las proteínas encargadas de
desestabilizar la envoltura nuclear (quinasas) y se sintetiza algún componente del huso
mitótico.
Es la fase preparatoria de la mitosis. Si se inhibe la síntesis de proteínas no se alcanza la
fase M. Además, la energía adquirida durante esta fase se emplea para la mitosis.

Cuando acaba la interfase tenemos un núcleo con envoltura nuclear y nucleolos presentes,
cromosomas con dos cromátidas, dos pares de centriolos y altos niveles de MPF (factor
promotor de la mitosis).

FASE M
Durante esta fase se produce el reparto del material genético (cariocinesis), seguido de la
división del citoplasma (citocinesis). Está dividida en 5 fases:
● Profase (existe otra fase posterior, la prometafase, que es anterior a la metafase)
● Metafase
● Anafase
● Telofase
● Citocinesis (comienza al final de la anafase)

PROFASE
1. Se condensa la cromatina para dar lugar a cromosomas formados por dos
cromátidas hermanas.
2. Desaparece el nucleolo.
3. Los centriolos (centrosomas) empiezan a moverse hacia polos opuestos de la célula.
4. Comienza el ensamblado del huso mitótico, formándose microtúbulos entre ambas
parejas de centriolos, que se alargan a medida que los centriolos se separan, y el
áster, una estrella de microtúbulos que rodean el centriolo.
5. Se vuelve notable la matriz pericentriolar como un material denso del que salen los
microtúbulos. También se vuelve visible la centrosfera, una zona clara donde no
entran los microtúbulos.

PROMETAFASE
1. Se produce la desintegración de la envoltura nuclear en pequeñas vesículas debido
a la fosforilación de las láminas. De esta forma, las láminas A y C se dispersan
mientras que la lámina B queda unida a fragmentos de la envoltura nuclear.
2. Se produce la unión de los cromosomas a los microtúbulos del huso mitótico,
formando los microtúbulos cinetocóricos .
 3. Los cromosomas se desplazan hacia el ecuador de la célula, quedando los
centrómeros en la placa ecuatorial. Los microtúbulos cinetocóricos crecen y los
microtúbulos polares se acortan.
4. Se produce la estabilización de los microtúbulos. Las proteínas motoras como la
kinesina (desliza unos microtúbulos sobre otros) ayudan a enlazar los microtúbulos.
5. Se produce la formación de dos casquetes de microtúbulos que se solapan en la
zona ecuatorial.

Los centriolos no son imprescindibles para la formación del huso mitótico. De hecho, basta
con la matriz pericentriolar.
En las células vegetales no hay centríolos ni ásteres, pero la mitosis se desarrolla
igualmente gracias a la mitosis anastral.

Resumiendo, en la prometafase ocurre la unión entre los cromosomas y los microtúbulos

del huso mitótico. Algunos microtúbulos polares se unen a un cinetocoro del cromosoma
más próximo gracias a la acción de la dineína, dando lugar a microtúbulos cromosómicos o
cinetocóricos.

METAFASE
Durante esta fase los cromosomas se alinean en el plano ecuatorial por sus centrómeros.
Los microtúbulos polares procedentes del centriolo alcanzan los cinetocoros libres, de forma
que cada cromátida quede unida por su cinetoro a un microtúbulo de cada polo. Los
cromosomas permanecen en el plano ecuatorial sometidos a tensión.

ANAFASE
1. Las cromátidas hermanas se separan al mismo tiempo y cada una es arrastrada al
polo correspondiente.
2. Los microtúbulos del huso mitótico se acortan.
3. Al terminar la anafase hay dos grupos de cromosomas, con una cromática cada uno,
en cada polo celular.

El acortamiento de los microtúbulos ocurre por la pérdida de tubulina en su extremo (+)

debido a la acción de las catastrofinas, que favorecen su desensamblaje.

TELOFASE
Comienza cuando los cromosomas hijos llegan a los polos celulares.
1. La envoltura nuclear se reconstruye alrededor de cada grupo de cromosomas.
2. Los cromosomas se descondensan en cromatina.
3. Parte de la cromatina queda anclada a la lámina nuclear.
4. Reaparecen los nucleolos.
5. El huso mitótico se desorganiza y la membrana plasmática se imagina para separar
las dos células hijas (citocinesis).

CITOCINESIS
Es la división del citoplasma que acompaña a la división del núcleo, dando lugar a dos
células hijas. Comienza al final de la anafase y continua en la telofase. Las dos células hijas
reciben aproximadamente la misma cantidad de orgánulos excepto en las divisiones de los
ovocitos durante la meiosis y en las primeras etapas del desarrollo embrionario de algunos
tipos de huevos.
La citocinesis es independiente de la cariocinesis.

En las células animales la citocinesis actúa por un anillo contráctil de filamentos de actina y
miosina, que estrangula la célula por el ecuador y da lugar a dos células hijas.
En las células vegetales la separación ocurre a través de una pared celular sintetizada por
numerosas vesículas segregadas del aparato de Golgi, que se disponen en el plano
ecuatorial, dando lugar al fragmoplasto.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR.

El ciclo celular sólo avanza a través de las diferentes fases si recibe las señales correctas.
Una fase no comienza hasta que no se ha verificado que la anterior ha terminado
satisfactoriamente. Los procesos que han de ser verificados reciben el nombre de puntos de
control. Si no se superan los puntos de control la célula entra en senescencia o apoptosis.

La célula responde a señales externas (regulación extracelular) como proteínas de

señalización, factores de crecimiento, falta de nutrientes o de espacio y cambios de
temperatura o pH.
También responde a señales internas (regulación intracelular) que estimula mediante
señales estimuladoras o inhibe mediante señales inhibidoras el ciclo celular.

REGULACIÓN INTRACELULAR
El control interno está a cargo de proteínas que activan o inhiben a otras proteínas
indispensables en las fases del ciclo celular.
1. Proteínas que permiten el progreso del ciclo celular (estimuladoras)
● Proteínas reguladoras interactivas: contienen una ciclina (subunidad
reguladora) y una quinasa (subunidad catalítica) dependiente de la ciclina.
● Complejos proteicos como el complejo promotor de la anafase (APC)
2. Proteínas que inhiben el progreso del ciclo celular (inhibidoras)
● Proteínas inhibidoras de CDK
● Familia de proteínas CIP (p21)
● Familia de proteínas INK4

La producción de estas proteínas está codificada por genes que favorecen la proliferación
celular positivamente (protooncogenes, codifican ciclinas y quinasas) y genes que inhiben la
proliferación celular negativamente (genes supresores de tumores, codifican proteínas INK4
y CIP)

CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Las ciclinas son proteínas de vida muy corta cuya concentración varía durante el
transcurso del ciclo celular. Sin embargo, la concentración de las quinasas dependientes
de ciclina (CDK) se mantiene constante durante todo el ciclo y deben de formar un
complejo con las ciclinas para poder actuar, se le denomina complejo ciclina-CDK.
Las ciclinas activan a las quinasas dependientes de ciclina ayudando a controlar la
progresión desde una etapa del ciclo a la siguiente

MECANISMO DE REGULACIÓN
Además de su unión a las ciclinas, las CDK necesitan la fosforilación de unos aminoácidos y
la desfosforilación de otros para poder activarse. La fosforilación la realizan las
proteincinasas (transfieren en un grupo fosfato) y las reacciones de desfosforilación, las
proteínfosfatasas (eliminan grupos fosfato).
Después de su activación, las CDK fosforilan proteínas diana específicas de la célula,
desencadenando las diferentes etapas del ciclo celular. La actividad de la CDK se detiene
cuando la ciclina se degrada.

Los complejos ciclina-CDK que activan los procesos del ciclo celular son los siguientes:
● Fase G1: el G1-CDK y el G1/S-CDK (factor promotor de la fase S). El G1-CDK
funciona como respuesta a factores de crecimiento y el G1/S-CDK fosforila e inactiva
las proteínas implicadas en la replicación del ADN, ya que es necesario detener la
replicación del ADN para entrar en la mitosis.
● Fase S: el S-CDK actúa en la fase S y favorece el ingreso de las células a la fase M
● Fase M: el M-CDK (complejo promotor de la mitosis, MPF) y el APC (complejo
promotor de la anafase)

Los factores de crecimiento son polipéptidos segregados por distintos tipos celulares uno
se encuentra en la circulación sanguínea y otros actúan como mediadores químicos. Los
factores de crecimiento activan toda una serie de señales intracelulares. Además, es una de
las señales que promueve el ensamblaje de los complejos ciclina-CDK y es el encargado de
regular la transcripción de los protooncogenes y los genes supresores de tumores.

Los fibroblastos de la piel se mantienen detenidos en la fase G0 hasta que se les estimula a
dividirse para reparar el daño causado por una herida. La proliferación de estas células se
activa por un factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), que es liberado por
las plaquetas durante la coagulación sanguínea y actúa como una señal para la
proliferación de los fibroblastos.

El M-CDK o factor promotor de la mitosis (MPF) se encuentra muy elevado al final de la

interfase. Este factor activa las proteínas quinasas y fosforila proteínas como las
condensinas para inducir cambios en el núcleo y en el citoplasma de la célula durante la
mitosis. A causa de esto se realizan los siguientes procesos:
1. La condensación de la cromatina ocurre gracias a la fosforilación de la condensina.
2. Las cohesinas mantienen unidas a las cromátidas hermanas.
3. Las rotura de la envoltura nuclear ocurre gracias a la fosforilación de las láminas.
4. La fragmentación del Golgi y del RE ocurre gracias a la fosforilación de GM130.
5. La formación del huso mitótico ocurre gracias a la inestabilidad de los microtúbulos.

La degradación de la ciclina M y la inactivación del CDK es imprescindible en la transición

de metafase a anafase. Esta degradación se da gracias al complejo promotor de la anafase
(APC) que favorece la ubiquitinación. Con la llegada de la célula a metafase, el MPF activa
el APC, que permite la separación de las cromátidas hermanas y su migración a los polos.

La degradación del M-CDK es responsable de la disminución brusca de concentración de

ciclina M al final de la mitosis. Un complejo proteico, el APC, añade moléculas de ubicuitina,
que se une a la ciclina M, marcándola para su degradación en los proteosomas. De este
modo, la destrucción de la ciclina inactiva a la CDK.
Proceso de proteólisis en el proteosoma
1. La enzima E1 activa y une una molécula de ubiquitina.
2. La E1 reconoce a la enzima E2 y le transfiere la ubiquitina.
3. La enzima E3 reconoce el sustrato y le transfiere la ubiquitina desde la encina E2.
4. La proteína queda ubiquitinada.
5. La subunidad 19S del proteasoma reconoce la ubiquitina.
6. La proteína se despliega al entrar en el proteosoma.
7. La subunidad catalítica del proteosoma fragmenta la proteína en péptidos.

Separación de cromátidas hermanas

La separación comienza con la activación del complejo promotor de la anafase, que activa
la securina y la separasa. La securina es una proteína inhibitoria de la separasa y la
separasa es una enzima proteolítica inactiva, encargada de inactivar a las cohesinas,
eliminando las uniones de las cromátidas mediante dos procesos: anafase A y anafase B.
La APC separa la securina y la separasa. permitiendo que la separasa se active.

Al igual que con el complejo M-CDK, cada CDK del ciclo debe fosforilarse y desfosforilarse
de forma apropiada para poder actuar. Cada complejo ciclina-CDK actúa sobre un conjunto
de proteínas en la célula. El aumento y la disminución de los niveles de ciclina desempeñan
un papel importante en la regulación de la actividad del CDK durante el ciclo celular.

Puntos de control del ciclo celular

Los puntos de restricción controlan la respuesta de las señales extracelulares.
● G1/S: no replica el ADN dañado
● S: se encarga de reparar el ADN antes de replicarlo.
● G2/M: actúa al principio de la mitosis hasta completar la replicación.
● M: actúa al final de la mitosis para asegurar la correcta distribución de cromosomas.

Control de respuesta a señales extracelulares

Se controla el paso por G1. Es un control a través de factores del crecimiento. En presencia
de los factores de crecimiento apropiados las células entran en fase S. Si los factores de
crecimiento adecuados no están disponibles en G1, la progresión del ciclo separa y la célula
entra en estado de reposo (G0).

Control de respuesta a señales intracelulares

● Punto de control G1, S y G2: se verifica la integridad del ADN y durante la fase S se
reduce la posibilidad de que el ADN dañado se replique antes de su reparación.
● Punto de control G2: ante la presencia de ADN dañado genera una señal que
retrasa la entrada a la mitosis (Fase M).
● Punto de control M: verifica si los cromosomas están alineados apropiadamente en
el plano ecuatorial antes de entrar en anafase. Protege contra pérdidas o ganancias
de cromosomas y está controlado por el complejo promotor de la anafase (APC).

Detención del ciclo celular en los puntos de control G1, S Y G2

El punto de control detiene el ciclo celular en caso de que el ADN esté dañado, hasta que
se repare la lesión. Los daños en el ADN se detectan por las proteínas sensoras o
supresoras de tumores. Existen 3 tipos: ATM/ATR, CHK1/2 y p53.
Un complejo de proteínas sensoras se une al ADN dañado y activan las proteínas quinasas
ATM y ATR, que fosforilan y activan las proteínas quinasas CHK2 y CHK1, dando lugar a la
detención del ciclo celular.

Proteína p53.
Es el guardián del genoma. En las células de mamíferos la detención en el punto de control
G1 está mediada por la acción de la p53. Esta proteína se acumula en la célula como
respuesta a las alteraciones del ADN, deteniendo el ciclo celular en G1 en e impidiendo la
entrada en mitosis.

Cuando el ADN presenta un daño aumentan los niveles de p53. Esta proteína activa la
transcripción del gen p21, que codifica la proteína p21. Esta proteína ejerce su efecto
inhibidor uniéndose al complejo ciclina-CDK y deteniendo el ciclo. Cuando el ADN es
reparado la proteína p53 libera el gen p21, provocando el descenso en los niveles de la
proteína p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-CDK.
La proteína p21 pertenece a la familia de proteínas CIP.