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REV ESP PATOL 2003; Vol 36, n.

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Citopatologa glandular del endocrvix


Diagnstico diferencial
Matas Jimnez-Ayala1, Beatriz Jimnez-Ayala Portillo2
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FIAC.

MIAC. Hospital General Universitario Gregorio Maran, Madrid. Departamento de Anatoma Patolgica

RESUMEN Las lesiones glandulares del endocrvix estn incluidas en la Clasificacin de Bethesda 2001 dentro de las anomalas glandulares, con una nueva consideracin en las clulas glandulares atpicas de significado indeterminado (A.G.C.). Describimos las lesiones glandulares del endocrvix en los siguientes apartados: I. Lesiones glandulares benignas del endocrvix. 1. Plipo endocervical. 2. Endometriosis de crvix. 3. Hiperplasia microglandular. 4. Clulas cervicales reparativas. 5. Clulas de Arias Stella. 6. Ncleos desnudos endocervicales. II. Clulas endocervicales atpicas. III. Lesiones malignas del endocrvix. 1. Adenocarcinoma endocervical in situ. 2. Adenocarcinoma endocervical invasor. 3. Tumores infrecuentes. a. Glassy cell carcinoma. b. Carcinoma adenoescamoso. c. Carcinoide. d. Adenocarcinoma villoglandular de crvix. 1. Tumores metastsicos en el cerviz. Palabras clave: Citologa, Glandular, Endocrvix, Endometriosis, Adenocarcinoma endocrvix.

Glandular cytopathology of the endocervix. Differential diagnosis


ABSTRACT The glandular lesions of the endocervix are included following the Bethesda system for the various glandular epithelial cell abnormalities: I. Benign glandular lesions. 1. Endocervical polyps. 2. Endometriosis. 3. Microglandular hyperplasia. 4. Reparation cells. 11

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5. Arias Stella cells. 6. Endocervical naked nuclei. II. Atypical glandular cells (AGC). III. Malignant endocervical lesions. 1. Adenocarcinoma in situ. 2. Invasive adenocarcinoma. 3. Infrequent tumours. a. Glassy cell carcinoma. b. Adenocarcinoma with squamous differentiation. c. Carcinoid. d. Villoglandular adenocarcinoma of the cervix. 4. Metastasic tumours to the cervix. Key words: Cytology, Glandular, Endocervix, Endometriosis, Endocervical adenocarcinoma.

I. NOMENCLATURA BETHESDA 2001. ANOMALAS GLANDULARES El sistema Bethesda para informar los resultados de la citologa de vagina y crvix uterino es la nomenclatura citolgica ms aceptada universalmente, adoptada por la Academia Internacional de Citologa, Sociedad Espaola de Citologa y otras 40 Sociedades profesionales. La clasificacin de las anomalas glandulares de la Nomenclatura Bethesda 2001 (1) queda reflejada en la tabla 1. Las principales decisiones adopTabla 1. Nomenclatura Bethesda 2001 NO NEOPLASICO OTROS CELULAS ENDOMETRIALES EN MUJERES >= 40 AOS ANOMALIAS CELULAS EPITELIALES CELULAS PAVIMENTOSAS CELULAS GLANDULARES Clulas glandulares atpicas Clulas endocervicales Clulas endometriales Clulas glandulares Clulas endocervicales/glandulares/ atpicas, posiblemente neoplsicas Adenocarcinoma endocervical in situ Adenocarcinoma Endocervical Endometrial Extrauterino Otros no especficos (N.O.S) OTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS: ESPECIFICAR

tadas en la conferencia, que afectan al epitelio glandular son las siguientes: El trmino AGUS (clulas glandulares atpicas de significado indeterminado) ha sido revisado siendo eliminada la clasificacin de significado indeterminado para evitar la confusin con ASCUS. El trmino clulas glandulares atpicas transmite al clnico una informacin ms especfica. La calificacin posiblemente reactivas tambin ha sido eliminada, conservndose posiblemente neoplsicas. En los ltimos aos hemos tenido especial dedicacin al estudio de las alteraciones glandulares del aparato genital femenino (2). La descripcin de las alteraciones citopatolgicas del endocrvix la vamos a realizar clasificndolas en tres apartados: lesiones benignas, clulas endocervicales atpicas y lesiones malignas.

II. LESIONES GLANDULARES BENIGNAS DEL ENDOCRVIX 1. Plipo endocervical Su diagnstico citolgico especfico es difcil, especialmente si el plipo es de tipo fibroso. En la anterior clasificacin de Bethesda se clasificaban como A.G.U.S. posiblemente reactivo y en la 2001 como clulas endocervicales atpicas. Los extendidos muestran un incremento de clulas endocervicales benignas, unidas a metaplsicas, 12

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en grandes placas, formaciones glandulares y acinis polipoideos (fig. 1). Las clulas endocervicales pueden presentar marcado agrandamiento e hipercromasia nucleares y nucleolos prominentes, criterios que pueden ser observados en lesiones malignas.

2. Endometriosis cervical Lesiones que presentan glndulas y estroma endometriales ectpicos, que responden a las hormonas ovricas, igual que el endometrio. Los extendidos muestran sangre fresca y vieja, macrfagos con hemosiderina y clulas endometriales, glandulares y del estroma (fig. 2). En los ltimos aos se ha producido un incremento diagnstico, que llega al 2,5% en algunas series (3), debido al aumento de las tomas de endocrvix y a las nuevas tomas de

Fig. 3. Endometriosis de crvix: histopatologa del caso anterior.

cepillado endocervical. Es importante conocer que en estos cepillados, sobre todo con Cytobrush (Hanau y Bibbo, 1997) (3), se observan fragmentos con pseudoestratificacin y protusin de los ncleos, pleomorfismo, hipercromasia y amontonamiento, y cromatina en sal y pimienta, que recuerdan al adenocarcinoma de endocrvix. Histopatologa: Los rasgos citolgicos se confirman, con depsitos en el estroma, bajo la zona de transicin (fig. 3). Diagnstico diferencial: En la tabla 2 presentamos los caracteres diferenciales con los procesos ms comunes: adenocarcinoma de endocrvix, proceso de reparacin y clulas endometriales sin patologa endometrial (4).
Tabla 2. Endometrosis cervix. Diagnstico diferencial Adenocarcinoma de endocrvix Ayuda caracteres arquitecturales, y poco, las clulas aisladas Rosetas, empalizada, papilas, micronucleolos Endometriosis Polaridad celular retenida Morfologa definida Clulas del estroma endometrial Ausencia de clulas aisladas y ditesis tumoral Reparacin: Macronucleolos. No clulas aisladas Clulas endometriales sin patologa endometrial Clulas ms pequeas Nucleolo inconspicuo o ausente Agrupacin ms compacta

Fig. 1. Citologa de plipo endocervical.

Fig. 2. Endometriosis de crvix: extendido cervical.

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Fig. 4. Hiperplasia microglandular del crvix.

Tiene importancia conocer la existencia de pacientes con hiperplasia microglandular atpica, cuyos marcados cambios reactivos pueden dar lugar a falsos + y cuadros de AGC. Los ncleos estn agrandados, con anisonucleosis, cromatina irregular y macronuclolos. El citoplasma vacuolizado puede presentar imgenes en anillo de sello. Diagnstico diferencial: La tabla 3 muestra los signos ms caractersticos para diferenciar la hiperplasia microglandular atpica del adenocarcinoma in situ de endocrvix, el adenocarcinoma endocervical invasor y el adenocarcinoma endometrial invasor.

3. Hiperplasia microglandular Es una proliferacin de tejido glandular endocervical cuya mayor incidencia se encuentra en pacientes con embarazos recientes o tomadoras de contraceptivos orales (67% Young y Scally) (5). El cuadro citolgico de la hiperplasia microglandular ha sido descrito por Carmen Alvarez (6) y muestra en las clulas endocervicales cambios reactivos benignos, con citoplasmas vacuolizados y grupos bi y tridimensionales (fig. 4). Es caracterstico la existencia de microluces por clulas glandulares y espacios defenestrados. Tambin se identifican clulas metaplsicas maduras y clulas subcilndricas de reserva.
Tabla 3. Hiperplasia microglandular: diagnstico diferencial HIPERPLASIA MICROGLANDULAR: Diagnstico diferencial Adenocarcinoma in situ Hipercelularidad Amontonamiento Prdida polaridad Pseudoestratificacin y protusin nuclear Rosetas Adenocarcinoma endocervical invasor Atipia arquitectural Pleomorfismo nuclear Rosetas y papilas Ncleos mltiples Ditesis tumoral Adenocarcinoma endometrial: signos comunes Vacuolizacin citoplasma + fagocitosis neutrfilos Pequeas clulas hipercrmaticas Macronucleolos

4. Clulas cervicales reparativas El proceso reparativo puede afectar no slo a las clulas endocervicales sino a las metaplsicas y parabasales. Se caracteriza por su presentacin sincitial, con grandes nucleolos, asociados a ditesis inflamatoria, mientras en las clulas malignas, la cromatina es muy irregular con abundante ditesis tumoral.

5. Clulas Arias Stella Las clulas de Arias Stella son infrecuentes en extendidos citolgicos. Las alteraciones descritas afectan comnmente a las clulas del endometrio, pero pueden tambin localizarse en endocrvix (7) y trompa de Falopio. Suelen presentarse en pacientes gestantes, rara vez despus de anovulatorios orales y drogas inductoras de la ovulacin. La morfologa de las clulas de Arias Stella es caracterstica: citoplasma abundante, con microvacuolizacin y PAS+ y marcadas atipias nucleares: aumento de tamao, pleomorfismo, hipercromasia. Son clulas poliploides, nunca aneuploides. El diagnstico diferencial de las clulas de Arias Stella se plantea con el adenocarcinoma, principalmente el de clulas claras: nos es til la ausencia de estratificacin y amontonamiento. Como norma prctica sugerimos que el adenocarcinoma sea diagnosticado con cautela durante el embarazo (8).

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Fig. 5. Clulas endocervicales atpicas (AGC).

Las clulas glandulares atpicas deben de ser calificadas como endocervicales o endometriales, siempre que sea posible, como ocurre en la mayora de los casos. Si no es posible, se referirn como glandulares. Se incluye en el trmino A.G.C. aquellas situaciones con importantes anomalas de las clulas glandulares que sugieren neoplasia pero no tienen todos los criterios del adenocarcinoma in situ o invasor, exigiendo un riguroso estudio con colposcopia y estudio histopatolgico endocervical y tambin endometrial si es paciente de ms de 40 aos o presenta metrorragias (fig. 5).

6. Ncleos desnudos endocervicales Un cuadro de etiologa no caracterstica, pero no infrecuente, es la presencia de ncleos desnudos de citoplasma endocervicales, en mujeres post-menopusicas, que adoptan tamao variable y forma uniforme. La presencia de una cromatina blanda y la ausencia de nucleolo, los distingue del adenocarcinoma, aunque debemos ser cautelosos y no diagnosticar esta ltima entidad con slo ncleos desnudos

IV. LESIONES MALIGNAS ENDOCERVICALES De forma pragmtica hemos clasificado las lesiones citopatolgicas malignas del endocrvix en cuatro grupos: adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma invasor, tumores infrecuentes y tumores metastsicos (tabla 4).

1. Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) En la clasificacin de Bethesda 2001 ha sido considerado como entidad independiente, con caracteres citomorfolgicos propios. Histopatologa: Conserva el patrn de criptas endocervicales normales, con afectacin parcial de las mismas, donde se observa una transicin abrupta del epitelio. Generalmente nico. El epitelio glandular muestra aumento de tamao y polimorfismo nucleares (fig. 6).

III. CLULAS ENDOCERVICALES ATPICAS En la Nomenclatura de Bethesda 2001, bajo la categora de anomalas de clulas glandulares se considera: Clulas endocervicales/endometriales atpicas (sin cualificar). Clulas endocervicales/glandulares atpicas, posiblemente neoplsicas (especificar en descripcin).
Tabla 4. Lesiones malignas del endocrvix LESIONES MALIGNAS DEL ENDOCERVIX Adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma invasor Tumores infrecuentes Glassy cell carcinoma Carcinoma adenoescamoso Carcinoide Adenocarcinoma villoglandular Tumores metastsicos

Fig. 6. Histopatologa del adenocarcinoma endocervical in situ.

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Fig. 7. Citologa de adenocarcinoma endocervical in situ.

Fig. 8. Adenocarcinoma endocervical invasor.

A menudo se asocia a lesiones intraepiteliales pavimentosas y a veces al carcinoma epidermoide invasor, con infravaloracin de la patologa glandular. Citologa: En las tablas 5 y 6 presentamos los caracteres arquitecturales y del ncleo, y el fondo limpio, sin ditesis tumoral del cuadro citolgico del adenocarcinoma endocervical in situ (fig. 7). Es importante la distincin con las lesioTabla 5. Adenocarcinoma endocervical in situ. Citologa CARACTERES ARQUITECTURALES Placas Aspecto de pluma: protusin de ncleos saliendo del citoplasma Rosetas: Ncleos perifricos y citoplasma central Pseudoestratificacin: Ncleos a distintos niveles Grupos de clulas de bordes lisos Diagnstico diferencial con S.I.L.: Mantiene polaridad. Rosetas glandulares No agrupacin anrquica Tabla 6. Adenocarcinoma endocervical in situ. Citologa NCLEO Agrandamiento Superposicin N/C incrementada Hipercromasia variable Micronucleolo Mitosis tpicas Apoptosis (Jaworski, Bisconti) FONDO Limpio

nes escamosas intraepiteliales. Como datos caractersticos se han descrito el denominado feathering, aspecto de plumas, con protusin de los ncleos que salen del citoplasma y la presencia de apoptosis, inclusiones en el centro de las clulas o grupo celular. Jawarski (9) lo identifica en el 73% de sus casos, aunque con frecuencia es irreconocible en los extendidos citolgicos (10). Precede varios aos al adenocarcinoma invasor, mantenindose asintomtico. El no presentar evidencias colposcpicas limita su diagnstico a la deteccin citolgica y al estudio histopatolgico de la zona de transformacin. Diagnstico: El AIS suele ubicarse en los tramos altos del conducto endocervical, con localizaciones profundas endocervicales, debajo de los pliegues o del epitelio metaplsico, por lo que slo se reconoce alrededor del 60% en los extendidos citolgicos (Balaguer) (11). Aunque la mayora de los AIS se localizan en las zonas adyacentes a la unin escamo-columnar, la involucin de la menopausia motiva el citado ascenso a las zonas ms altas del conducto endocervical, por lo que el clsico legrado endocervical slo biopsia la superficie de las criptas, pero no los focos profundos. Actualmente se aconseja por ello, conizacin diagnstica.

2. Adenocarcinoma endocervical invasor Citologa: Debido a que el denominado adenocarcinoma endocervical microinvasor no tiene una aceptada definicin ni cuadros histopatolgi 16

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co ni citopatolgico, solamente nos vamos a referir al cuadro citolgico del carcinoma invasor, que lo sintetizamos en la tabla 7 (fig. 8).

Tabla 7. Adenocarcinoma endocervical invasor. Citologa Descamacin Grandes grupos: papilas, rosetas Conserva morfologa cilndrica Clulas pleomorfas. Macronucleolos. Mitosis Cromatina Granlos, grumos, condensacin marginal Membrana gruesa e irregular Citoplasma: granular o microvacuolizado Diatsis tumoral Prediccin citolgica Slo en tipo endocervical

Diagnstico diferencial 1. Asociacin con LIP. Es frecuente esta asociacin siendo incluso ms llamativas las lesiones pavimentosas intraepiteliales, lo que dificulta el diagnstico glandular. 2. Adenocarcinoma endometrial. El diagnstico diferencial entre el adenocarcinoma de endocrvix y el de endometrio presenta a menudo dificultades para identificar su origen, debindonos limitar al diagnstico de adenocarcinoma uterino. Otras veces podemos sugerir su ubicacin en endocrvix si observamos clulas malignas en empalizada, de forma columnar, con macronuclolos o en endometrio, cuando identificamos acinos o placas sueltas con clulas baloniformes. 3. Adenocarcinoma extrauterino. Debe sospecharse la posibilidad de un adenocarcinoma extrauterino si se observan estas tres caractersticas. a) escasas papilas de clulas malignas dispersas espordicamente por el extendido. b) ausencia de ditesis tumoral y c) demostracin de endometrio y endocrvix no maligno, mediante legrado fraccionado. 4. Carcinoma epidermoide de crvix. En su forma intraepitelial (CIS), la ausencia de nucleolos y de ditesis tumoral ayuda en el diagnstico. El tipo no queratinizante de clulas grandes es el que puede confundirse con el adenocarcinoma endocervical. Inclina a favor del primero su presentacin en forma de sincitios o de clulas aisladas y la ausencia de empalizada.

Concepto (OMS): Carcinoma pobremente diferenciado, con clulas de extenso citoplasma en cristal esmerilado, bordes bien definidos y macronuclolos. Pueden presentar reas menores de diferenciacin glandular y escamosa. Algunos autores le consideran como una forma de carcinoma adenoescamoso poco diferenciado. A.P.: Aspecto indiferenciado con cordones slidos de clulas malignas: Clulas tumorales: cristal esmerilado + macronuclolos + mitosis. Estroma: infiltracin eosinfilos + clulas plasmticas. Diferenciacin glandular y escamosa (fig. 9). Cuadro citolgico: Extendidos hipercelulares, muy cohesivos, cuyas clulas tumorales se presentan en agregados sincitiales, grupos, placas y cordones con septos fibrovasculares. El citoplasma es anffilo de bordes mal definidos y los ncleos grandes, de cromatina granular fina y macronuclolos (fig.10).

3. Tumores infrecuentes a. Glassy cell carcinoma Descrito en 1956 por Glucksman y Cherry (12), representa el 1-2% de los carcinomas del crvix y el 10% de los adenocarcinomas. Su mayor incidencia es en la 4. dcada, en mujeres ms jvenes que el carcinoma epidermoide y el adenocarcinoma de crvix.

Fig. 9. Histopatologa glassy cell carcinoma.

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ma escaso, que muestran grnulos neurosecretores (Grimelius +). Los ncleos son redondos y ovales, con nucleolo, cromatina en grumos y moldeamiento nuclear. Es habitual la ditesis tumoral.

d. Adenocarcinoma villoglandular de crvix Es un tumor que se presenta en mujeres jvenes, con buen pronstico y tratamiento conservador mediante conizacin cervical. El cuadro histolgico presenta un patrn villoglandular, con moderada diferenciacin celular y sin invasin de la pared cervical. El extendido cervical muestra papilas y vellosidades con ligera atipia citolgica, tiras con ncleos perifricos en empalizada y pseudoestratificacin y bolas tridimensionales. Los ncleos son pequeos e hipercromticos, con nucleolos ausentes o inconspicuos (fig. 11). El diagnstico citolgico no suele ser fcil, por posible confusin con adenocarcinoma endocervical in situ, CIS, clulas endometriales recogidas con Cytobrush y clulas endocervicales reactivas (Ballo y Silverberg) (14).

Fig. 10. Citologa glassy cell carcinoma.

Diagnstico: En los casos tpicos el cuadro citolgico es altamente sugestivo; en otras circunstancias se plantea el diagnstico diferencial con el carcinoma no queratinizante, coriocarcinoma, melanoma y clulas reparativas. En estos casos es de gran utilidad la inmunocitoqumica: citoqueratinas, vimentina y CEA + y HMB-45 - (F. Smith) (13).

b. Carcinoma adenoescamoso Es un tumor mixto con clulas glandulares y pavimentosas malignas y abundante ditesis tumoral. En las formas pobremente diferenciadas el componente mixto no es fcil de identificar.

4. Tumores metastsicos en el crvix El carcinoma metastsico en el crvix uterino es muy raro. Cuando el tumor primario se origina en el tracto genital femenino, en la mayora de los casos es de origen ovrico; en una menor proporcin su origen es el endometrio. En gran parte de casos de origen extragenital, los tumores se originan en el tracto gastrointestinal, seguido en frecuencia de mama, piel (melanoma maligno) y pulmn. La posibilidad de una metstasis debe de ser considerada en las siguientes situaciones: No ditesis tumoral. Clulas tumorales en grupos, placas esfricas o papilas. Ascitis. Clulas tumorales diferentes de las clulas genitales. Historia de cncer, tratado o no, en un rgano vecino. Kumar y Schneider (15) insisten en que cualquier mujer con metrorragia e historia de carcino-

c. Carcinoide El carcinoma neuroendocrino de crvix es raro. Las clulas malignas son pequeas, con citoplas-

Fig. 11. Citologa adenocarcinoma villoglandular (Atencin Dra. Prieto).

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Fig. 12. Extendido cervical de metstasis en plipo endocervical de carcinoma papilar seroso de la superficie del ovario.

Fig. 13. Histopatologa del carcinoma seroso papilar de la superficie del ovario.

ma previo, en particular de mama, estmago y colon, debe ser considerada en el diagnstico diferencial de metstasis uterina, como infrecuente, pero posible diagnstico. En raras ocasiones la metstasis en crvix es la primera seal de una tumoracin de evolucin clnica solapada, como nos ocurri en una paciente, prcticamente asintomtica, primer caso de la literatura de una metstasis de un carcinoma ovrico en un plipo endocervical (16) (fig. 12). El tumor primitivo result un carcinoma seroso papilar de la superficie del ovario (fig. 13), neoplasia de gran agresividad. Malle y col. refieren un segundo caso de metstasis cervical de un adenocarcinoma de ovario, diagnosticado en extendido cervicovaginal (17). BIBLIOGRAFA
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