Instituto Politécnico Nacional

Escuela Nacional de Ciencias Biológicas

Químico Farmacéutico Industrial

Introducción a la Ingeniería Farmacéutica

Trabajo de investigación
“Azitromicina”

5FM1

Equipo 3.
Pereda Díaz Alejandra de los Ángeles
Ramírez Hernández Norma Ix-chel
Trejo Martínez Claudia Sofía
Verde Arizmendi Katlyn Rubí

Profesora
Juana Luz Cedillo Cobos

Fecha de entrega: 24 de octubre del 2022.

Índice

Marco histórico ------------------------------------------------------------------------------------------------ 3

Antecedentes ------------------------------------------------------------------------------------------------- 3
Historia -------------------------------------------------------------------------------------------------------- 3
Síntesis del fármaco ---------------------------------------------------------------------------------------- 5
Formación de oxima ------------------------------------------------------------------------------------- 6
Transposición de Beckman ---------------------------------------------------------------------------- 6
Reducción -------------------------------------------------------------------------------------------------- 6
 N-metilación ------------------------------------------------------------------------------------------------ 6
Presentaciones comerciales del fármaco ------------------------------------------------------------- 7
Marco teórico ---------------------------------------------------------------------------------------------- 7
Farmacocinética --------------------------------------------------------------------------------------------- 7
El proceso metabólico relacionado con la absorción -------------------------------------------- 7
El proceso metabólico relacionado con la distribución ----------------------------------------- 8
El proceso metabólico relacionado con biotransformación ----------------------------------- 8
El proceso metabólico relacionado con la eliminación del fármaco del cuerpo ---------- 8
Farmacodinamia -------------------------------------------------------------------------------------------- 9
Estructura química --------------------------------------------------------------------------------------- 9
Lugar de acción y consecuencias bioquímicas --------------------------------------------------- 9
Referencias -------------------------------------------------------------------------------------------------- 10

Marco histórico.

Antecedentes.

Azitromicina (AZI) es un nuevo macrólido ácido estable, semisintético, obtenido a

partir de eritromicina. Se diferencia de esta última por ser mejor tolerado tras la
administración oral, presentar un espectro antimicrobiano más amplio y mejores
características farmacocinéticas como penetración tisular.
Es el prototipo de una nueva sub-clase de antibióticos macrólidos con una
estructura anular de 15 miembros, conocidos como AZALIDOS (29, 30). Difiere de la
eritromicina por la inserción, de un átomo de nitrógeno asociado a un grupo metilo
en la posición 9ª del anillo lactónico, dando lugar a la siguiente formula molecular
C38H72N2O12, cuyo peso molecular es de 749.00 (Figura 1).

Historia.
A finales del decenio de 1970, gracias a un equipo de investigadores de PLIVA
(Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazarevski y Zrinka Tamburašev, y dirigido
por el Dr. Slobodan Đokić) se descubrió un antibiótico denominado azitromicina, que
químicamente es una azálida, subclase de macrólidos derivados de la Eritromicina,
pero con un espectro antibacteriano más amplio.

Desde los primeros ensayos, la azitromicina demostró ser muy eficaz y capaz de
permanecer más tiempo en el tejido orgánico de los animales que otros antibióticos
similares. Además de contribuir a la ciencia ya la medicina, también ha supuesto
una mejora en la calidad de vida a nivel mundial. Debido a sus excepcionales
propiedades terapéuticas, se ha convertido en uno de los antibióticos de mayor éxito
a nivel mundial.

PLIVA es una empresa farmacéutica de Zagreb (hoy Croacia, en aquellos años

todavía Yugoslavia). La elaboración de un medicamento valioso con gran potencial
terapéutico y comercial fue el colofón de muchos años de investigación. Sin
embargo, en ese momento, la empresa era pequeña en comparación con los
laboratorios farmacéuticos mundiales de primera línea y carecía del capital
necesario para comercializar el producto a escala internacional y aprovechar al
máximo los beneficios de una investigación coronada por el éxito.

En 1981, PLIVA presentó la solicitud de patente para la azitromicina en la ex

Yugoslavia y, posteriormente, en todo el mundo, incluido los Estados Unidos,
cuando el medicamento aún se encontraba en etapa de experimentación antes de
su aprobación definitiva por las autoridades sanitarias competentes.
Patentar el antibiótico demostró ser la clave de su éxito comercial: al efectuar una
búsqueda en la base de datos de la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados
Unidos, científicos de la multinacional farmacéutica Pfizer Inc., uno de los
fabricantes de medicamentos más grande de los Estados Unidos, que cuenta con
representantes comerciales en todo el mundo, encontraron la patente de PLIVA y se
dieron cuenta del enorme potencial del antibiótico, ofreciendo así a la pequeña
empresa un cauce ideal para comercializar el antibiótico.

La multinacional norteamericana compró los derechos de comercialización a PLIVA

en el año 1981, registrándolo como Zitromax® en la United State Patent Office.
Desde el principio, lo más sorprendente de Azitromicina es que el antibiótico, una
vez ingerido, se distribuía en tejidos como ningún otro antibiótico con anterioridad.
Aun cuando Pfizer adquirió los derechos de comercialización en el año 1981, la
Food and Drug Administration (FDA) norteamericana no autorizó el fármaco hasta el
año 1992.

Zithromax fue uno de los antibióticos más vendidos en los Estados Unidos y en todo
el mundo, y las ventas totales alcanzaron su nivel máximo de 2.000 millones de
dólares EE.UU. en 2005, antes de comenzar a declinar tras perder la protección de
la patente en 2006, y la competencia de los genéricos que trajo como consecuencia.
Sin embargo, la marca Zithromax, fuerte y reconocida, ha contribuido a contener las
pérdidas en la cuota de mercado.

En virtud del acuerdo, Pfizer adquirió el derecho de vender la azitromicina en todo el

mundo. No obstante, PLIVA conservó el derecho de vender el producto en Europa
central y oriental, y percibe regalías sobre las ventas de Pfizer.

En 1988, PLIVA lanzó la azitromicina en Europa central y oriental con su propia

marca registrada a escala internacional Sumamed®. Tras ser consciente de los
beneficios de registrar la marca Sumamed a nivel internacional. Para PLIVA, una
empresa farmacéutica de pequeñas proporciones en comparación con Pfizer, el
acuerdo de licencia supuso un enorme incremento de los ingresos anuales y le
permitió financiar su expansión en Europa y los Estados Unidos.

PLIVA ha pasado a ser la empresa farmacéutica más grande de Croacia y una de

las primeras en ventas en Europa central y oriental. En 2006, dejó de ser una
empresa privada para convertirse en la sección de genéricos para Europa de Barr
Pharmaceuticals Inc., estableciendo así una importante empresa farmacéutica
especializada internacional. A finales de 2008, pasó a formar parte de Teva
Pharmaceutical Industries Ltd.

En sus páginas web, la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI)

informa sobre la historia de la azitromicina PLIVA como un estudio de caso y un
excelente ejemplo de estrategia proactiva de concesión de licencias. Por el
descubrimiento de la azitromicina, además de recibir numerosos premios, en el año
2000, los científicos de PLIVA D. Sc. S. Đokić y M. Sc. G. Kobrehel, junto con los
representantes de la estadounidense Pfizer, recibieron los títulos honoríficos de
"Heroes of Chemistry 2000" de la American Chemical Society (ACS), una asociación
sin fines de lucro de químicos e ingenieros químicos estadounidenses, y la
asociación de científicos más grande del mundo.

Este alto premio se toma correctamente como un reconocimiento al logro de todo el

equipo de PLIVA que trabaja con la azitromicina. El éxito de la azitromicina ha
colocado a PLIVA entre las pocas compañías farmacéuticas del mundo que han
desarrollado su propio fármaco de gran éxito y ha dado derecho a Croacia a unirse
a un pequeño grupo de naciones que han desarrollado un nuevo antibiótico.

Síntesis del fármaco

Azitromicina es una lactona de 14 átomos, más estable

químicamente que la Eritromicina, y su síntesis es
partiendo de la Eritromicina por lo que hay una la
secuencia de etapas que conducen a esta síntesis:
1) Formación de la oxima
2) Transposición de Beckmann
3) Reducción
4) N-metilación
Estructura de la Azitromicina

Formación de la oxima: La oxima se forma a partir de eritromicina A por medio de

la reacción con hidrocloruro de hidroxilamina en metanol. (Torre Garcia, 2002.)

Transposición de Beckmann: Se lleva a a cabo a 0°C con cloruro de p-

toluensulfonilo en acetona acuosa, produciendo el 6,9-iminoéter. (Torre Garcia,
2002.)
Reducción: Se debe realizar una reducción del iminoéter a la amina secundaria
con borohidruro sódico en metanol o mediante hidrogenación catalítica en
presencia de dióxido de platino y ácido acético como disolvente. (Torre Garcia,
2002.)
N-metilación: Consiste en la reacción de Eschweiler-Clarke y utiliza para la
metilación formaldehído en ácido acético o formaldehído, y ácido fórmico en
tetracloruro de carbono o cloroformo, la mayor dificultad de estas reacciones es la
formación de ciertas impurezas, tales como formamida, derivada de la amina 9-
deoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina A. Pero se ha descrito un procedimiento
alternativo en el que el iminoéter se puede reducir y posteriormente el producto
obtenido se puede someter a una metilación reductiva en la presencia de
formaldehído junto con un metal noble como catalizador, sin la necesidad de aislar
el producto intermedio, y bajo estas condiciones se obtiene azitromicina con una
elevada pureza y un elevado rendimiento en una etapa única a partir del amino éter.
(Torre Garcia, 2002.)

Presentaciones comerciales del fármaco.

Formas comercializadas de azitromicina para su administración por vía oral

(cápsulas, sobres, comprimidos, suspensiones), e intravenosa (solución para
perfusión). (Universidad Navarra,2022)
Algunos nombres comerciales que tiene son:
● Aratro®
● Toraseptol®
● Vinzam®
● Zentavion®
●

Zitromax®
 Marco teórico.
Farmacocinética.

El proceso metabólico relacionado con la absorción.

La azitromicina se administra por vía oral e intravenosa y después de la
administración oral la absorción del antibiótico es rápida, por lo que se absorbe bien
en el tracto gastrointestinal y su absorción no guarda relación con las comidas. Se
distribuye ampliamente en el organismo y alcanza concentraciones útiles en
diversos líquidos y tejidos: secreciones bronquiales, uretra, cérvix, ovarios, oído. No
cruza la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones bajas en el líquido
sinovial y ocular.

El proceso metabólico relacionado con la distribución.

Tras ingerir de forma oral la azitromicina, ésta se distribuye ampliamente por todo el
organismo. Se han demostrado concentraciones tisulares superiores de
azitromicina, que indica que el fármaco se une ampliamente a los tejidos.
Si se sigue la dosificación recomendada, no existe acumulación sérica o plasmática.
La acumulación aparece en tejidos en los que los niveles son mucho más elevados
que en el suero o plasma. Y en tejidos diana como pulmón, amígdalas o próstata,
excedieron la CM190 para los probables patógenos después de una dosis unica de
500 mg.

La liberación se lleva a cabo por medio de fagocitosis activa. En animales el proceso

contribuye a la acumulación de azitromicina en tejidos.

El proceso metabólico relacionado con biotransformación.

La vida media de eliminación plasmática sigue a la vida media de eliminación tisular,
que es de 2 a 4 días. Aproximadamente el 12% de una dosis administrada por vía
intravenosa se excreta de forma inalterada en la orina en un periodo de 3 días,
siendo la mayor proporción en las primeras 24 hrs.
Se han encontrado concentraciones de hasta 237 mg/ml de azitromicina hasta 2
dias después de un tratamiento de 5 días en la bilis humana. (Turic, Esteban. 2010)

El proceso metabólico relacionado con la eliminación del fármaco del cuerpo.

En cuanto a la eliminación, las concentraciones séricas después de una dosis única
de 2.0 g disminuyeron en un patrón polifásico con una semivida de eliminación
terminal de 59 horas. Esto puede depender del volumen de distribución. La ruta
principal de eliminación de la azitromicina es de forma biliar. (Ficha técnica,
Gobierno de España, 2021).

Farmacodinamia.

Acción del fármaco en relación con la estructura química.

El parámetro más llamativo de la Azitromicina es
su Volumen Aparente de Distribución, relacionado
a la excepcional capacidad de acumularse en las
células eucariotas. Esto es debido a que
Azitromicina posee dos grupos amino “protonables”
(convertibles en grupos amonio); y éstos se
retienen en el compartimento ácido del citosol
durante más tiempo que los otros macrólidos
mono-catiónicos.

Se encuadran en fondo de color amarillo los dos

átomos de nitrógenos con carga positiva neta
(«nitrógenos protonables»).

La consecuencia de su gran Volumen Aparente de Distribución (VD) es que la

concentración del antibiótico en plasma es muy baja, lo cual es un oxímoron
farmacológico: se puede ver limitada la eficacia del antibiótico, a la vez que
representa una ventaja en el tratamiento de las infecciones de diversos tejidos
(Lopez, 2013).

Acción del fármaco en relación con el lugar de acción y consecuencias

bioquímicas.

Los antibióticos macrólidos (Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina) son

antibióticos bacteriostáticos; y solo a concentraciones elevadas son bactericidas
frente a algunos microorganismos. El mecanismo de acción de azitromicina se basa
en la supresión de la síntesis proteica bacteriana, por unión a la subunidad 50S
ribosómica y por tanto, la inhibición de la translocación de péptidos.

Se unen de manera reversible a la subunidad ribosómica 50S (S, de Svedberg, una

medida de la velocidad de sedimentación), de los procariotas, bloqueando la
translocación de aminoácidos desde el acil-ARNt a la cadena peptídica en
crecimiento. Los macrólidos no inhiben la formación de los enlaces peptídicos de la
cadena que se está sintetizando. Más precisamente, bloquean la translocación del
acil-ARNt (transportador de aminoácido) desde el sitio de unión del ribosoma a la
posición desde donde ceden el aminoácido para la formación de un nuevo enlace
peptídico.
 Generalmente, la resistencia de diferentes especies
bacterianas a los macrólidos se produce mediante tres
mecanismos asociados con la alteración del lugar de acción,
la modificación del antibiótico o por la alteración del transporte
del antibiótico (bomba de flujo). La bomba de flujo en
estreptococos obedece a la presencia de los genes mef y da
lugar a una resistencia limitada a los macrólidos (fenotipo M).
La modificación en la diana está controlada por metilasas
codificadas por genes erm (Lopez, 2013).
Referencias.
1. Equipo Editorial. (2021, 04 agosto). Azitromicina. MuySalud. Recuperado el
30 de septiembre de 2022, de:
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2. Banić Tomišić, Z. (2011). The story of azithromycin. Chemistry in industry :
Journal of chemists and chemical engineers. Recuperado el el 30 de
septiembre de 2022, de: https://hrcak.srce.hr/en/file/110889
3. Organización Mundial de la Propiedad Intelectual. (2019, 28 julio).
Azitromicina: el antibiótico más vendido del mundo. OMPI. Recuperado el 30
de septiembre de 2022, de: https://www.wipo.int/ipadvantage/es/details.jsp?
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4. Turic, E. (2010). Farmacocinética de Azitromicina en vacas lecheras holando
argentino. UNLP. Recuperado el 30 de septiembre de 2022, de:
http://sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10915/61118/Documento_completo.
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5. Hoja técnica. Ministerio de sanidad, politica social e igualdad. Revisado el 02
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https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/72906/72906_ft.pdf
6. Azitromicina: síntesis química, mecanismo de acción, farmacocinética -info-
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8. Azitromicina. (s/f). Cun.es. Recuperado el 2 de octubre de 2022, de
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10. FICHA TÉCNICA AZITROMICINA PHARMAGENUS 500 mg COMPRIMIDOS
RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG. (s. f.). Recuperado 2 de octubre de
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