VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

• INTRODUCCIÓN-DEFINICIONES
VALIDACIÓN FARMACÉUTICA • CUALIFICACIÓN EQUIPOS
BLOC 4 • VALIDACIÓN PROCESO FABRICACIÓN
• VALIDACIÓN MÉTODOS ANALÍTICOS
• VALIDACIÓN LIMPIEZA
• VALIDACIÓN PROVEEDORES

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

EVOLUCIÓN HISTÓRICA
“It has taken approximately 15 years for biopharmaceutics
and drug dissolution testing to reach their present state of
• 1906 FDA
acceptance. Acceptance of process validation may require
• 1937 ACTA DE SEGURIDAD MEDICAMENTO
just as much time” Nash, 1979
• 1962 cGMP
• 1967 OMS Resolución WHA 21.37 normas correcta
fabricación y control de calidad.
Un proceso de fabricación validado es uno que ha sido
• 1969 OMS Resolución WHA 22.50 recomendación aplicación
comprobado que hace lo se proponía o intentaba hacer. normas correcta fabricación
FDA, 1980 • 1970 Anomalías en medicamentos comercializados
• 1976 Validación entra en cGMP
“la validación es el sentido común organizado y • 1978-1980 Normas y directrices para la validación procesos de
documentado”. esterilización (PDA, HIMA, AAMI, EUCOMED)
Chapman 1983
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EVOLUCIÓN HISTÓRICA SEGÚN LAS GMP...

• “Validación es la obtención de pruebas, con arreglo
• 1980 FE II: introduce validación proceso a las Normas de Correcta Fabricación, de que
esterilización
• 1983 FDA. Directrices para validación de un cualquier procedimiento, proceso, material, actividad
proceso en general o sistema produce en realidad el resultado previsto”.
• 1985 OM España
• 1990 ICH
• 1992 NCF UE
• 1994 ICH. Validación métodos analíticos
Entonces un proceso validado
• 1999 NCF UE
“es un proceso sin problemas para producir calidad”.
calidad
• 2001 EMEA. Process validation
• 2002 NCF UE anexo 15
• 2011 FDA. Process validation: General Principles and
practices

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

CONFIABILIDAD

VALIDACIÓN

EFECTIVIDAD SEGURIDAD

7 10
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NORMATIVAS BÁSICAS

Ö EU-GMP (http://www.aemps.es/home.htm)

Anexo 15: Calificación y Validación

Anexo 11: Sistemas Informatizados
¿POR QUÉ HEMOS DE VALIDAR? (http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/NCF-tabla_guias.htm)

Ö PIC’S (http://www.picscheme.org)

PI 006-3: VALIDATION MASTER PLAN INSTALLATION

AND OPERATIONAL QUALIFICATION NON-STERILE
PROCESS VALIDATION CLEANING VALIDATION )
(2007)

PI 007-5: VALIDATION OF ASEPTIC PROCESSES (2009)

(http://www.picscheme.org/publication.php?id=8)
11

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

NORMATIVAS BÁSICAS NORMATIVAS BÁSICAS

Ö FDA (http://www.fda.gov) Guidance Documents

Code of Federal Regulations Title 21 (http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio
(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm) n/Guidances/default.htm)

21 CFR 210 y 211: Reviewer Guidance Validation of Chromatographic

GMP’s de la FDA para fabricantes de medicamentos.
Methods

General Principles of Process Validation (I): January 2011

21 CFR Part 11:
Registro electrónico y firma electrónica. Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures –
Scope and Application
21 CFR Part 820:
Analytical Procedures and Methods Validation (I)
GMP’s para fabricantes de dispositivos médicos (medical
devices).
820.75 Process Validation
 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

NORMATIVAS BÁSICAS NORMATIVAS BÁSICAS

Ö EMEA (http://www.ema.europa.eu/)
Inspection Guides
(http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/default.htm) CPMP/ICH/381/95: Validation of Analytical
Procedures: Text and Methodology
Guide to Inspections of Validation of Cleaning
Processes
Process validation CPMP/QwP848/96
Guide to Inspections of Oral Dosage Forms. Pre / (Adopted guideline)
Post Approval Issues for Development and Validation

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA
¿Por qué validamos?
NORMATIVAS BÁSICAS

• Porque es un requisito legal

Ö ICH (http://www.ich.org) • Porque quiero mejorar la calidad de
nuestros productos
Q2(R1): Validation of Analytical Procedures:
Text and Methodology
• Porque quiero menos rechazos internos o
retornos de mercado (costes de no
Q7: Good Manufacturing Practice Guidance calidad)
for Active Pharmaceutical Ingredients
• Porque quiero mejorar rendimientos y
Lead-times

18
 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA
Métodos de análisis

Métodos de limpieza
Se validan
Sistemas (agua, aire, vapor, etc.)

¿QUÉ SE HA DE VALIDAR? Procesos (producción comprimidos, etc.)

Equipos

Materiales Se cualifican

Locales

Personal Se forman y certifican

19

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

VALIDACIÓN TOTAL

FORMACIÓN Y CERTIFICACIÓN
PERSONAL
¿CUÁNDO HEMOS DE VALIDAR?
CUALIFICACIÓN EQUIPOS,
LOCALES, MATERIALES

VALIDACIÓN SISTEMAS: AIRE

AGUA, VAPOR, ETC

PROCESOS
MÉTODOS ANALÍTICOS
MÉTODOS LIMPIEZA
22
 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

Validación
¿CÓMO HEMOS DE VALIDAR?

¿QUIÉN HA DE REALIZAR LA VALIDACIÓN?

Personal formado y cualificado

Desarrollo Uso en rutina

¿QUÉ LÍMITES HAN DE CUMPLIR LOS
PARÁMETROS ESTUDIADOS?
Según las especificaciones que hayamos establecido previamente
Ej: proceso de fabricación, se tendrá que cumplir las especificaciones
23 establecidas en el diseño de la formulación 25

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA Enfoque de la validación

La validación como parte de nuestro
sistema de calidad
¿QUIÉN HA DE APROBAR EL
• Cumple los requisitos legales
INFORME DE VALIDACIÓN?
• Tiene un retorno económico:
El informe de validación lo ha de aprobar o bien el director técnico – Aumento de la calidad
o bien el responsable de garantía de calidad
– Disminución de costes
– Disminución de lead-times
– Disminución de riesgos laborales
¿HASTA CUANDO ESTÁ EN VIGOR
LA VALIDACIÓN? • La estrategia de validación se tiene que
adaptar al proceso
La validación está en vigor hasta bien hasta que se realiza
algún cambio en el proceso, método, cambio de pieza en el
• El análisis de riesgo es una herramienta
equipo, etc, o bien hasta a ver finalizado el período de fundamental
validación 26 27
 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA
Análisis de Riesgo en el VMP
• VMP: Documento que recoge los criterios de
¿QUÉ ES LO QUE VAMOS A validación, asigna responsabilidades y organiza
VER? todas las actividades de la empresa
susceptibles de ser validadas.
c Plan maestro de validación – Calibración de aparatos de medida
d Cualificación de los equipos – Calificación de máquinas y aparatos de lab.
e Validación de un proceso de fabricación – Validación de sistemas de agua, vapor, aire, aire
f Validación método analítico comprimido, etc.
g Validación métodos de limpieza – Validación de Sistemas Informáticos
h Validación proveedores – Validación de métodos analíticos
– Validación de procesos de limpieza y de fabricación.

28 29

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA- PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN VALIDACIÓN FARMACÉUTICA- PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

DOCUMENTO BREVE CONCISO Y CLARO DONDE SE DOCUMENTAN

TODAS LAS ACTIVIDADES A VALIDAR Y QUE ESTÁN PLAN MÁSTER DE
PERFECTAMENTE PLANIFICADAS VALIDACIÓN

‰‰Política
Políticade
devalidación
validación PROTOCOLO 1 PROTOCOLO 2 PROTOCOLO 3
‰‰Estructura
Estructuraorganizativa
organizativade delas
lasactividades
actividadesde
de
validación
validación
‰‰Resumen
Resumende deinstalaciones,
instalaciones,sistemas,
sistemas,equipos
equiposyy
procesos
procesosaavalidar
validar
‰‰Formato
Formatode delaladocumentación:
documentación:formato
formatoaautilizar
utilizar
en
enprotocolos
protocoloseeinformes
informes
‰‰Planificación
Planificaciónyycalendario
calendario INFORME
INFORME INFORME
‰‰Control
Controldedecambios
cambios
‰‰Referencia
Referenciaaalos
losdocumentos
documentos 30 31
existentes
existentes
 Análisis de Riesgo en el Protocolo Análisis de Riesgo en validación:
Enfoque
• Identifica los puntos críticos
División
del • Se centra en :
Análisis proceso Análisis Plan Plan Criterios
del
proceso
en fases
(Diagrama
de
riesgo
de
muestreo
de
análisis
de
aceptación
– ¿Qué no debe hacer una máquina o
de
flujo)
proceso?
– ¿Qué puede ir mal?
Asignación de responsabilidades
• No se centra en:
– ¿Qué debe hacer la máquina o el
Protocolo de validación proceso?

32 33

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

¿QUÉ ES LO QUE VAMOS A

VER?
c Plan maestro de validación
CUALIFICACIÓN DE EQUIPOS
d Cualificación de los equipos
e Validación de un proceso de fabricación
f Validación método analítico
g Validación métodos de limpieza
h Validación proveedores

34
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DEFINICIONES ETAPAS
CUALIFICACIÓN DEL DISEÑO-CD (DQ)
CALIBRACIÓN
Conjunto de operaciones que, bajo unas condiciones específicas, establecen la
relación entre los valores indicados por el equipo o sistema de medida y los
correspondientes valores conocidos del mensurando CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN-CI (IQ)

VERIFICACIÓN
Confirmación por ensayo y recogida de evidencias de que se cumplen los CUALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO-CF (OQ)
requisitos especificados

CUALIFICACIÓN
CUALIFICACIÓN DE EJECUCIÓN DEL PROCESO-CP (PQ)
Acción de probar que un equipo trabaja correctamente y da los resultados
esperados.

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA
PROTOCOLOS DE CUALIFICACIÓN DE
EQUIPOS Y VALIDACIÓN
CUALIFICACIÓN DEL DISEÑO
Verifica PQ
Análisis de riesgos proceso

Requisitos de Cualificación de
Usuario (URS) (*) Prestaciones (PQ)

Definición y revisión del diseño y de las instalaciones

Especificación
Verifica OQ
Cualificación de la
para los equipos, conexiones y suministros de los
(*) Funcional (FS) Operación (OQ) servicios

– Revisión del diseño (esquemas de la instalación y

descripción del funcionamiento)
Especificación Cualificación de la
(*) del Diseño (DQ) Instalación (IQ) – Descripción del sistema y equipos
Verifica IQ – Consideraciones generales sobre el modo de operar
– Requerimientos del proceso
Montaje / Instalación – Especificaciones
– Informe del diseño
(*): Cualificación del Diseño

Esquema en V
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CUALIFICACIÓN DEL DISEÑO CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN

•Motor controlado por teclas de función para ajuste de la
altura del controlador.
•Baño para agua en acrílico con soporte de acero
La cualificación de la instalación (en inglés, IQ) se
inoxidable para los vasos del test, con sistema para
centrado de los vasos (manual) y llave de paso para
deberá realizar en caso de instalaciones, sistemas y
vaciado fácil del baño.
•Termorregulador de inmersión para baño (independiente
equipos nuevos o modificados.
del sistema de disolución) con bomba de circulación
incorporada, 1500W a 230V y rango de temperatura de
20ºC a 50ºC con una precisión de ±0.2 ºC.
•Sonda de temperatura externa Pt 100, que permite —Identificación del equipo
monitorizar las medidas desde la pantalla digital del
controlador.
•8 Paletas en acero inoxidable. —Descripción de los componentes del equipo
•8 cestillos también en acero inoxidable.
•8 vasos para test de disolución fabricados en vidrio y para —Revisión del manual de instrucciones
volúmenes de 1000ml..
•Ajuste automático, mediante funciones del teclado y —Revisión de las instrucciones de seguridad
pantalla, de la altura según métodos actuales de USP,
DAB, BP y EP. —Verificación del procedimiento de instalación
•Motor de altas prestaciones para agitación regulable, vía
teclado, de 20 a 220 r.p.m.
•Interface paralelo para impresora que permite imprimir la —Especificaciones técnicas
documentación del producto: fecha, hora y temperatura
nominal/actual. Dos interfaces: RS-232 y RS-485 para —Certificación de la instalación
control externo

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN

 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN

CERTIFICADO

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

CUALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO CUALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO

Documentación que proporciona una evidencia
objetiva de que un proceso/equipo funciona de n Test de inicialización
acuerdo a las prestaciones/características (lineas de control de puerto, teclado, test
indicadas en sus especificaciones de diseño ram/prom, motor, sistema de calentamiento
del baño)

—Se realiza sin producto

—Se estudian diferentes límites si es necesario
o Configuración
(acceder al menú de configuración y comprobar las
—PNT de funcionamiento opciones existentes)
—Calibración
—PNT limpieza
— Mantenimiento
— Formación operario/técnico
 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

CUALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO CUALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO

PARÁMETROS ESPECIFICACIONES
Nivelado 1 º máx sobre la longitud de la
base
Vibraciones ≤ 2.5 µm

Temperatura
- Termostato ± 0.2 ºC de la lectura
- Sonda externa ± 0.2 ºC de la lectura
- Sondas unidad muestreo ± 0.2 ºC de la lectura
- Vasos ± 0.5 ºC del controlador dp 30’
Velocidad de agitación ±4%
Altura ± 2 mm
Alineación de los ejes 1.0 mm

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

CUALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO CUALIFICACIÓN DE LA EJECUCIÓN

La cualificación de la ejecución del proceso incluirá, al menos, lo siguiente:

a) Ensayos, empleando materiales de producción, sustitutos cualificados o

productos simulados, que se hayan desarrollado en base al
conocimiento de los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos;

b) Ensayos que incluyan una situación o conjunto de ellas que abarquen

los límites máximos y mínimos de funcionamiento.
 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

CUALIFICACIÓN DE LA EJECUCIÓN
n SE LLEVA A CABO CON COMPRIMIDOS
Capítulo 711 de Disolución USP

VALIDACIÓN PROCESO DE
o COMPRIMIDOS DE PREDNISONA USP
- Comprimidos que se disgregan
FABRICACIÓN
- Paletas (tipo I)/Cestillos (tipo II)
- Agitación: 50 rpm
- 500 mL agua desgasificada
- Temperatura: 37 ºC
- Tiempo: 30 minutos
- Especificaciones:
Aparato I: 51-81 %
Aparato II: 26-47 %

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

OTRA FORMAS DE DEFINIR EL

Establecimiento documentado de evidencias
que proporcionen un alto grado de confianza
de que un proceso específico produce
consistentemente un producto que cumple sus
especificaciones y atributos de calidad
predeterminados, y los seguirá produciendo en
el futuro.
CONCEPTO DE VALIDACIÓN….
Se llama validación a la obtención de pruebas,pruebas
convenientemente documentadas, demostrativas de
que un método de fabricación o de control es lo
suficientemente fiable como para producir el resultado
previsto dentro de intervalos definidos.
definidos
 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

• Evidencia documentada
– Incluye los experimentos, datos y resultados
• Los tres componentes de la definición analíticos que apoyan la fórmula maestra, las
incluyen: especificaciones de producto en-proceso y
– Evidencia documentada terminado, y el proceso de fabricación
– Reproducibilidad aprobado.
– Especificaciones y atributos de calidad PROTOCOLO
RESULTADOS
VALIDACIÓN INFORME
predeterminados Y /O PRUEBAS
CUALIFICACI FINAL
VALIDACIÓN
ÓN

CERTIFICADO
VALIDACIÓN/

CUALIFICACIÓN

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

• Especificaciones y atributos de calidad • Reproducibilidad

predeterminados
– Los controles para producto en proceso y las
especificaciones para el producto
farmacéutico deben haber sido establecidas
durante el desarrollo del proceso y del
producto.
– ICH Q8
– Se deben fabricar múltiples lotes (por lo
menos tres) de tamaño comercial para
demostrar que el proceso es reproducible.
– ¿Se demuestra reproducibilidad solamente
demostrando que los lotes de validación
cumplen con las especificaciones del
producto?
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TIPOS DE VALIDACIÓN Validación prospectiva

1.- PROTOCOLO
- Breve descripción del proceso
- Resumen de les fases críticas
- Lista de equipos/instalaciones
- Especificaciones del producto acabado
- Propuesta de controles en proceso y criterios de aceptación
- Ensayos adicionales
- Plan de muestreo
- Métodos de registro y evaluación de los resultados
- Funciones y responsabilidades
- Calendario propuesto

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

Validación prospectiva Validación prospectiva

- Selección fórmula
2.- LOTES:
- Envasado
- 3 lotes mismo tamaño que los lotes a escala industrial previstos: Han
LOTES ESCALA - Establecimiento proceso de
de satisfacer los parámetros aprobados
LABORATORIO fabricación- OPTIMIZACIÓN
- Establecimiento
especificaciones

Presentación dossier de registro:

lotes piloto + esquema formal validación lotes
industriales - Desarrollo del proceso: scale up,
comprobación reproducibilidad
LOTES PILOTO
-Estudios de estabilidad formales
- Ensayos preclínicos y clínicos
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Validación prospectiva Validación prospectiva-FDA

FASE I:
- Validación proceso Diseño del proceso: conocimiento obtenido en el
fabricación desarrollo galénico y en las actividades de actividad
LOTES INDUSTRIALES - Comprobación on going del
proceso de fabricación: FASE II:
estabilidad, capacidad.
Cualificación del proceso: se evalúa el diseño del
proceso para comprobar si es capaz e reproducir los lotes
industriales

FASE III:
Verificación continua del proceso: Producción en rutina,
estabilidad y capacidad del proceso

Ejemplo de Ensayo de
Ejemplo de Comprimidos
comprimidos
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Validación retrospectiva Validación concurrente

• Se efectúa en productos que se encuentran en
• Esta validación se realiza de procesos que se
el mercado sin tener validados procesos de
encuentran en marcha, en la cual se ha introducido
fabricación. alguna variación.
• Se realiza mediante una valoración crítica de los
datos analíticos, IPC, guías de fabricación,
– Se realiza el monitoreo en procesos de las variables críticas que
batch record. demuestre que el proceso está bajo control.
• ¿Cuantos? – Se toma datos sobre la marcha del proceso en estado productivo
– Se necesita como mínimo 3 lotes.
• ¿Para qué?

VALIDACIÓN FARMACÉUTICA

Validación concurrente
• Concurrente
– Distribución comercial de producto concurrente con la
aprobación de cada lote de validación
– Puede ser aceptable para:
• Medicamentos “huérfanos”
• Productos con vida útil muy breve
• Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos
radiofarmacéuticos)