MÁSTER EN TÉCNICAS ANALÍTICAS DEL LABORATORIO CLÍNICO.

MONITORIZACIÓN DE
FÁRMACOS.
Isabel Aleixandre Górriz
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA.
 Introducción.

El medicamento llega al plasma, tras ser

absorbido en el tracto gastrointestinal o
directamente por vía parenteral, donde
puede permanecer libre o unirse a
proteínas. Cuando llega al lugar de
acción puede interaccionar con
receptores no efectivos o efectivos,
originando su acción farmacológica
solo cuando llega a la biofase.

Ed Cont Lab Clín 2007; 10:41-49

 Farmacocinética Clínica: Objetivo.
Individualización posológica u optimización de
los tratamientos

para alcanzar la máxima eficacia terapéutica

con la mínima incidencia de efectos adversos.

 Liberación
Absorción Farmacocinética Clínica: LADME.
Distribución
Metabolismo Forma farmacéutica
Excreción
LIBERACIÓN
Lugar de absorción

ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
Depósitos sanguíneos Plasma Agua intersticial
DISTRIBUCIÓN
DISTRIBUCIÓN
METABOLISMO
Bilis EXCRECIÓN Agua intracelular
Metabolitos
DISTRIBUCIÓN

Heces Orina Depósitos no acuosos

 Liberación.
Liberación = Disgregación + Disolución + Difusión.
Fases de la Liberación:
1. Disgregación paso de formas sólidas a partículas más pequeñas o a formas
disueltas. Sólo en formas agregadas.
2. Disolución paso a solución en el fluido gastrointestinal. Todas las ff.
3. Difusión Avance del fco disuelto a través de la solución, desde el lugar de
disolución al lugar de absorción.

La velocidad de absorción estará limitada por la de liberación.

La fase de liberación es la más accesible de modular (modificando las características de la
forma de dosificación) para lograr la liberación del fármaco en el momento y velocidad más
oportunas para lograr el efecto terapéutico óptimo.

Absorción = Liberación + Absorción.

 Liberación.
El paso limitante en la absorción de fármacos es su velocidad de disolución en los fluidos.

Factores relacionados con las propiedades físico-químicas del fármaco, que influyen en la velocidad
de disolución:
Factores que afectan a la solubilidad del fco: Factores que afectan al área disponible para
Formación de sales. la disolución:
En general la formación Forma y tamaño de la partícula.
de sales se aplica para
↓ Tamaño ↑ Superficie específica ↑ V disolución.
obtener fcos con mayor
Polimorfismo. solubilidad. Dispersiones sólidas.
Amorfo > Cristalino
Anhidro > Hidratado

Complejos y eutécticos. Otros factores:

Aumento de la viscosidad.
Aumento de la temperatura.
Agitación.
 Liberación.
La forma farmacéutica condiciona la liberación del fármaco en el lugar de administración.

Aerosol por vía inhalatoria.

Mayor velocidad de absorción
Enemas y microenemas.
Solución IM.
Solución SC.
Soluciones orales (jarabes, gotas…)
Cápsulas blandas.
Suspensiones.
Emulsiones.
Cápsulas duras.
Comprimidos.
Grageas.
Supositorios.
Menor velocidad de absorción
Formas tópicas o de absorción percutánea.
 Absorción.
Interacción del fármaco con una membrana biológica, para alcanzar el torrente
sanguíneo.

La absorción sistémica de un fármaco depende de:

Propiedades físico-químicas del fármaco.
Forma farmacéutica.
Anatomía y fisiología del lugar de absorción.
 Absorción: Lugar de absorción.
Intraarterial Dirigir la acción de un fco a un órgano determinado.

Administración Casos de emergencia.

Intracardíaca
intravascular
No hay fase de absorción.
PARENTERAL

Intravenosa
ABSORCIÓN

Respuesta rápida, intensa, sistémica y breve.

Intrarraquídea
Absorción ultrarrápida.
Intraperitoneal

Administración
Intramuscular
Acceso del extravascular
fco a la Absorción muy rápida.
circulación Subcutánea
sanguínea.

Intradérmica Absorción lenta.

 Absorción: Lugar de absorción.
ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL

ADMINISTRACIÓN POR VÍA SUBLINGUAL

ABSORCIÓN A ADMINISTRACIÓN POR VÍA NASAL

PARTIR DE
ESTRATOS
UNICELULARES ADMINISTRACIÓN POR VÍA PULMONAR

ADMINISTRACIÓN POR VÍA OCULAR

ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA

ADMINISTRACIÓN RECTAL
 Absorción: Lugar de absorción.
ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL

Es la vía más frecuente (cómoda y eficaz).

Los fármacos se absorben predominantemente en Intestino Delgado.

ESTÓMAGO Vaciado gástrico:

ABSORCIÓN A Volumen del alimento (comidas frugales>copiosas).
Consistencia del contenido gástrico (liq > ss > sólido). Biodisponibilidad en velocidad:
PARTIR DE
Temperatura del alimento (frío > caliente). vaciado gástrico rápido
ESTRATOS aumenta Bd en velocidad
UNICELULARES Composición de la dieta (HC > proteína > lípido).
Medicamentos.

INTESTINO DELGADO Motilidad intestinal:

Volumen (comidas copiosas > frugales).
Viscosidad (menor absorción con alimento que en ayunas). Biodisponibilidad en magnitud:
Composición de la dieta. tránsito intestinal lento
Tonicidad. aumenta Bd en magnitud.
Medicamentos.
 Absorción: Lugar de absorción.
ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL

ADMINISTRACIÓN POR VÍA SUBLINGUAL

ABSORCIÓN A Mucosa sublingual muy vascularizada rápida velocidad de absorción.

PARTIR DE Ausencia de efecto de primer paso.
ESTRATOS Metabolismo de un medicamento que
Medicamentos: se produce en el tramo que va desde
UNICELULARES el intestino hasta la circulación
Nitratos antianginosos (crisis angina de pecho).
sistémica.
Antagonistas del calcio (crisis HT).
Opiáceos (dolor intenso).
 Absorción: Lugar de absorción.
ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL

ADMINISTRACIÓN POR VÍA SUBLINGUAL

ABSORCIÓN A ADMINISTRACIÓN POR VÍA NASAL

PARTIR DE
ESTRATOS Para acción local:
UNICELULARES Vasoconstrictores (descongestión nasal).
Antialérgicos.
Antiinfecciosos…

Para acción sistémica alternativa a la vía parenteral para fcos cuya administración
oral no es posible (degradación en tracto gastrointestinal o elevado efecto de primer
paso.
Calcitonina.
Desmopresina.
Oxitocina…
 Absorción: Lugar de absorción.
ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL

ADMINISTRACIÓN POR VÍA SUBLINGUAL

ABSORCIÓN A ADMINISTRACIÓN POR VÍA NASAL

PARTIR DE
ESTRATOS
UNICELULARES ADMINISTRACIÓN POR VÍA PULMONAR
Absorción sistémica para la administración de:
Gases medicinales anestésico general por vía
inhalatoria.
ADMINISTRACIÓN POR VÍA OCULAR Aerosoles.

Dosificación en forma de gotas o pomadas.

 Absorción: Lugar de absorción.

ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA

El objetivo de la administración transdérmica es:

Modular la actividad tópica de los fármacos, con la finalidad de mantenerlo el mayor tiempo
posible en el estrato córneo, para tratar alteraciones patológicas de la dermis.
ABSORCIÓN A
PARTIR DE Alcanzar niveles plasmáticos del fármaco en estado de equilibrio estacionario mediante
ESTRATOS sistemas de aplicación transdérmica (parches transdérmicos).
UNICELULARES Estrógenos reposición hormonal en menopausia.
Nicotina deshabituación tabáquica.
Nitroglicerina profilaxis angina de pecho.
Fentanilo y Buprenorfina dolor crónico muy intenso…

ADMINISTRACIÓN RECTAL

Absorción rectal:
Salva parcialmente el efecto de primer paso.
Administración de AINE y benzodiazepinas.
 Absorción: Cinética del proceso de absorción.
•

C lnC

-k
Excepción: Metotrexato y Baclofeno
Absorción activa (Ecuación de
Michaelis-Menten).
t t
 Absorción: Biodisponibilidad.
La biodisponibilidad es la fracción o porcentaje de dosis que llega inalterada a la circulación general y la
velocidad a la que dicho acceso se produce.

Tras una administración extravascular se obtiene

una curva en la que la concentración del fármaco
aumenta progresivamente, con una pendiente
ascendente que depende del predominio de la
absorción en los primeros momentos.

A un tiempo determinado (Tmax) la concentración

en sangre alcanza su máximo (Cmax) o
concentración pico.

A partir de esta concentración máxima la curva

comienza a declinar, reflejando el predominio de
los fenómenos de distribución y eliminación. En
una primera fase se puede observar una
disminución muy rápida que refleja el paso rápido
del fármaco de la sangre a los tejidos. Una
segunda fase de disminución más lenta de las
concentraciones corresponde a la eliminación.
 Distribución.
Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica se distribuye hacia
los tejidos y a otros fluidos.

La velocidad de la distribución depende de:

las características fisicoquímicas del fármaco.
las características de las membranas que debe atravesar.
su unión a proteínas plasmáticas y tisulares.

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que

debe actuar y a los órganos que los van a eliminar y condiciona las
concentraciones que alcanzan en cada tejido.
 Distribución: parámetros farmacocinéticos.
Unión a proteínas plasmáticas.
Es una unión reversible.

Consecuencias cinéticas de la unión a las proteínas plasmáticas:

Distribución: la fracción unida no se distribuye (no sale del plasma, no atraviesa BHE…).
Eliminación: la fracción unida no experimenta filtración glomerular, no experimenta biotransformación…
Efecto farmacológico: la fracción unida es poco accesible al receptor y no ejerce actividad.

Los factores que influyen sobre la unión del medicamento a las proteínas plasmáticas son:
Tipo de compuesto: peso molecular elevado y lipófilos ↑ unión a proteínas plasmáticas.
Tipo de proteína: Albúmina, α1-glicoproteínas, lipoproteínas, globulinas…
Modificación en la unión debidas a efectos fisiológicos (edad, gestación…) o patológicos (IH, IR…).
 Distribución: parámetros farmacocinéticos.

No informa directamente de eficacia o seguridad, pero sí indirectamente de la duración de la presencia del

fármaco en el organismo o de las dificultades para aclararlo en caso de intoxicación.

Es el determinante de la dosis inicial y la de choque a la hora de calcular dosis múltiples.

 Metabolismo.
Modificación de la estructura química de un medicamento por acción de los
sistemas enzimáticos del organismo metabolito.
Metabolito es más polar y más hidrosoluble que el fármaco precursor se excreta más
rápidamente a nivel renal o biliar.

La transformación de fármacos en metabolitos puede suponer:

pérdida total de la actividad biológica.
convertirse en el verdadero principio activo (profármacos).
fármacos con metabolitos activos.
Acetilsalicilato Salicilato
Fenacetina Paracetamol
Procainamida N-acetilprocainamida

Localización tisular de los enzimas de biotransformación: Hígado, pulmón, riñón,

intestino o glándulas adrenales.
 Metabolismo.
Las reacciones químicas de biotransformación se clasifican en:
Reacciones de fase I o de funcionalización:
Encaminadas a proporcionar sustancias más polares.
La más importante es la de oxidación.
En la mayoría de las reacciones oxidativas intervienen las isoenzimas citocromo-P450.

Reacciones de fase II o de conjugación:

En las que un fármaco metabolito se une con un sustrato endógeno.

Reacción Reacción
fase I fase II
Fármaco Metabolito Metabolito Excreción
conjugado renal o biliar
Puede
mantener Carece de
actividad actividad
farmacológica farmacológica
 Excreción.
Excreción renal tres procesos conducen a la excreción renal de los fármacos:
Filtración glomerular se excreta la fracción de medicamento libre proceso pasivo y no saturable.

Reabsorción tubular pasiva los compuestos más lipófilos o apolares experimentan mayor reabsorción.
Se puede influir modificando el pH urinario.
Secreción tubular activa Utiliza mecanismos activos (en contra de gradiente y con gasto de energía).
Afecta a la totalidad del medicamento en plasma (fracción libre y unida).

Excreción no renal:
Excreción biliar Los fármacos que se excretan por esta vía pueden sufrir circulación enterohepática (los
principios activos excretados con la bilis pueden reabsorberse en el intestino y alcanzar de nuevo la circulación sistémica).

Excreción salival Interés en monitorización de fármacos por la facilidad de toma de muestras.

Excreción pulmonar Fármacos se excretan a través de los pulmones con el aire espirado alcoholemia.

Excreción láctea o mamaria puede pasar al lactante toxicidad.

Excreción: parámetros farmacocinéticos.
Excreción: parámetros farmacocinéticos.
Excreción: parámetros farmacocinéticos.
MONITORIZACIÓN
FARMACOCINÉTICA-CLÍNICA
 Definición de monitorización.
Técnica de control terapéutico, basada en la medida de las concentraciones de fármacos en
fluidos biológicos que, mediante la aplicación de los principios de la farmacocinética, trata de
resolver problemas terapéuticos. Su objetivo fundamental es la individualización de la
posología de fármacos con escaso margen de seguridad.

Concentración Efecto
Dosis
plasmática farmacológico

Toma de muestras en el individuo en tratamiento farmacológico y determinación de la concentración de

fármaco en la muestra.

Calcular los parámetros cinéticos del fármaco administrado en el propio paciente e individualizar la
posología.
Objetivo de la monitorización del tratamiento farmacológico

Ajuste de la dosis del fármaco en

función de sus concentraciones
plasmáticas

Relación proporcional entre

dichas concentraciones y la
respuesta farmacológica del
fármaco cuando llega a la
biofase.
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 Objetivos de la monitorización farmacocinética-clínica.

Conseguir el efecto farmacológico deseado.

Efecto máximo en el menor tiempo posible.

Reducir al mínimo el riesgo de toxicidad.

Criterios que justifican la monitorización farmacocinética-
clínica.
Farmacocinéticos:
Acusada variabilidad interindividual en la farmacocinética del fármaco.

Farmacológicos:
La respuesta farmacológica no puede cuantificarse de forma objetiva.

Existe relación entre los efectos farmacológicos del fármaco y su concentración

plasmática.

Clínicos:
Margen terapéutico definido.
 Motivos para monitorizar un fármaco.
Para individualizar la dosis, en los siguientes casos:
Al inicio del tratamiento o cambio de dosis.
Cuando aparezcan factores fisiopatológicos que producen amplia variabilidad
farmacocinética (por ejemplo las enfermedades hepáticas y renales).
Cuando se añade un nuevo fármaco que puede producir interacciones medicamentosas.

Sospecha de toxicidad.

Control del cumplimiento terapéutico.

 Principios básicos de monitorización: Dosis múltiples.
Aunque hay fármacos que se administran en dosis única, la
mayoría ha de administrarse repetidamente Régimen de
dosis múltiples para conseguir un efecto terapéutico
duradero.
Para ello es preciso que las concentraciones de fármaco se
mantengan dentro de un margen Margen terapéutico:
Rango de concentraciones de fármaco en el que la probabilidad de
que se produzca la respuesta terapéutica esperada es
relativamente alta, mientras que la probabilidad de que se produzca
toxicidad es relativamente baja.
Viene definido por una concentración mínima efectiva y por una
concentración máxima tolerada.
 Principios básicos de monitorización.
La monitorización de fármacos, se basa en los
principios de farmacocinética, que es el estudio del
destino en el tiempo del fármaco y sus metabolitos.

La determinación de niveles plasmáticos de

fármacos se realiza en el llamado estado de
equilibrio estacionario (ingestión y excreción
constantes), el cual se alcanza una vez transcurrido
entre 4 y 5 veces el tiempo de semivida de
eliminación o vida media del fármaco.
 Principios básicos de monitorización: estado de
equilibrio estacionario.
Tras la administración de varias dosis fijas de un
medicamento a intervalos de dosificación constantes, se
produce una acumulación de medicamento dentro del
organismo.

Llega un momento en que la cantidad de medicamento

que se administra en un intervalo de dosificación es igual
a la cantidad que se elimina y se establece lo que se
denomina estado de equilibrio estacionario, durante el
cual los valores de los niveles plasmáticos que se
obtienen en un intervalo de dosificación se repiten
después de cada dosis.
Principios básicos de monitorización: estado de equilibrio
estacionario.
 Líquido biológico: INDICACIONES PARA LA TOMA DE MUESTRA:
Sangre 1. La toma de muestra debe hacerse siempre
Orina en el “valle” (inmediatamente antes de la
Paciente Toma de muestra Saliva próxima dosis).
LCR 2. El paciente debe de haber alcanzado el estado
estacionario (5 vidas medias).
3. Las muestras obtenidas durante la perfusión
IV se deben obtener del miembro opuesto.
Tratamiento de la muestra 4. Para los fármacos de distribución lenta (amplio
volumen de distribución), hay que esperar una
completa distribución del fármaco.

Determinación analítica
Tratamiento farmacocinético
Médico Informe farmacocinético-clínico
RECOGIDA DE DATOS:
Antropométricos: edad, peso, superficie corporal…
Posológicos: preparado comercial, vía de
administración, régimen de dosificación, medicación
concomitante. Fecha y hora de la administración de la
última dosis.
Bioquímicos: función renal, hepática…
Clínicos: enfermedad de base, justificación de la
prescripción, estado clínico, respuesta al tratamiento.
Fisiológicos: Gestación (Vd, Cl), obesidad (Vd),
genéticos (metabolismo).
 Medicamentos susceptibles de monitorización
farmacocinética-clínica.

Antiepilépticos Antiarrítmicos Inmunosupresores Antidepresivos Antibióticos Otros

Fenitoína Lidocaína Metotrexato

Ciclosporina
AMG
Fenobarbital Procainamida Amitriptilina Teofilina

Tacrolimus
Primidona Quinidina Digoxina
Vancomicina
Carbamazepina Disopiramida Litio
Sirolimus

Ácido valproico Mexiletina Imipramina Paracetamol

Ácido Cloranfenicol
Etosuximida Fenitoína micofenólico Salicilatos
 Monitorización de fármacos biológicos
En los últimos años se ha producido un aumento en el uso de los
fármacos biológicos (FB) y biotecnológicos obtenidos por técnicas de
ingeniería genética y muy utilizados en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes y tambien en tratamientos oncológicos.
¿Qué son los FB?
Son anticuerpos monoclonales, inmunoglobulinas modificadas
para actuar específicamente contra dianas terapéuticas con el
objeto de interrumpir un proceso biólogico no deseado.

La monitorización de estos fármacos es muy importante en la

optimización de los tratamientos, tanto desde el punto de vista clínico,
como del económico, ya que se trata de fármacos de coste elevado.
 En un principio, estos fármacos, eran obtenidos a partir de anticuerpos murinos, son
los llamados de primera generación, cuyo principal inconveniente es que al ser de
origen animal, además de ser de corta semivida plasmática y poca eficacia, producían
efectos secundarios de tipo inmunógeno. Poco a poco y mediante el uso de Ac.
Monoclonales recombinantes han ido apareciendo diferentes generaciones en las
que va predominando el componente humano, hasta los de última generación que
son 100% humanos y por tanto menos inmunogénicos. Podemos distinguirlos
mediante los sufijos corrrespondientes:
 Estos son algunos de estos fármacos en los que podemos ver
el tipo de estructura y su diana terapéutica.
Técnicas analíticas
Procedimiento de extracción de la muestra:
Extracción en tubo de sangre, sin anticoagulante (suero) en valle, (el momento en que es
mas baja la concentración plasmática de fármaco).
Se miden los niveles de fármaco en primera instancia y si fueran indetectables se
procederia a procesar los AAF.

Análisis:
Del fármaco:
Principalmente se realiza por enzimoinmunoanálisis (ELISA) en fase sólida
De los AAF:
ELISA puente: Se debe realizar en la fase de valle ya que los niveles del fármaco
pueden interferir, por tanto se realiza en el momento en que la concentración de fármaco
es mas baja.
FÁRMACOS «BIOSIMILARES»
Son una alternativa a los FB, principalmente por el elevado precio de
estos. Se trata de fármacos que se comercializan una vez ha vencido la
patente del fármaco original (algo parecido a los que conocemos como
«genéricos»).

Estos fármacos son equivalentes en su estructura molecular, actividad

farmacológica, eficacia y seguridad a otro biológico de referencia. No
pueden ser mas eficaces que el original, ya que deben ser equivalentes,
pero si pueden tener mejor perfil de seguridad (ser menos inmunogénicos),
por ejemplo.

Pueden ser intercambiables con el original y viceversa mediante switch

o sustitución.
 INMUNOGENICIDAD (AAF)
Los FB, al tratarse de estructuras moleculares complejas, pueden originar
anticuerpos anti fármaco (AAF) que hay que tener en cuenta a la hora de
monitorizar ya que es el parámetro farmacocinético que mas influye en el
aclaramiento del fármaco.

La vía de administración del fármaco también se ha observado que influye en

la aparición de los AAF, se ha visto que son menos frecuentes cuando la
administración es vía subcutánea que cuando es endovenosa.

Tambien influye la estructura molecular del fármaco y su grado de agregación

en la forma farmacéutica utilizada.
Datos de interés en la monitorización
farmacocinética-clínica.

Medicamento Rango terapéutico

Carbamazepina 4-12 mg/L
Digoxina 0,8-2,0 ng/mL
Fenobarbital 15-40 mg/L
Fenitoína 10-20 mg/L
Litio 0,5-1,3 mmol/L
Teofilina 10-20 mg/L
Ácido valproico 50-100 mg/L
Algunos valores de referencia orientativos para los fármacos
biológicos mas frecuentes según patologías.