Carituto 5 Patogenia de la peri odontitis DENNIS F. KINAME Y JAN LiNDHE ST arts tet ai ts Caracteristicas linicas e histopatolégicas de la enfermedad periodontal Caracteristicas clinicas Etiologia y patogenia de la enfermedad periodontal Procesos patogénicos Procesos de defensa del huésped Méleculas, células y procesos inflamatorios Leucocitos polimorfonucleares (PMN) Las reacciones inflamatoria e inmunitaria frente a la placa microbiana constituyen los rasgos predominantes de la gingivitis y la periodontitis. La reaccin inflamatoria es visi ble microscépica y clinicamente en el perio- donto afectado y representa la respuesta del huésped a la microflora de la placa y a sus productos. El capitulo precedente considers los componentes y las caracteristicas de la placa microbiana. Este capitulo se concen- ‘tard en el mecanismo por el cual el huésped responde a ese desafio microbiano y los cam- bios patologicos consiguientes de los tejidos periodontales, que se conocen clinicamente ‘como enfermedad periodontal. Los procesos inflamatorios e inmunes ac- trian en los tejidos gingivales para proteger Jos contra el ataque microbiano y evitan que los microorganismos se extiendan o invadan los tejidos. En algunos casos, las reacciones defensivas del huésped pueden ser perjudi Mecanismos de defensa especiticos Respuesta inmunitaria humoral Respuesta inmunitaria celular Papel protector de las respuestas inmunitarias celular y humoral Respuestas de anticuerpos especificos en la enfermedad periodontal Aplicacién clinica del conocimiento de la respuesta del huésped Conclusion ciales para el mismo, puesto que la inflama- cin puede dafiar a las eélulas circundantes yal tejido conectivo, Mis aun, las reacciones inflamatorias e inmunitarias que se extien- den profundamente en el tejido conectivo ‘mis alla del fondo de la bolsa pueden afec- taral hueso alveolar en ese proceso destruc- tivo, Asi, los procesos “defensivos” pueden, Paradéjicamente, ser responsables de gran parte de la lesidn tisular observada en la gin- givitis y la periodontitis, Sibien puede parecer que las reacciones inflamatorias e inmunes son similares a las de cualquier otra parte del cuerpo, existen diferencias significativas. En alguna medi- da, esto es consecuencia de la anatomia del periodonto (capitulo 1), es decir, el epitelio de unién singularmente poroso tiene una notable dinamica celular y fluida y en todo momento procura preservar la continuidad epitelial a través de la interfase de tejido192 * Cartruos duro y blando. Ademiés, los procesos infla- matorios e inmunitarios en los tejidos perio dontales son una Tespuesta no sélo a una especie microbiana, sino a gran cantidad de mictoorganismos y sus productos, que ac- ‘ian durante un periodo relativamente pro- longado. Las bolsas periodontales pueden contener mas de 400 especies diferentes de microorganismos, cada una con distinto potencial inductor de enfermedades, lo que varia seguin el medio y la etapa de la colo- nizacién. La enfermedad periodontal ha sido a veces denominada “infeccién bacte- riana mixta” para destacar que contribuye més de una especie al desarrollo de la enfer- medad (Mayrand, 1985). Las especies micro- bianas ejercen acciones mutuas y, aunque a veces no sean patégenos manifiestos, pro- mueven el potencial de virulencia de otros microorganismos al proveerlos de factores de crecimiento 0 de defensa especificos de ellos. La microflora de la bolsa periodontal estd en un estado de flujo continuo; especies que son relevantes en una etapa de la enfermedad pueden no ser importantes en otra. En otras palabras, la destruccién perio- dontal puede ser el resultado de las combi- naciones de factores bacterianos que varian con el tiempo. Esto contrasta con la mayo- ria de las demas enfermedades infecciosas cldsicas (por ejemplo, tuberculosis, sifilis, gonorzea) en las cuales el huésped lucha con tun microorganismo, no con una multitud, y el diagnéstico del estado activo de la enfer- medad estd relacionado con la presencia ausencia del patégeno, por lo que es mucho mds sencillo. Los fendmenos moleculares que desencadenan y mantienen la inflama- cidn en la enfermedad periodontal pueden variar constantemente y pueden deberse a muchas especies microbianas, algunas de las cuales son consideradas comensales (en el capitulo 4 se estudia con deta la micro- biologia periodontal). Es probable que los factores de virulencia de los microorganismos estén también rela- ‘Gonados con la capacidad particular de res- Puesta inflamatoria o inmunitaria del hués- ed, tanto como para orientar la accién de las acterias mismas. La destruccidn periodon- ia Puede deberse tanto a las enzimas viru- lentas producidas por las bacterias que indu- cen la inflamacién, como a una reaccién inmunitaria alos productos de desecho o al yy .cdrilo de la ri componente lipopolisa = na) ncaa de los org# ans, graminegativos, Ertadios epidemiol6gicos demostraron eagles lo con la edad es frecuente la Rf aeaton de la altura del periodonto, rela trament pos SE erodontal an i destrucci ao dects, existen ane nd una misma na, - Ademds au On del teido periodontal superfi- varia de un diente a otf0 Y ee eben tie dentaria a ora, De 03 nar val muchos dientes de Unt EO da de la pueden mostrar percies oy del hueso Fioercisn de tejido conectivo Foe era. alveolar, otros dientes 0 SUPE es Fas (sitios) pueden 5! periodomto Nor tencontrarse rodeados Po" Per sala mal. De ahi que un paciente SUP oe ag enfermedad periodontal y que/3 2 ® same iejo conectvo por debalo del epitelo dentogingival Figura 5-14 Corte vestibulo-lingual de a rain el dfa 21 de la formacion de gingivitis en tin perro beagle. Comparese con la gura 5.3. Obsérvese la extensin de la placa subgingival (P), asi como la extension apical ‘Tel filtrado (la IesiGn) en el tejido conective.la “gingivitis temprana” y puede conside- rarse como “gingivitis establecida’. Enla lesion establecida, como la definieron age y Schroeder, predominan los plasmoci tos. Varios investigadores publicaron que sdlo se requieren 3-4 semanas de acumulacién de placa para formar una lesién dominada por plasmocitos (Payne y cols, 1975; Zachrisson, 1968), No obstante, Brecx y cols. (1988a) demostraron que aun después de seis meses de descuido de la higiene bucal, la fraccién plasmocitaria constituiasélo el 10% del infil trado celular y, claramente, no eral tipo celu- lar predominante. Asi, la lesidn establecida Figura 5-15. Corte vestibulo-lingual de la encia el dia 28 de la formaciGn de gingivitis ‘en un perro beagle. Obsérvese la extensién de la placa subgingival (P) y el aumento del nuimero de leucocitos en el tejido conectivo pot debajo del epitelio de unidn. Obsérvese el reticulo epitelial en el epitelio dentogingival. Figura 5-16. Diagrama que muestra e! incremento en el tamafo del tejido conectivo infiltrado durante la formacidn de gingivitis en perros beagle, (De Mattsson y Attstrém, 1979). humana requiere mucho més tiempo para ‘maciurar que su homéloga en animales. Enla lesin establecida clasica se ven gran- des cantidades de plasmocitos maduros situa- dos primariamente en los teidos conectivos coronarios, as como alrededor de los vasos. La pérdida de colégeno contintia en ambas direcciones, lateral y apical, al expandirse el infiltrado celular inflamatorio. El resultado s que los espacios que han sido privados de colageno se extienden mas profuridamente hacia dentro de los tejidos, que de esta for- ma quedan disponibles para la infiltra- cion leucocitaria (Figs. 5-14 a 5-16). Duran-ret Coan, renen cet it roe eso cercdo ‘tte easiasenaats sears, ca, once ets oonoemac reson caer isaac ‘eesuor ead ‘ogc ms sores rea rstina i : a st fa sara eral gts temorane soon Soin Lessons ebipens ss myfcenes Persea dense emcee Site oo Gea esableca Pevotrtts Figura 5-17. Esquema de os cambios en ls teidos gingivales durante la generacién de gingivitis Y penodontts. Las diferencias mas significativas estén en la extensiGn y composicisa del infil frado inflamatorio y la pr pérdida ésea en las lesiones de periodontitis teeste tiempo, elepitelio dentogingival con- tina proliferando y el reticulo epitelial se extiende mas profundamente en el tejido conectivo en un intento por mantener la inte- ‘gridad epitelial y formar una bartera frente a Lapenetracién mierobiana. Elepitelio de la bboisa no estd adherido ala superficie denta- avin epitelial en la gingivitis y la migracién apical del epitelio y riayy tiene una fuerte infiltracién leucocitaria, con predominio de neutroilos que eventual- ‘mente migran a través del epitelio hacia la hendidura gingival o bolsa. En comparacién con el epitelio de unisn original, el epitelio dela bolsa es mas permeable al paso de las sustancias hacia dentro y hacia fuera de los208 + Carmi 5 tejidos conectvos subyacentes y puede estar ulcerado en algunos puntos. La figu- ra 5-17 ilustra esquematicamente as altera- Giones que se producen en el epitelio y el tej do conectivo durante la generacién de gin- sivitis y periodontitis. Parecen existir dos tipos de lesién esta- blecida, uno se mantiene estable y no pro- ‘gresa durante meses o aios (Lindhe y cols, 1975; Page y cols., 1975), mientras que el segundo se hace mas activo y se convierte en lesiones periodontales destructivas. Hay una controversia en torno a la naturaleza de esta conversién. Seymour y cols. (1979) sugi- rieron que un cambio en el predominio de linfocitos T a linfocitos B presagia la con- version de estabilidad en actividad, que implica una agresion destructiva Sin eebar- 0, Page (1986) estuvo en desacuerdo con esta visiGn y un estudio posterior demostré que el infiltrado de linfocitos B estaba aso- dado Principalmente con lesiones estables, © progresivas, en la gingivitis infanti (Gilet os, 1986) Un Sho maa eae te de Liljenberg y cols. (1994) comparé las densidades de plasmocitos en sitios con periodontitis progresiva activa y en sitios con bolsas profundas y gingivitis sin pérdi- da significativa de insercidn durante dos afios. La densidad de los plasmocitos (51,3%) estaba mucho mis incrementada en Jos sitios activos que en los inactivos (31,0%). La lesi6n gingival / periodontal avanzada La etapa final en este proceso es conocida como lesién avanzada. Al profundizar la bolsa, probablemente debido al epitelio que se extiende apicalmente en respuesta a la irritacién de la placa y a episodios ulterio- res destructivos de corta duracién y micros- épicos, la placa continiia su crecimiento en profundidad y florece en su nicho ecol6gi- co anaerobio. E] infiltrado de células infla- ‘matorias se extiende lateralmente y més api- calmente en los tejidos conectivos. La lesién avanzada tiene todas las caracteristicas de la lesi6n establecida, pero difiere conside- rablemente en cuanto existe pérdida de hue- so alveolar, el dao a las fibras es amplio, elepitelio de unidn migra apicalmente des de el limite cementoadamantino y hay {festaciones de lesién. peal i \égica. La lesion inflamatoria e inmunopatolds a std localizada y el ieee }iflamatorio se extiende lateral ¥ ata tl tejido conectivo. En general, * acepta que os plasmocitos consttuyen o tipo celular predominante en a lesién avare zada (Garant y Mulvihill, 1972) Hay sien Titudes mayores entre la lesin establecida de una “gingivitis crénica” y a lesi6n avan- zada de “periodontitis crénica’. amplias manil Conclusién ai Enel paso desde la salud hasta la gingivi- tisy la periodontitis hay muchos factores desconocidos relacionados con el tiempo. Ademés, existe una gran variabilidad en cuanto a sujetos y sitios tanto en factores exacerbantes como en susceptibilidad inna~ ta. Surgen, sin embargo, varios hechos. La condicién pristina es rara vez alcanzable y {en seres humanos la lesin inicial es proba- blemente la situacién fisiolégica 0 clinica- ‘mente normal. La condicion pristina es sola- ‘mente una condicién experimental. El cambio de una situacién clinicamente sana a un estado de inflamacisn clinica (gin- Bivitis 0 periodontitis) debe implicar un cambio en la carga microbiana o en la res- puesta del huésped o ambos. Con el comienzo dela gingivitis, clinicamente “gin- givitis temprana”, la histopatologia de los tejidos se asemejaré ala lesin precoz segtin la describieron Page y Schroeder. En esta lesién precoz se observan muy pocos plas- ‘mocitos, mientras que en la lesién estable- cida de Page y Schroeder los plasmacitos predominan, Sin embargo, en los experi- ‘mentos con gingivitis mas bien prolonga- da, llamada “gingivitis establecida’, como ya se vio (Breck y cols, 1988a), no es comin hallar un predominio de plasmocitos, lo cual sugiere que este rasgo de la lesion estableci- da no se produce en seres humanos, aunque pueda observarse en animales. Las lesiones establecidas, o lesiones con extensa infiltra- cidn plasmocitaria, podrian ser de hecho lesiones precoces de periodontitis. La clasi- ficacién histopatologica de Page y Schroeder dberia reservarse para los modelos de enfer- medad periodontal animal y podria ser til para compararlos con las enfermedades humanas. No son directamente aplicables \Tabla 5-2. Esquema de una nueva casifcacion PaTOGENA DE LA PENODONTITS * 209 SSN aes eee ee sted = tapi = Pelesin lea Sree Seni She ~ inp tS ga acolo Srp ince dd ence lo ie acc eee sob SO ang)" odo ince penny gr el ol edie ied plsmectara > 59), @ la situacién en el hombre a causa de los problemas relacionados con el tiempo y al ‘hecho de que las lesiones descritas no pue- den ser emparejadas con situaciones clini- as conocidas (Tabla 5-2). Parece que en personas adultas, una lesion, establecida histopatolégica con predominio de plasmocitos probablemente estard expe- rimentando pérdida ésea o pasar a hacerlo en un futuro préximo, La cuestién de la sus- ceptibilidad a la periodontitis puede girar en tomoa silos plasmocitos predominan en los tejidos de una persona o sitio consecutiva- mente al desafio microbiano dela placa. Una tendencia del individuo o sitio a desarrollar ‘una vasta infiltracién plasmocitaria puede ndicar una incapacidad para defenderse contra los microorganismos periodontopa- t6genos y, de ese modo, a una predisposi- én ala periodontitis ETIOLOGIA Y PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD PERIODONTAL La acumulacién de placa microbiana en la superficie dentaria adyacente a los tejidos gingivales pone a las células epiteliales sul culares bucales y de insercién en contacto con los productos de desecho, enzimas y componentes superficiales de las bacterias colonizantes. Al aumentar la carga bacte- riana, aumenta la irritacién de los tejidos del huésped por estas sustancias, Las sus- tancias microbianas estimulan a las células epiteliales para que produzcan citoquinas proinflamatorias y otros mediadores qui- micos de la inflamacién, Estos mediadores inician en el seno de los tejidos una res- puesta inflamatoria que corresponde a la respuesta inflamatoria cldsica, como ya comentamos. Se produce una tumefaccién de los tejidos al acumularse liquido y se genera la gingivitis clinica. En las primeras etapas, los neutréfilos (leucocitos polimor- fonucleares o PMN) predominan debido a lamovilidad y flexibilidad de estas células alos efectos de las moléculas de adhesién Sobre los vasos sanguineos a los que prefe- rentemente se unen los PMN en las etapas iniciales de la inflamacién. Ademés, se gene- aun gradiente quimiotéctico desde la hen- didura hacia el tejido conectivo, y de esa forma, los PMN son atraidos hacia la hen- didura gingival. Los factores quimiotécti- 0s son proteinas y péptidos como la muy potente formil metionil leucl fenilalanina (FMLP) y factores quimiotécticos del huds- ped, como las quimioquinas (particular- mente, IL-8), moléculas producidas por neu- tréfilos, como leucotrieno B4, y moléculas derivadas del desencadenamiento del sis- tema del complemento (C5a) De esta manera, los PMN son atrafdos a Ja zona junto con otros leucocitos, como monocitos, macréfagos y linfocitos. Los ‘macréfagos son probablemente el tinico tipo de célula aparte del neutrofilo que tiene una funcidn titil en la hendidura, es decir, que pueden fagocitar PMN muertos y agoni- zantes y asi retirarlos de la zona. Esto es ‘muy titil para el huésped, pues los PMN agonizantes 0 sobreactivados son capaces de degranular, es decir, liberar sus enzimas de una manera descontrolada, con lo cual ‘causan més dao e iritacién a los tejidos del huésped y una exacerbacién posterior de la inflamacién, Por lo tanto, la funcién de limpieza del macréfago es titi para bajar Ja inflamacién. La otra funcisn principal de esta célula, es decir, el papel de presen- tacidn del antigeno, no es operativa en la hendidura puesto que no puede regresar a los tejidos y linféticos del huésped, don-20 * Cartruto 5 de completaria esa funcién. Esto nos lleva a la conclusién de que el papel de los macrdfagos de presentacién de los antige- nos y las funciones inmunitarias de los lin- focitos Ty B tienen lugar dentro del tejido conectivo. Estas células inmunitarias pue- den ser ancladas a los tejidos por la capaci- dad de las moléculas de adhesién, como la CD44, para que puedan funcionar alliy no se pierdan en la hendidura (Murakami y cols., 1991). Estas moléculas aumentan en niimero durante la inflamacién por diver- sas citoquinas proinflamatorias producidas por una variedad de células. No es sor- prendente que los leucocitos que necesitan permanecer en el tejido conectivo para Eesempefiar sus funciones posean grandes cantidades de estas moléculas de adhesin a los tejidos, mientras que células como los PMN, que funcionan en estrecha proximi- dad con los microorganismos, tengan menos moléculas de adhesin. “Ademds, el papel de las moléculas de adhesin especifica, como ICAM-1, en el epitelio de unién puede ayudar a los movi- mientos de los PMN hacia la hendidura y, Ge hecho, estan regulados por la accién directa de los productos bacterianos y por Ias citoquinas producidas por los PMN. Estos, por lo tanto, llegan en grandes can- fidades a la hendidura y comienzan su fun- cign de fagocitar bacterias, ayudados por Jos complementos y anticuerpos (opsoni- nas). La presencia de los correspondientes receptores Fe para estas moléculas de anti Cuerpos en los PMN es necesaria para la funcién antimicrobiana de los anticuerpos. Varios investigadores hallaran que las varia~ tc en fos sceptores Fe pueden predis poner a la enfermedad periodontal (Wilson cols, 1995). Se ha demostrado claramen- te, y se verd mas adelante, que cualquier reduccidn en el ntimero 0 funcién de los PMN serd perjudicial para el periodonto, Otro factor variable relacionado con la acu- mulacién de PMN en los tejidos es la can- tidad de moléculas de adhesin endotelia~ les o leucocitarias. La importancia de éstas se manifiesta por la extensa destruccién periodontal observada en enfermedades Como la Deficiencia de Adhesién Leucoci- taria (LAD), donde los dientes literalmen- te son exfoliados al erupcionar y, aun cuan- do los vasos contengan grandes cantidades » de PMN, su ntimero es escaso en los tejidos y en la hendidura. ‘Al aumentar la inflamaci6n, el proceso inmunitario o se inicia (si ésta es la prime- risima respuesta a los antigenos) 0 se reini- cia (respuesta tipica). En la iniciaci6n de la respuesta inmunitaria las células de Lan- gethans en el epitelio toman material anti- {g6nico derivado de los microorganismos y lo transportan al tejido linfoide, donde se produce la presentacién de los antigenos a {os linfocitos. Esta presentacién tiene como resultado el compromiso de los linfocitos que vuelven al sitio de la exposicién micro- biana donde los linfocitos B se transforman en plasmocitos y producen anticuerpos © Jos linfocitos T ayudan a la respuesta humo- ral y desarrollan respuestas inmunitarias de mediacién celular frente a esos microor- ganismos, Los anticuerpos pueden ser pro~ Gucidos local o sistémicamente y actian agregando o aglutinando los microorga~ ‘nismos y, junto con los PMN, permiten una fagocitosis eficiente (opsonizacién). Nues- to conocimiento actual indica que el uime- roy funci6n de los anticuerpos es impor- tante; las personas que pueden desarrollar tuna respuesta de anticuerpos eficaz pueden ser mds resistentes a la periodontitis que aquéllas en que la respuesta inmunitaria es deficiente en cantidad o calidad. La acumulacién de PMN y su actividad en la hendidura gingival tiene como resul- tado la liberacién de muchas enzimas que ocasionan efectos perjudiciales para los teji- dos del huésped, igual que para los micro- organismos. Ademds, la infiltracidn inmu- nitaria necesita espacio en el periodonto para comenzar su funcién y deben perderse com- ponentes estructurales con el fin de crear el ‘espacio fisico para esos leucocitos infiltra- dos, Mas aun, las capas epiteliales son des- truidas, el epitelio se reforma en una ubica- cién més apical y se forma la bolsa, Al extenderse la infiltracién, se reabsorbe el hhueso con el fin de dejar mas espacio para las células de la defensa. Se forma tejido de granulacién fuertemente vascularizado y lieno de plasmocitos productores de anti- cuerpos. Este tejido de granulacién requie- re mis espacio y muchas de sus células pro- ducen enzimas degradantes de la matriz ycitoquinas que directa e i angatan dinars wueso. Finalmente, sino se los reprime, los microorganismos continuarén generando Productos perjudiciales para el huésped, éste continuard dando una respuesta fallida, la bolsa profundizara, el tefido de granulacién se extenderd, se perder hueso y ligamento y, finalmente, desaparecerin bastantes estructuras de sostén del diente originan- dose la exfoliacién. La patogenia de la enfermedad perio- dontal origina la destruccién de los tejidos. de soporte del diente y es consecuencia de Jas acciones fallidas e ineficaces de los sis- temas de defensa del huésped en respues- taa la acumulacién de placa. Este proceso patogénico difiere en extensién y gravedad de un individuo a otro y en el mismo indi; viduo y las razones son multifactoriales. Sin ‘embargo, se reconoce cada vez mas que existe un fuerte componente genético en la susceptibilidad a la enfermedad periodon- tal. La placa microbiana desarrolla un papel fundamental en el proceso patogénico, de modo que el tinico método universalmen- te aceptado para detener la destruccin periodontal es por medio de una estrategia ‘antimicrobiana, para lo que suelen ser efi- caces el alisado radicular y el escrupuloso mantenimiento de la higiene bucal. PROCESOS PATOGENICOS En esta seccién sera considerado el meca~ nismo microbiano de lesin y destruccién indirecta de los tejidos debidas a las reac- cones inflamatoria e inmunitaria. Los com- ponentes especificos de la respuesta micro- biana fueron detallados en el capitulo 4. En esta seccién se expondrén los diversos com- ponentes de las respuestas inflamatoria € inmunitaria Procesos destructivos microbianos La enfermedad periodontal se inicia y se mantiene por factores producidos por la microflora subgingival (Kahnberg y cols. 1976). Algunas sustancias pueden dafar directamente alas células y tejidos del hués- ped, Otros componentes microbianos pue- den activar los sistemas inflamatorios 0 PaTOGEMA DE ta FERODONTTS ¢ 211 inmunitarios celular y humoral que dafia- ran al periodonto secundariamente. Esta liltima via es la responsable de la mayor parte de la lesidn periodontal. Los microorganismos de la placa pueden alterar los componentes celulares y estruc- turales del periodonto por medio de la libe- racin de sus productos protec-liticas y de desecho, Ademds de la formacisn de sus- tancias nocivas por la microflora de la bol- sa gingival, se debe considerar la invasin microbiana a los tejidos blandos. La inva- siGn del epitelio dentogingival por espiro- quetas ha sido documentada en la gingivi- tis ulcerosa necrosante (Listgarten, 1963). Aunque ha habido muchos informes sobre la invasidn microbiana en la periodontitis, de iniciacién precoz, atin esté por resolver la significaciou de esas observaciones. La demostracién in vivo de la invasion es con- flictiva, y su comprensién no es clara. Aun cuando hubiera bacterias presentes en los tejidos, no se sabe si representan una ver- dadera invasién (es decir, colonizacién y proliferacin microbianas dentro de los teji- dos) 0 un desplazamiento o traslocacién de las bacterias al interior de los tejidos en las Ultimas etapas de la enfermedad. Contintia Ia investigacién de este tema potencial- mente importante, pero actualmente no esta claro sila invasi6n microbiana plantea un desafio importante al huésped, es mera- ‘mente un attificio 0 siel proceso puede en verdad ser beneficioso para el huésped por la exposicin temprana a los antigenos microbianos por parte del sistema inmune del huésped, como para que se pueda desa- rrollar una respuesta inmunitaria eficaz. Los microorganismos producen una gran variedad de enzimas solubles con el fin de digerir las proteinas extracelulares del hués- ped y otras moléculas y ast producir nutrien- tes para su desarrollo, También liberan numerosos productos metabélicos, como amoniaco, indol, anhidrido sulftirico y dci- do butirico. Entre las enzimas liberadas por las bacterias hay proteasas capaces de dige- rir colgeno, elastina, fibronectin, fibrina y otros componentes de la matriz intercelular de los tejidos epitelial y conectivo. Una pro- teasa que ha suscitado mucha atencién es la Arg-1 proteasa (otros nombres dados ‘esta molécula son gingivaina y gingipai-212 + Cartrutos na), producida por P. gingivalis, la cual tie- ne gran potencia y capacidad para inducir una fuerte respuesta inmunitaria humoral (Aduse-Opoku y cols., 1995). La leucotoxi- na producida por Actinobacillus actinomyce- temcomitans ha sido objeto de extensos infor- mes a lo largo de las dos tiltimas décadas, pues atin no existen pruebas in vivo de su posible papel en la destruccién periodontal (Haubek y cols. 1995). Esta leucotoxina ha sido investigada en Estados Unidos y en Europa, pero las cepas serian genéticamen- te distintas, en particular las éreas del cédi- {go genético que son responsables de refor- Zar la produccién de leucotoxina (regin promotora) (Haubek y cols., 1995). Parece ‘que la forma mds virulenta de la regi6n pro- motora, que produce leucotoxina en exce- ‘0 y tiene gran capacidad para lisar leuco- Citos, es més comtin en los Estados Unidos y esté virtualmente ausente en las cepas europeas. ‘Aunque los microorganismos pueden producir miiltiples proteasas, la principal actividad de las enzimas en la hendidura gingival procede del huésped y, por tanto, deben mencionarse las proteasas del hués- ped en el contexto de las proteasas micro- bianas, Como se considerard més adelante con més detalle, las metaloproteinasas de la matriz (MMP) de los neutréfilos y célu- las tipo fibroblastos estan activas en la hen- didura gingival (Sorsa y cols., 1990). Los fragmentos de coldgeno predominantes hallados en la hendidura son los resultan- tes de la accién de la proteasa microbiana mas que de la del huésped y esto destaca la contribucién del huésped a la actividad pro- teasa crevicular (Sorsa y cols., 1990). El efecto de los productos estructurales, enaiméticos y de desecho es estimular, pro- bablemente de forma perjudicial, la produc- cién de citoquina celular del huésped. Las citoquinas asi producidas son predominan- temente proinflamatorias y poseen efectos miiltiples que sirven para reforzar la res puesta inflamatoria. También alientan la act- vidad de la metaloproteinasa de la matriz, aparte de reclutar leucocitos a esta zona Los lipopolisacaridos (LPS) (endotoxinas) de los microorganismos gramnegativos son capaces de provocar tanto la respuesta inflamatoria e inmunitaria como de inte- ~ ractuar con las células del huésped. Muchas ~ de las funciones atribuidas a los LPS en el pasado eran debidas no s6lo a sus acciones ‘estimulantes de las citoquinas, sino ademds alas muchas moléculas de la membrana externa, proteinas y enzimas unidas a las moléculas de LPS. También se demostré que os LPS tienen efectos profundos sobre el sistema de coagulacién sanguineo y el sis- tema del complemento, produciendo una alteracién de la homeostasis y formacién de péptidos proinflamatorios. Las propieda- des de los LPS y de los dcidos lipoteicoicos (LTA) de los microorganismos grampositi- ‘vos son numerosas y, como ya se dijo, pue~ den deberse a las muchas moléculas aso- ciadas con estas estructuras membranosas externas, Los LPS, LTA y proteinas o poli- sacéridos especificos producidos y libera- dos por los microorganismos subgingiva- les activan a los mediadores quimicos de la inflamacidn para que produzcan permea- bilidad vascular e induzcan, mediante accio- nes quimiotacticas, a las células inflamato- rias a que se muevan hacia los tejidos y provoquen que las células defensivas libe- ren sustancias proinflamatorias y citoqui- nas. Las respuestas inmunitarias frente a los microorganismos estaran dirigidas princi- palmente contra las proteinas y polisacéri- dos de la membrana externa y contra las enzimas y toxinas liberadas extracelular- mente. Estas reacciones inmunitarias ten- drdn como resultado una mayor liberacién de citoquinas y mediadores proinflamato- rios, que a su vez aumentardn la inflama- cidn y asf serdn mas nocivos para el hués- ped. Actualmente, se ha suscitado mucho interés por moléculas especificas, particu- larmente de P. gingivalis, que pueden ser capaces de generar una gran rene em noldgica. Esta, por ser mayor y més cons- tante que las reacciones inmunitarias frente a otros antigenos microbianos, se denomina “inmunodominante”. Estas moléculas inmu- nodominantes son: gingivaina (gingipaina o Arg-l proteasa),fimbrilina (tipos Iy I), pro- teinas de shock térmico y otros antigenos de superficie. Se piensa que estas moléculas son capaces de inducir una respuesta excesiva de anticuerpos en los pacientes. Si estas moléculas demuestran ser inmunodomi- nantes, podrian ser factores patogénicosimportantes y valdria la pena dirigit hacia elas estrategias terapéuticas de base inm nol6gica, Por ejemplo, se podrian producir anticuerpos contra estas moléculas y usar 40s para neutralizar los patégenos perio- dontales y tratar de esa manera la enfer- medad periodontal (Booth y cols, 1996) Otra estrategia podria ser inmunizar aun paciente contra un determinado antigeno inmunodominante (Chen y cols, 1995). La dificultad mayor en el disefo y desarrollo de una vacuna eficaz para prevencién de la enfermedad periodontal es la multiplicidad de los periodontopatsgenos potenciales, es decir, aunque se erradique una especie 0 cepa microbiana con éxito, otros miembros de la extensa flora podrian remplazarla y sustituirla en el proceso patogénico. Resumen Los microorganismos son capaces de pro- ducir una diversidad de sustancias que avian directa o indirectamente al huésped. El efecto perjudicial principal podria ser la propia respuesta inmunitaria del huésped a los antigenos extrafios que presentan los microorganismos. PROCESOS DE DEFENSA DEL HUESPED Con el fin de comprender la patogenia de la enfermedad periodontal, es necesario descri- bir una gama extensa de procesos inflamato- ros e inmunitarios. Estos procesos defensi- vos estn intrincadamente relacionados y juntos son responsables de la respuesta del huésped a la lesidn. Las reacciones del hués- ped a los pardsitos también pueden ser sub- Eivididas en términos generales en respues- tas innatas (inespecificas) y de adaptacién (espectficas. Las reacciones innatas son la res puesta inflamatoria y no conllevan mecanis- nos inmunoldgicos. Las reacciones de adap tacién tienden a ser més eficaces, dado que la respuesta de] huésped es una respuesta int nologica “de medida’ frente alos patogenos ofensivos. Los procesos inflamatorios gene- rales y su papel en la patogenia periodontal serdn descritos en primer lugar. Los mecanismos inmunitarios innatos actian sin ninguin contacto previo con el PaTOGENA De ta ERODOMTIS # 213 ‘mictoorganismo causante de la enfermedad. Sons ars fi de las supers ep les cuténeas y mucosas y los aspectos, vascular y celular de las respuestas inflama- torias. El huésped tiene un repertorio exten so de defensas para impedir la invasién de Jos patégenos. Las respuestas eficaces se tra- ducen en una lesiGn que se resuelve répi- damente (por ejemplo, un absceso estafilo~ ccécico que se cura) 0 en la falta de lesién (por ejemplo, la viruela en una persona con vacu- nacién antivaridlica). Una respuesta inefi- caz puede tener como resultado una lesi6n crdnica que no se resuelva (por ejemplo, tuberculosis) o, si se despliega excesiva- mente, una lesién en la cual las respuestas de] huésped constituyen el aspecto mas sig~ nificativo del proceso destructivo (por eer plo, artriis reumatoide o asma). ‘Una descripcién clasica de la inflamacin es la que se aplica a una zona en la que, macroseépicamente, se ve la encia enrojei- dda, hinchada, caliente y dolorida, y con pérdida de funcién en sitios especificos. El enroject- tnientoy el lor se deben a la vasodilatacion yal flujo incrementado de sangre. La tume~ _faccién es e] resultado del aumento de la per- ‘meabilidad vascular y de la filtracién de pro- teinas plasmaticas, que crean un potencial osmético que atrae liquido hacia los tejidos, En relacién con las alteraciones vasculares hay una acumulacién de células inflamato- rias que infiltran la lesién. El dolor rara vez se experimenta en la enfermedad periodon tal, en particular en las primeras etapas, pero puede producirse debido a la estimulacién {He los nervios aferentes por los mediadores quimicos de la inflamacién (gingivitis ulce- rosa necrosante, doncle la répida destruccion tisular es tipica). También puede actuar la tensign tisular muy incrementada(tépica de los abscesos periodontales). El impedimento dela funcién seria ilustrado por las articula- tones artriticas hinchadas. Un ejemplo de funcién impedida en el medio bucal seria la apertura reducida 0 el trismo de la mandi- ‘ula asociado a veces a pericoronaritis en la region del tercer molar. Una manifestacién periodontal de pérdida de funcién seria la reduccién de la funcién de los dientes mévi- les por periodontitis. Los componentes de los procesos infla- matorio e inmunitario interachian dinémi-214 + Carmi camente durante el proceso de enfermedad. periodontal, como ya se seal, pero los rocesos inflamatorio e inmunitario serén considerados como componentes separa- dos, para aclarar mejor estos temas. MOLECULAS, CELULAS Y PROCESOS INFLAMATORIOS Proteinasas e inhibidores La enfermedad periodontal origina degra- dacién tisular, por lo cual las proteasas, del huésped y microbianas son elementales en los procesos destructivos. Las proteinasas, ‘como su nombre indica, son aquellas molé- culas que dividen las proteinas por hidré. lisis de las uniones peptidicas. Estas enzi- mas proteoliticas pueden dividirse en dos clases principales: a) endopeptidasas (pro- teinasas) y b) exopeptidasas, de acuerdo con la localizacién de la actividad de la enzima en el sustrato. Las enzimas de la primera categoria dividen las uniones en su sustra- to dentro de la cadena polipeptidica, mien- tras que las exopeptidasas dividen el sus- trato sélo en uno 0 dos residuos del extremo de la cadena de polipéptidos. En las dos liltimas décadas, numerosos estudios pro- curaron evaluar la actividad endopeptida- sa y las concentraciones en el fluido crevi- cular gingival. Estos estudios desarrollaron gingivitis experimental (en que los volun- tarios se abstuvieron de cepillarse durante varias semanas), estudios transversales (de pacientes con periodontitis) y estudios lon- gitudinales antes y después del tratamien- to periodontal. En la mayorfa de los casos se procut6 evaluar la actividad de las pro- teinasas por la via de la medicién de la acti- vidad enzimética, aunque también se emplearon inmunodeterminaciones, En algunos de dichos estudios se buscé una asociacién con la gravedad de la enferme- dad y en la mayoria de los casos se obtuvo una asociacion positiva o una reduccién de los niveles de proteinasa. En los homoge- neizados de tejido gingival se pudo detec- tar actividad endopeptidasa, incluidas la colagenasa, tipo elastasa y tipo tripsina, asi como las proteinasas de serina y cisteina, Mas aun, recientemente se demostré acti- vidad del activador plasminogénico tisular asociada con el recubrimiento epitelial de la hendidura. La liberaciGn de proteasas en las encias y en la zona de la hendidura promueve reac- iones inflamatorias y contribuye al dao del tejido conectivo por distintas vias. Por el con- trario, los inhibidores de proteasa sirven como moduladores de Ia funcién proteasa enel rea y dificultan el proceso inflamato- rio, Todas las endopeptidasas provenientes del huésped, de las cuales se sabe que se libe- ranen la hendidura, pueden ser inhibidas por la funcién combinada de la alfa-2-macro- globulina (02-M) y Ia alfa-1-antitripsina (o- AT), De hecho, se ha demostrado la inhibi- on de la colagenasa gingival por la a2-My la colagenasa leucocitaria polimorfonuclear (PMN) es ademés inhibida por la o1-AT. Las colagenasas bacterianas también pueden ser inhibidas por inhibidores de proteinasa humana, pero también hay posibilidades de que potentes proteinasas, como la que posee P. gingivalis (gingivaina) sean capaces de degradar a estos inhibidores, Resumen Muchas enzimas del huésped y microbia- nas pueden estar presentes en la hendidu- raen cualquier momento. Al considerar los. rasgos potencialmente destructivos de las enzimas creviculares, se debe prestar con- sideraci6n a la fuente de esas enzimas, las proporciones relativas y los mecanismos inhibitorios que se producen dentro de la hendidura. La principal actividad enzima- tica deriva del huésped y abundan los inhi- bidores especificos e inespecificos dentro de la hendidura; por esto, la actividad enzi- miética seré localizada y tendra vida corta. Metaloproteinasas de la matriz (MMP) Poco después del descubrimiento de la cola- genasa a principios de la década de los Sesenta, se introdujo una nueva linea de investigacion en el campo periodontal mer- ced al trabajo pionero de Fullmer y Gibson (1966), que demostraron que tanto las célu- las epiteliales como el tejido conectivo gin- gival inflamado son capaces de producir colagenasa en cultivos de tejidos. Una de las metaloproteinasas de la matriz que fue-