Leucemia

Las leucemias, que son neoplasias malignas de celulas derivadas originalmente de las celulas madres hematopoyeticas, se caracterizan por la sustitucion difusa de la medula osea por celulas neoplasicas de la serie blanca inmaduras proliferantes no reguladas. El trmino leucemia significa sangre blanca, fue utilizado por primera vez por Virchow para describir una relacion de globulos rojos: globulos blancos inversa a la habitual. Leucemias agudas: las leucemias agudas son neoplasias hematologicas malignas que resultan de la alteracion en la proliferacion y diferenciacion de un grupo de celulas inmaduras, de estripe mielloide o linfoide, que reemplaza las celulas hematopoyeticas normales de la medula osea. Clasificacion Dependiendo de la estirpe alterado en la hematopoyesis se clasifican en: Segn criterios morfologicos primero se clasifican en LAL Y LAM. Leucemia Linfoblastica Aguda (LLA) Leucemia Mieloblastica Aguda (LMA) -la clasificacion por criterios morfologicos y cito quimico comunmente aceptada es la denominada FAB. Para la LAL segn la FAB se establecen 3 tipos, LAL1, LAL2, LAL3. Clasificacion del Franch-AmericanBritish(FAB) para LAM M0: Leucemia minimanente diferenciada M1: Leucemia mieloblastica sin maduracion M2: Leucemia mieloblastica con maduracion M3: Leucemia promielocitica M4: Leucemia mielomonocitica M5: Leucemia monocitica M6: Eritroleucemia M7: Leucemia megacarioblastica Clasificacion de la OMS para LMA LMA con anomalias geneticas recurrentes LMA con cambios relacionados con mielodisplasia LMA relacionada con la terapia LMA sin otras especificaciones LMA con una translocacion entre los cromosomas 8 y 21 LMA con una translocacion o inversion del cromosoma 16

Incidencia
Las leucemias agudas constituyen el 35% de las neoplasias de la infancia. La leucemia linfoblastica (LLA) es la neoplasia mas frecuente de la infancia, constituyendo un 80% de los canceres en la edad pediatrica, con una incidencia anual de 3 a 4 casos por cada 100.000 nios menores de 15 aos. Se presenta en todas las edades con un pico entre los 4 y los 6 aos, algo mas frecuente en varones. La leucemia mieloblastica aguda (LMA) le corresponde 15 a 20% en nios. En nios el 85% de los casos de LAL corresponde al LAL1, de 12 a 14% al tipo LAL2 y del 2 al 3% al LAL3. Factores Geneticos Hermano Identico con Leucemia Sind. Down Sind. Bloom Anemia de Fanconi Sind. Schwachman Virus Virus de Ebstein-Barr HTLV I y II

Factores Ambientales Exposicion a las radiaciones ionizantes Benceno, Agentes alquilantes Quimioterapia utilizada para el tratamiento de distintos tumores

Enfermedades Adquiridas Policitemia Vera Anemia Aplasi Hemoglobinuria Paroxixtica Nocturna LMC

Fisiopatologia Es similar en las dos variantes de leucemias agudas salvo la diferencia en las distintas estirpes de la hematopoyesis ya sea por afeccion en la linea mieloide o linfoide. Una celula progenitora o troncal pluripotencial de la estirpe linfoide o mieloide sufre una alteracion genetica adquirida cuya consecuencia es una expansion clonal con detencion de la diferenciacion celular, proliferacion, cecimiento descontrolado e invasion de la medula osea; desde alli se disemina a sangre periferica, bazo, ganglios y el resto de los tejidos, haciendose clinicamente detectable. Esta celula maligna o blasto leucemico comparte muchs de las caracteristicas de los progenitores linfoides o mieloide de modo que la mayoria de ellos tiene un fenotipo que corresponde a la etapa de diferenciacion en la que se detuvo el desarrollo. La etiologia de esta alteracion genetica es aun desconocida y se comprende poco la compleja relacion entre los factores geneticos, ambientales e inmunologicos que dan a la leucemia.

Esta mutacion somatica de la celula troncal se produce por una transolacion cromosomica casi en le 80% de los pacientes. La translocacion produce un producto proteinico que es a menudo un factor de transcripcion que interrumpe las secuencias reguladoras que controlan la diferenciacion, la tasa de crecimiento o la supervivencia de los progenitores de celulas sanguineas. Como la celula troncal o progenitora precoz mutante puedo proliferar y conservar la capacidad de diferenciarse. Puede seguir una amplia variedad de fetotipos de la transformacion leucemica. Mas de 200 translocaciones cromosomicas y otras mutaciones han sido descritas en LMA, confirmando que se trata de una mezcla de diferentes enfermedades cuyo comun denominador es la infiltracion blastica de medula osea, sangre y eventualmente otros tejidos. Para que esto se produzca se requieren de al menos dos eventos: uno es el aumento de la proliferacion celular y el otro la detencion de la maduracion, asi se tiene una celula de origen clonal que se encuentra detenida en una fase de alto potencial proliferativo, ocupa los espacios medulares, inhibe la hematopoyesis normal, y explica la velocidad de presentacion clinica de la enfermedad. Manifestaciones clinicas Manifestaciones Clinicas Malestar Gral. Fatigalidad facil: comienzo tormentoso brusco Fiebre Sangrado: Petequias, equimosis, sangrado gingival, epistaxis, otros Dolor oseo y dolor a la palpacion Cefalea, naunseas, vomitos, edema de papila, paralisis nervio craneanos, convulciones, coma Malestares abdominales Bases Anatomopatologicas Depresion de la funcion medular, anemia. Infeccion o aumento del metabolismo por las celulas neoplasicas. Disminucion de los trombocitos Infiltracion subperiostica, expansion de la medula osea y resorcion osea. Infiltracion leucemica SNC. Ms comun en LAL. Linfadenopatias generalizada, hepatomegalia, esplenomegalia debido a infiltracion celular leucemica. Mas comunes en LAL Inmadurez de los leucocitos y funcion inmunitaria ineficaz. Invasion fisica y metabolica de celulas Leucemicas en los precursores de los hematies y trombocitos. Proliferacion y metabolismo anormales de las celulas leucemicas.

Vulneravilidad aumentada a infecciones Anormalidades hematologicas: Anemia Trombocitopenia Hiperuricemia y otros trastornos metabolicos

Los signos y sintomas relacionados con la infiltracion de los tejidos suelen ser menos notables en LMA que en la LAL. En las neoplasias con diferenciacion monocitica (M4 y M5) se puede observar infiltracion en la piel (leucemia cutis) y las encias.

Diagnostico La confirmacion del diagnostico se realiza mediante el estudio morfologico, citogenetico y molecular del aspirado de medula osea. Examen de laboratorio: Hemograma con reticulocitos, Coomds y recuento de plaquetas, basico de coagulacion, entrosedimentacion, uremia, glusemia, funcion renal y hepatica. Diagnostico por imgenes: Rediografia de torax frente y perfil, abdomen y huesos largos, ecocardiograma. Otros estudios: Medula osea, puncion lumbar, TAC de cerebro ane sospecha de compromiso del S.N.C. Diagnostico de certeza: Medula osea (Aspirado, biopsia), marcadores inmunologicos, citoquimico, citogenetico. Dx definitivo: Mielograma Diagnostico definitivo LAL: La presencia de al menos un 25% de blastos en la MO, confirmara el diagnostico. Se basa en la deteccion de marcadores especificos para los linfocitos B y T. Diagnostico definitivo LMA: Se basa en el hallazgo de blastos mieloides constituyendo mas del 20% de las celulas presentes en la medula osea. Bastones de Auer, es la prueba definitiva de diferenciacion mieloide. Son granulos azurofilos peroxidasa positivos. Hallazgos bioquimicos plasmaticos: Elevaciones leves o moderadas Acido Urico y Lactato deshidrogenasa, Hipofosfatemia, Hiponatremia asociada a Sind. Secrecion inadecuada ADH.

Diagnostico Direncial Purpura Trombocitopenica Idiopatica Anemia Aplasica Sindrome Mielodisplasico Mononucleosis Infecciosas Tratamiento El tratamiento de los pacientes con LLA esta adaptado al riesgo del pacienteal diagnostico y comprende tres fases: induccion, intensificacion (consolidacion) y mantenimento. La duracion global es de un minimo de dos aos. La mayoria de los nios diagnosticados con leucemia tienen tienen leucemia linfocitica (linfoblastica)( aguda. La leucemia mieloide aguda representa alrededor del 15% del total de casos de leucemia aguda infantil. Lo snios co LA son tratados con una terapia de induccion con: citarabina y farmacos tales como doxorrubicina o daunomicina, o un tercer farmaco, como por ejemplo mitoxantrona. Este tratamiento va seguido de un complejo programa con multiples

farmacos que tiene como resultado una tasa de remision de alrededor del 80% y una tasa de remision sin recaidas a 5 aos de casi 50%. Poco mas de la mitad de los nios en remision sin recaidas se considera curada. Los bebes suelen ser tratados con la misma terapia. Los nios menores de 2 aos de edad con AML tienen una tasa reducida de remision y cura. Ademas, el subtipo de AML llamado leucemia monocitica aguda y un tipo de leucemia con conteos muy altos de blastos llamada leucemia hiperleucocitica son variantes de la AML mucho mas dificiles de tratar, con tasas mas bajas de remision y curacion que los resultados promedio mencionados anteriormente. Se puede emplear un alotrasplante de celulas madre para tratar a nios con Mayores riesgos, segn los resultados de la pruebas citogeneticas y moleculares Fracaso de la induccion primaria Una recaida despues de una terapia intensiva con multiples farmacos.

Induccion El objetivo inicial de todo tratamiento de una LLA es inducir una remision completa con una recuperacion de la hematopoyesis normal. Decimos que un paciente esta en remision completa cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploracion fisica ni en el examen de sangre periferia ni de medula osea. Los valores en sangre periferica deben ajustarse a los normales para la edad del paciente y la medula osea debe tener una celularidad normal, con menos del 5% de blastos. Con la mejoria de los tratamientos de soporte y de los agentes quimioterapicos, la tasa de remision completa alcanza se aproxima al 96-99%. Intensificacion (consolidacion) La fase de intensificacion es la administracion de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la induccion. Los pacientes ingresan en el hospital durante periodos de 4-6 dias para recibir los coclos de quimioterapia. Posteriormente, se realiza una reinduccion, que consiste en la repeticion deltratamiento de induccion con ligeras modificaciones a los tres meses de adquirir la remision completa. Mantenimiento Los pacientes con LLA requieren tratamientos de mantenimiento muy prolongados. Se ha comprobado que en algunos pacientes que estan en aparente remision completa, al analizar sus celulas con tecnicas de biologia molecular, nos encontramos enfermedad minima residual. Es por ellos que los tratamientos de mantenimientos se mantienen al menos durante dos aos, con reevaluaciones frecuentes para la deteccion de recaidas. El tratamiento estandar de mantenimiento consiste en la administracion de mercaptopurina oral a diario y de metotrexato semanal oral. Los pacientes realizan el tratamiento de forma ambulatoria, acudiendo a sus revisiones cada 2-4 semanas. Durante el mismo, reciben profilaxis antiinfeccionsa con cotrimazol tres dias a la semana. Pueden acudir a la escuela y realizar una vida practicamente normal.

Las drogas que deben ser incluidas en los esquemas de induccion a la remision son: glucocorticoides (prednisona o dexametasona), vicristina, antraciclina, lasparaginasa. La adicion de ciclofosfamida en pacientes de alto riesgo como parte de una terapia intensiva Pronostico Se han hecho avances significativos en el tratamiento de la LAL. Con quimioterapia intensiva (administraba muchas veces con tx profilactico al SNC), mas del 90% de los nios consiguen remision completa. Varios factores se han asociado con peor pronstico: Edad < 2 aos Recuento blastos superior a 100.000 Presencia aberraciones citogeneticas desfavorables (Cromosoma Filadenfia)

La LMA es muy dificil de tratar. Aproximadamente el 60% de los px consiguen remision completa con quimioterapia, pero el 15 al 30% permanecen libres a los 5 aos. El pronstico es sombrio en los px con sind.Mielodisplacico previo. 50-60% de los nios con LMA caben dentro de la clasificacion de los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tienen subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los nios menores de 2 aos con dx de LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia en los nios con diferentes tipos de LMA es relativamente similar, una excepcion lo constituye el subtipo M3 del Fab, en el cual la remision se alcanza en la mayoria con acido retinoico todo-trans mas quimioterapia.

Bibliografia
Patologia estructural y Funcional Robbins y Cotran 7edi. Capitulo 14 Fisiopatologia Porth Pag. 338 Hematologia de Williams, 6ta edi. Pag. 791 Hematologia Clinica, 3ra edi. Pag. 320 Hematologia; Coleccin e-book