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Drugs of Today 2006, Vol. 42, Supl. III/MX

CONSENSO LATINOAMERICANO
SOBRE EL ASMA DE DIFÍCIL CONTROL
 CONSENSO LATINOAMERICANO
SOBRE EL ASMA DE DIFÍCIL CONTROL
8 de marzo de 2006, Miami, Estados Unidos

B A R C E L O N A - P H I L A D E L P H I A
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Jefe de la Cátedra de Neumonología y Cirugía de Tórax, Hospital Universitario de Caracas,
Universidad Central de Venezuela.
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Jefe de la Unidad de Medicina Respiratoria, Hospital de Niños Orlando Allassia.
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Participantes

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Universidad Francisco Marroquín.
Ciudad de Guatemala, Guatemala.

Rodolfo José Dennis Verano

Fundación Cardioinfantil, Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina,
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Irapuato, Guanajuato, México.

Daniel Colodenco
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Buenos Aires, Argentina.
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Centro Médico-Docente La Trinidad y Clínica El Ávila.
Caracas, Venezuela.

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Ciudad de México, México.

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San Pablo, Brasil.

Carlos Adrián Jiménez González

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San Luis Potosí, México.

Elizabeth García Gómez

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Bogotá, Colombia.

Guillermo Montiel
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Buenos Aires, Argentina.

Agustín Acuña Izcaray

Profesor de la Cátedra de Neumonología y Cirugía de Tórax, Hospital Universitario de Caracas,
Universidad Central de Venezuela.
Asesor Médico, Novartis.
Caracas, Venezuela.

Juan Valente Mérida Palacio

Clínica de Alergia-Asma-Pediatría. Mexicali, Baja California, México.
 CONSENSO LATINOAMERICANO
SOBRE EL ASMA DE DIFÍCIL CONTROL

Vol. 42, Supl. III/MX Junio 2006

ÍNDICE

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Epidemiología e impacto socioeconómico del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Fisiopatología del asma bronquial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Definición del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Estrategia para el diagnóstico del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Diagnóstico del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Algoritmo diagnóstico del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Tratamiento del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Anexo: grados de evidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Drugs of Today 2006; 42(Supl. III/MX): 1-26.
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CONSENSO LATINOAMERICANO
SOBRE EL ASMA DE DIFÍCIL CONTROL
Introducción
De acuerdo con las guías vigentes para su
diagnóstico y tratamiento, el asma puede ser
definida como un trastorno inflamatorio cróni-
co de las vías respiratorias que se acompaña
de obstrucción variable del flujo de aire e hiper-
reactividad bronquial y que mejora espontá-
neamente o por acción del tratamiento (Fig. 1).
El asma, que es un síndrome más que una
enfermedad (1), suele responder al tratamien-
to con corticosteroides inhalados con o sin la
adición de agonistas beta de acción prolonga-
da u otros medicamentos, sobre todo si el tra-
tamiento sigue las indicaciones de las guías
internacionales (Fig. 2). Se entiende por res-
puesta exitosa al tratamiento la ausencia de
síntomas con una función pulmonar normal.
Si bien es cierto lo anterior, también lo es que en
Fig. 1. Mecanismos implícitos en la definición de asma.
un número importante de pacientes que reci-
ben un tratamiento adecuado los síntomas
persisten o la función pulmonar es anormal.
Es más, hay pacientes en los que no se con-
sigue controlar el asma a pesar de recibir fár-
macos adecuados a dosis elevadas. Los ca-
sos de asma de difícil control (ADC) son el ob-
jetivo de la realización del presente consenso.
Ya existen guías de práctica clínica y consen-
sos con esta finalidad (2-5), por lo que es ne-
cesario remarcar que el objetivo de este do-
cumento es su revisión y adaptación a las rea-
lidades regionales y su actualización ante la
aparición en nuestros países de nuevas alter-
nativas terapéuticas.
El asma de difícil control recibe muchos
nombres, como asma severa, grave, difícil, re-
fractaria, inestable, de riesgo mortal o vital, as-
2 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
ma resistente a corticosteroides o dependien-
te de corticosteroides, entre otros. Se han
descrito diferentes fenotipos de asma de difícil
control (1, 6-9), que se citan a continuación:
• Asma lábil tipo I: Asma con una variabilidad
diaria del flujo espiratorio máximo superior
al 40% durante más del 50% del tiempo du-
rante al menos 150 días, pese a estar utili-
zando corticosteroides inhalados a dosis má-
ximas (1500 µg de beclometasona o equiva-
lente). Algunas crisis pueden desarrollarse
en menos de tres horas.
• Asma lábil tipo II: Asma aparentemente bien
controlada pero con episodios bruscos que
ocurren casi invariablemente en menos de
tres horas.
• Asma resistente (insensible) a los corticos-
teroides. Aquella en que el volumen espira-
torio forzado en el primer segundo (VEF1)
no mejora más del 15% y 200 ml después de
15 días con 40 mg/día de prednisolona y
otros 15 días con el doble de la dosis (grado
de evidencia C). Esta prueba de respuesta
a los corticosteroides, también conocida co-
mo prueba de Brompton, debe realizarse en
los pacientes que no logren un control ade-
cuado con dosis máximas de corticosteroi-
des inhalados. La resistencia a estos fárma-
cos puede deberse, entre otras causas, a que
no pueden acceder con facilidad a las zo-
nas de inflamación bronquial, generalmente
en las pequeñas vías respiratorias.
• Asma dependiente de corticosteroides (as-
ma corticodependiente). Aquella que sólo
se logra controlar con dosis medias y altas
de corticosteroides sistémicos, con los con-
siguientes efectos adversos.
• Asma casi mortal. Episodio agudo de asma
que obliga a ingresar al paciente a una uni-
dad de cuidados intensivos.
De lo anterior se desprende la dificultad
que existe para encontrar una definición que
pueda satisfacer las expectativas de todos los
especialistas dedicados a este tema.
Epidemiología e impacto socioeconómico
del asma
El asma es una de las enfermedades cró-
nicas más frecuentes en todo el mundo, que
afecta aproximadamente a 300 millones de
personas. La prevalencia de asma se incre-
menta en las poblaciones urbanas que adop-
tan un estilo de vida occidental, de manera que
se estima que en 2025 habrá 100 millones de
asmáticos más que actualmente. Esta preva-
lencia de la enfermedad conlleva una serie
de problemas adicionales, como las limitacio-
nes en la atención médica y en medicamen-
tos básicos en países de escasos recursos
económicos, la disminución de la calidad de
vida de los pacientes, un mayor uso de los
servicios sanitarios, altos costos en salud, un
elevado absentismo escolar y laboral, e inclu-
so un aumento en la mortalidad (10). Los cos-
tos directos e indirectos del asma involucran
al paciente, a las instituciones de salud, los go-
biernos, las aseguradoras, los proveedores
y, por supuesto, a la sociedad en general.
Desde el punto de vista de la carga social, hay
publicaciones que señalan pérdidas estima-
das anuales de 3 millones de días de trabajo
en Estados Unidos (11), 1,3 millones de días
en Canadá (12) y 400.000 días en Australia
(13). Otros estudios señalan que los jóvenes
asmáticos tienen más tendencia al desempleo,
más inestabilidad laboral y menos probabilida-
des de encontrar empleos a tiempo completo,
aunque la diferencia es pequeña y no signifi-
cativa (14). En la infancia, los asmáticos es-
tán más limitados en sus actividades y tienen
más absentismo escolar (15). Todos estos fac-
tores hacen del asma una enfermedad de alto
impacto socioeconómico, por lo que es nece-
sario investigar estos aspectos, sobre todo en
Latinoamérica (16, 17).
Las organizaciones más importantes, co-
mo la Organización Mundial de la Salud (OMS),
la Iniciativa Global para el Asma (GINA) y la
Unión Internacional contra la Tuberculosis y las
Enfermedades Respiratorias (IUATLD), por
citar sólo algunas, han establecido diferentes
propuestas dirigidas a mejorar la atención de
 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
los pacientes con asma, que también pueden
ser beneficiosas para los que presentan ADC.
Algunas de estas propuestas son identificar
los factores ambientales que favorecen la mor-
bilidad, adaptar las recomendaciones interna-
cionales de diagnóstico y tratamiento a las ne-
cesidad de cada país, asegurar medidas tera-
péuticas óptimas y fomentar la investigación
en áreas prioritarias, como la etiología y los
programas de tratamiento.
Los pacientes clasificados como graves
suelen mejorar con un tratamiento adecuado,
pero algunos son casos de ADC y tienen un
alto riesgo de complicaciones graves y muerte.
No es posible conocer con exactitud la pre-
valencia de esta variedad de asma, por una
parte porque no hay certeza en cuanto a la
prevalencia del asma en general y, por otra
parte, porque no hay una definición uniforme
de ADC. Sin embargo, hay indicadores que
señalan un aumento del asma, no sólo desde
el punto de vista de la prevalencia, sino tam-
bién por el crecimiento de los recursos econó-
micos empleados y en la mortalidad demos-
trada en algunos países. En el estudio AIRLA
(Asthma Insights and Reality in Latin America)
se determinaron las características del asma
en Latinoamérica y se demostró que entre el
5% y el 15% de los pacientes sufren sínto-
mas graves y entre el 40% y el 77% de los
pacientes requieren ser atendidos en un cen-
tro hospitalario (18). En las publicaciones dis-
ponibles se puede señalar como porcentaje
posible de ADC el 5% de la población asmá-
tica (19-26).
Podríamos concluir que el asma es una
enfermedad de gran impacto por la alta pre-
valencia, el perjuicio sobre la calidad de vida,
los costos directos médicos y los costos indi-
rectos sociales. Los principales costos direc-
tos del asma son por medicamentos y hospi-
talizaciones, y hay una relación directa entre
gravedad de la enfermedad y costos asocia-
dos. Por último, faltan estudios económicos so-
bre las diferentes estrategias de intervención
en el asma, y en particular en el ADC, que ayu-
den a aclarar los aspectos de la economía de
la salud relacionados con esta enfermedad.
3
Fisiopatología del asma bronquial
La inflamación asmática es un fenómeno
complejo en el cual intervienen diferentes cé-
lulas inflamatorias, como los eosinófilos, los
linfocitos T, los mastocitos, los neutrófilos y
los macrófagos, así como también las llama-
das células residentes (epiteliales, fibroblas-
tos, glandulares y musculares) y mediadores
como las citocinas y las quimiocinas (Fig. 2)
(27). La exposición a determinados alérge-
nos desencadena en un individuo sensible
una respuesta asmática inmediata caracteri-
zada principalmente por broncoconstricción,
que es consecuencia de la liberación de me-
diadores contenidos en el mastocito (histami-
na, leucotrienos y prostaglandinas). Al cabo
de 6 a 8 horas de esta respuesta asmática in-
mediata aparece, hasta en el 50% de los pa-
cientes asmáticos alérgicos, una respuesta
asmática retardada que es el resultado de la
liberación de sustancias proinflamatorias por
los eosinófilos y otras células inflamatorias.
Se considera que la respuesta tardía se rela-
ciona con la aparición de los síntomas per-
sistentes del asma (28).
De acuerdo con los expertos, la atopia y
la alergia constituyen el factor de riesgo más
importante para el desarrollo de asma (29). La
exposición a los alérgenos inhalados ambien-
tales constituye uno de los factores desenca-
denantes más frecuentes de los síntomas en
pacientes con asma. Un individuo genética-
mente predispuesto (atópico) producirá anti-
cuerpos de la clase IgE al exponerse a alér-
genos de ácaros, cucarachas, pólenes, hon-
gos y epitelios de animales domésticos, los
cuales se unen mediante el dominio constan-
te Cε3 de la cadena pesada de la inmunoglo-
bulina a los receptores de IgE de alta afinidad
(FcεRI) presentes en la membrana de los
mastocitos y los basófilos (Fig. 3) (30). La
producción de IgE específica necesita la par-
ticipación de una señal proveniente de las ci-
tocinas IL-4 e IL-13 producidas por los linfoci-
tos TH2 (señal 1) y de otra señal derivada de
la interacción entre la molécula CD40 del lin-
focito B y su ligando CD40L del linfocito T (se-
4 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control

Fig. 2. Bases fisiopatológicas del asma.

ñal 2) (Fig. 4) (31). En la actualidad se consi-
dera que, si no se trata, el proceso inflamato-
rio crónico de las vías respiratorias en el as-
ma conducirá a un conjunto de modificacio-
nes tisulares permanentes conocido como re-
modelado bronquial, que se caracteriza por el
incremento del grosor de la membrana basal
reticular por depósito de colágeno, hipertrofia
e hiperplasia del músculo liso, neoformación
vascular, hipersecreción de moco e hiperpla-
sia de las células caliciformes. Todas estas al-
teraciones aumentan el grosor de la pared de
la vía respiratoria —con la consiguiente dis-
minución de su calibre y distensibilidad— y la
resistencia al flujo aéreo. Estos fenómenos
terminarán produciendo una obstrucción per-
manente de las vías respiratorias, con aumen-
to de la reactividad bronquial y reducción ace-
lerada de la función pulmonar (32, 33). Se pos-
tula que los factores fibrogénicos derivados de

Fig. 3. Interacción IgE - receptor FcεRI de alta afinidad.

 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
Señal 1
Transcripción
de ARNm ε
TH2 de la línea germinal
Célula B
Basófilo IL-4
IL-13
Mastocito
Fig. 4. Inicio de la síntesis de IgE.
las células inflamatorias, como TGF-β, EGF e
IGF, participan en la remodelación de las vías
respiratorias, que es modulada por el equili-
brio entre enzimas metaloproteasas (MMP-9)
y sus inhibidores (TIMP-1) (34). Las eviden-
cias indican que el remodelado es un compo-
nente importante del asma, como se deduce
de su presencia en pacientes con asma de
cualquier gravedad (35).
La asociación del asma con la alergia se
conoce desde hace muchos años y la sensi-
bilización a los alérgenos domésticos es un
factor de riesgo para el asma persistente (36).
Se ha demostrado que existe una correlación
entre la concentración sérica de IgE, el asma
y la hiperreactividad bronquial (37-40). El au-
mento de IgE y la sensibilización alérgica se
relacionan con sibilancias persistentes en los
niños (41-43). Estudios realizados en Colom-
bia mostraron, en concordancia con los estu-
dios anteriores, que en el 68,5% de los pa-
cientes con asma la concentración de IgE to-
tal era superior a 100 KU/l; además, el 52,2%
fueron positivos para Dermatophagoides pte-
ronyssinus y el 27,7% para cucaracha. Los pa-
cientes que con frecuencia consultaban al ser-
vicio de urgencias tenían concentraciones de
IgE significativamente mayores (44).
5
Señal 2
Activación de células B
y recombinación
de switch
Célula T
CD40 CD40L
IgM
Ocupación de CD40 (y otras
moléculas coestimuladoras)
a través de asociación física
IgE
También está claramente demostrada la in-
tensa asociación entre el asma y otras enfer-
medades atópicas, como la rinitis alérgica y
la dermatitis atópica (45, 46). Varios estudios
han señalado una asociación directa entre con-
centraciones elevadas de IgE y la disminu-
ción de la función pulmonar en pacientes as-
máticos (47-49). Finalmente, la cantidad de
pruebas cutáneas de hipersensibilidad inme-
diata positivas para los alérgenos aéreos se
correlaciona en los pacientes asmáticos con
el grado de reactividad bronquial (50).
Por otra parte, el componente genético es
importante en el asma. Diversos polimorfis-
mos han sido relacionados con la gravedad
del asma (51), incluyendo el gen de la IL-4 en
la región 5q31, cuyo alelo IL4*-589T está vin-
culado al asma mortal y casi mortal (52), y el
gen de la metaloproteinasa, ADAM-33, en la
región 20p13, probablemente vinculado con el
remodelado de las vías respiratorias (53).
No se ha determinado si el asma grave res-
ponde a la misma fisiopatología que las for-
mas más leves ni cuál es el papel exacto de
las distintas células o mediadores de la infla-
mación y del remodelado bronquial en las di-
ferentes formas del asma. Los pacientes con
mayor concentración de eosinófilos en la mu-
6 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
cosa de las vías respiratorias muestran fibro-
sis subepitelial y un aumento de los mastoci-
tos y de las células que expresan TGF-β (54).
Se ha sugerido que la presencia de eosinófi-
los y linfocitos T activados en el asma de difí-
cil control pese a la terapia antiinflamatoria in-
dicaría resistencia al tratamiento. Los pacien-
tes resistentes al tratamiento muestran un
aumento de los eosinófilos y de la proteína
catiónica en el esputo inducido (55), así como
incremento de los neutrófilos y la IL-8 en el
esputo espontáneo (56).
La presencia de inflamación eosinofílica
más intensa y con mayor expresión de los me-
diadores, con fibrosis subepitelial y aumento
de los neutrófilos puede indicar un proceso
inflamatorio diferente. Los eosinófilos, las cé-
lulas T activadas, la IL-5, la IL-11, el TGF-β, la
eotaxina, el incremento del óxido nítrico exha-
lado, la presencia de proteína catiónica eosi-
nofílica en el suero y el esputo inducido y el
LTE urinario se vinculan con la gravedad de
4
la enfermedad. No se ha dilucidado si la res-
puesta inflamatoria eosinofílica en los pacien-
tes con asma mortal tiene una distribución
uniforme en las vías respiratorias grandes y
pequeñas o si es mayor en las vías respira-
torias proximales. Tampoco está claro si la
inflamación es diferente en los pacientes con
ADC (57).
El infiltrado inflamatorio eosinofílico de la
submucosa es similar en los pacientes con as-
Fig. 5. La hiperreactividad de las vías respiratorias se relaciona con las concentraciones de IgE libre.
ma sensible o resistente a los corticosteroides,
pero en los segundos el tratamiento con corti-
costeroides no reduce la cantidad de eosinó-
filos, no suprime la expresión de IL-4 e IL-5 ni
inhibe in vitro la proliferación de linfocitos T
periféricos (58). Sin embargo, en pacientes con
asma grave en tratamiento con corticosteroi-
des a largo plazo no se halló una eosinofilia sig-
nificativa sino un aumento de los neutrófilos
(59). La inflamación neutrofílica también ha si-
do documentada en las exacerbaciones agu-
das del asma y en el asma mortal de apari-
ción súbita (60). Este aumento de los neutró-
filos en el asma grave podría reflejar la acción
del tratamiento con corticosteroides mediante
la inhibición de la apoptosis de esas células,
aunque se desconoce si ello desempeña algún
papel en la fisiopatología de la enfermedad
(61). Por otra parte, en pacientes con asma de
difícil control incluso en tratamiento con corti-
costeroides orales se ha observado un aumen-
to persistente del óxido nítrico exhalado (62).
Aun cuando el fenotipo clínico dominante
en el asma grave tiende a no ser alérgico (63),
hay trabajos que relacionan la IgE total con la
hiperreactividad bronquial en el asma grave o
de difícil tratamiento (Fig. 5) (40, 43). En pa-
cientes con asma grave, la producción de IgE
local podría ser más relevante que la concen-
tración de IgE circulante, ya que estudios post
mórtem de tejido pulmonar muestran que el
asma mortal se asocia a concentraciones ele-
 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
vadas del receptor FcεRI en la lamina propria
+
(64). En un estudio en niños y adultos con
asma, la concentración sérica de IgE era sig-
nificativamente mayor en los niños con asma
grave que en los que presentaban asma leve
a moderada; sin embargo, esta correlación en-
tre la intensidad del asma y la concentración
de IgE no se observaba en adolescentes y
adultos (40). Estos resultados en sujetos adul-
tos pueden obedecer a que muchos de éstos
tienen asma no alérgica o intrínseca. (5, 19).
Definición del asma de difícil control
De acuerdo con las directrices de la Inicia-
tiva Global para el Asma (GINA) (5) y la Guía
Española para el Manejo del Asma (GEMA)
(65), se considera que está bien controlada
cuando:
• No existen síntomas de la enfermedad.
• No hay exacerbaciones.
• No es necesario emplear medicación de
rescate.
• No se observan restricciones en la actividad
física habitual.
• La función pulmonar es normal.
• El tratamiento no ocasiona efectos adversos.
Los consensos internacionales, por su par-
te, definen generalmente al asma de difícil
control como aquella forma de la enfermedad
que se encuentra insuficientemente controla-
Tabla 1. Definiciones de asma de difícil control.
Definición
Asma mal controlada, con síntomas crónicos, exacerbaciones
episódicas, obstrucción aérea persistente o variable y necesidad
permanente de agonistas β , a pesar de recibir corticosteroides
2
inhalados a las dosis recomendadas.
Pacientes que: 1) precisan altas dosis de medicamentos para
para mantener un control adecuado y 2) presentan persistencia
de síntomas, exacerbaciones u obstrucción de las vías respiratorias
a pesar de usar altas dosis de medicamentos
Asma que no responde adecuadamente al tratamiento habitual;
de ahí que también se la conozca como “asma refractaria”.
Se desconocen las causas de su existencia.
Asma insuficientemente (o mal) controlada a pesar de una estrategia
terapéutica apropiada y ajustada a la gravedad clínica.
7
da pese a la adopción de una estrategia te-
rapéutica apropiada y ajustada al nivel de gra-
vedad clínica (2-5). En la Tabla 1 se muestran
algunas definiciones de ADC adoptadas por
consensos anteriores. El grupo de Consenso
Latinoamericano para el Asma de Difícil Con-
trol propone la siguiente definición: Asma in-
suficientemente controlada a pesar de una
estrategia terapéutica apropiada y ajusta-
da al nivel de gravedad clínica (según con-
sensos internacionales aceptados). El ADC
se caracteriza por los siguientes elementos
clínicos: existencia de síntomas de la enferme-
dad, exacerbaciones, necesidad de emplear
medicación de rescate, restricciones en la ac-
tividad física habitual, función pulmonar anor-
mal y aparición de efectos adversos relaciona-
dos con el tratamiento. Estas características
se comentan con mayor detalle en el aparta-
do dedicado al diagnóstico del ADC.
Estrategia para el diagnóstico
del asma de difícil control
El diagnóstico correcto del ADC general-
mente se emite cuando falla la respuesta al
tratamiento apropiado y ajustado al grado de
gravedad clínica. Sin embargo, muchas enfer-
medades pueden simular el ADC y otras pue-
den exacerbarla. Por este motivo, para garan-
tizar un diagnóstico correcto, se deben cumplir
Grupo, consenso o normativa Ref.
European Respiratory Society Task 19
Force: Difficult/Therapy-resistant
asthma, 1999.
Proceedings of the American Thoracic 3
Society Workshop of Refractory
Asthma, 2000.
Guía Española para el Manejo del Asma 65
(GEMA), 2003.
SEPAR: Normativa para el asma de 4
control difícil, 2005.
8 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
determinados requisitos (evaluaciones siste-
máticas) que confirmen el diagnóstico de as-
ma y descarten otras patologías.
Prerrequisito 1: Confirmar la limitación al
flujo aéreo y su gravedad, que ha de estar
clasificada con espirometría (VEF1, VEF1/CVF),
curva flujo-volumen y flujo espiratorio máxi-
mo (FEM). Los volúmenes pulmonares y la
capacidad de difusión del monóxido de car-
bono ayudan a identificar otros diagnósticos.
Los pacientes asmáticos pueden tener la ca-
pacidad de difusión del monóxido de carbono
elevada, mientras que su disminución sugiere
enfisema, enfermedad intersticial o enferme-
dad vascular pulmonar.
Prerrequisito 2: Considerar el diagnóstico
diferencial con otras enfermedades respira-
torias y no respiratorias que pueden presen-
tar síntomas respiratorios similares a los as-
máticos, ocasionando errores diagnósticos y
terapéuticos. El pseudoasma suele manifes-
tarse clínicamente como asma y su diagnósti-
co es especialmente difícil. Por ello, es nece-
sario analizar cuidadosamente los criterios
empleados para establecer el diagnóstico de
asma y realizar en cada caso las pruebas opor-
tunas para descartar esas otras patologías. Las
enfermedades con afectación respiratoria más
frecuentemente involucradas son la alveolitis
alérgica extrínseca, la neumonía eosinofílica
crónica —hay que tener en cuenta que entre el
40% y el 50% de los pacientes con neumonía
eosinofílica crónica son asmáticos y el asma
es particularmente grave en este contexto; por
lo tanto, la neumonía eosinofílica crónica pue-
de ser una enfermedad comórbida en casos
de ADC o asma grave pero no una causa de
pseudoasma—, las bronquiectasias —hay que
recordar que las micosis broncopulmonares
alérgicas se asocian a asma y bronquiecta-
sias—, la embolia pulmonar y los cuadros obs-
tructivos de las vías respiratorias altas, inclu-
yendo la disfunción de las cuerdas vocales
—que coexiste con asma en un 50% de los ca-
sos—, los tumores laringotraqueales, el sín-
drome de ansiedad con hiperventilación, los
cuerpos extraños, la traqueomalacia y las mal-
formaciones traqueobronquiales (66). Asimis-
mo, algunas enfermedades no respiratorias,
como la insuficiencia cardiaca izquierda, pue-
den inducir a confusión en el diagnóstico.
Prerrequisito 3: Identificar comorbilida-
des y factores exacerbantes. En ocasiones
el paciente presenta comorbilidades que com-
parten síntomas con el asma y que, por lo tan-
to, pueden pasar desapercibidas y retrasar
el diagnóstico y el tratamiento adecuado. El
75% a 80% de los pacientes asmáticos pre-
senta rinitis estacional o perenne, y el 7% a
15% padece poliposis nasal. Un tratamiento
adecuado de estos cuadros mejora los sínto-
mas del asma. Otras patologías concomitan-
tes muy frecuentes son la sinusitis hiperplási-
ca eosinofílica y el reflujo gastroesofágico. La
prevalencia de enfermedad por reflujo entre
los asmáticos es muy variable en la literatura:
oscila entre el 15% y el 72% según el proce-
dimiento empleado para su diagnóstico (clínico,
medición del pH o manometría esofágica). Los
pacientes con asma y reflujo gastroesofágico
presentan un peor control del asma. Se asu-
me que el tratamiento del reflujo mejora efec-
tivamente los síntomas asmáticos pero no la
función pulmonar (67). Hay también factores
de riesgo intercurrentes que agravan el asma
y dificultan su control. Por ejemplo, el pacien-
te puede estar expuesto de forma permanen-
te a un alérgeno al cual es sensible (masco-
tas domésticas o alérgenos ocupacionales), o
bien puede consumir habitualmente fármacos
desencadenantes de asma. Estas situaciones
remarcan la necesidad de interrogar exhaus-
tivamente al paciente acerca de los medica-
mentos que consume, haciendo especial hin-
capié en la utilización de ácido acetilsalicílico
y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
cabe recordar que los AINE están contraindi-
cados en pacientes con antecedentes de epi-
sodios previos de intolerancia, y que se reco-
mienda evitarlos en los asmáticos adultos, ya
que entre el 4% y el 28% de esta población
 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
puede presentar exacerbaciones relacionadas
con el uso de estos fármacos, en especial si
también sufren poliposis nasal (68).
Prerrequisito 4: Asegurar el tratamiento
apropiado y su correcto cumplimiento. El
paciente asmático debe estar adecuada-
mente tratado según su gravedad. Es decir,
el tratamiento debe incluir al menos corticos-
teroides inhalados en dosis altas (budesonida
>1200 µg/día o fluticasona >880 µg/día) u
orales, y agonistas β2 de acción prolongada.
Muchos casos de supuesta ADC obedecen
simplemente a un inadecuado cumplimiento
del tratamiento por parte del paciente y serían
en realidad casos de asma mal controlada. Só-
lo el 30% a 50% de los pacientes asmáticos
sigue correctamente su terapia. Dada esta si-
tuación, el médico deberá investigar el cum-
plimiento y la adhesión al tratamiento cada vez
que se encuentre ante una respuesta terapéu-
tica inesperada. Resulta muy dificultoso utili-
zar métodos directos, como la medición del
fármaco en muestras biológicas, para evaluar
el cumplimiento terapéutico, por lo que es más
práctico recurrir a procedimientos indirectos,
como la medición del cortisol plasmático y el
óxido nítrico exhalado (69), si bien la utilidad
clínica de estos métodos es controvertida (70).
Otra forma de llevar el control del cumplimien-
to de la terapia consiste en el recuento de la
medicación sobrante o el empleo de disposi-
tivos electrónicos de registro instalados en los
inhaladores, aunque son procedimientos com-
plejos, costosos e inexactos. En la práctica, el
interrogatorio franco del paciente, mediante
preguntas claras y directas, resulta el modo
más apropiado para la valoración del cumpli-
miento del tratamiento antiasmático (18, 71).
El cumplimiento de la terapia antiasmáti-
ca prescrita depende en realidad de muchos
factores (72). Algunas de las causas se vincu-
lan directamente con los fármacos empleados
y otras con características propias del pacien-
te. Entre las primeras cabe citar el tipo de dis-
positivo, la vía de administración de la medi-
cación, la complejidad de las pautas terapéu-
9
ticas o una inadecuación de éstas al nivel inte-
lectual del sujeto que determine la incompren-
sión de las instrucciones. Otros factores aso-
ciados al medicamento son los temores a sus
posibles efectos adversos, el elevado costo o
la inadecuada disponibilidad en el mercado
(73). Otras veces, la causa radica en las ca-
racterísticas particulares del paciente, como al-
teraciones del equilibrio emocional (especial-
mente con rasgos depresivos), sociopatías (co-
mo el alcoholismo, el aislamiento social o la falta
de apoyo familiar) o alteraciones de la perso-
nalidad, que distorsionan la actitud del indivi-
duo frente a la enfermedad, así como su per-
cepción de la gravedad del proceso.
La vía inhalatoria, que es la comúnmente
empleada en el tratamiento del asma, requie-
re cierto entrenamiento y preparación especí-
fica para su correcta utilización. El personal
sanitario debe no sólo explicar al paciente las
características del dispositivo de inhalación
elegido, sino también mostrar de modo prácti-
co su uso correcto, comprobando en cada vi-
sita la destreza del paciente en el uso del dispo-
sitivo prescrito (74). Además, es aconsejable
implementar talleres específicos para optimi-
zar el conocimiento de la enfermedad y los ob-
jetivos a alcanzar y para desarrollar las habili-
dades respecto de la técnica inhalatoria (75).
Diagnóstico del asma de difícil control
En la definición propuesta de ADC el tra-
tamiento adecuado es de importancia funda-
mental, así como la persistencia de síntomas
y la limitación al flujo aéreo. Por lo tanto, es
necesario considerar estas variables al reali-
zar el diagnóstico como recomiendan los cri-
terios de la ATS y la SEPAR (3, 4), que dis-
tinguen entre criterios mayores y menores (Ta-
bla 2). Una de las tareas propuestas en nues-
tro grupo fue la de buscar evidencias sobre la
importancia de cada uno de los criterios diag-
nósticos, pero no se encontraron en la litera-
tura suficientes elementos que permitan valo-
rar críticamente dichas variables. Sin embargo,
se decidió conservar esta orientación diagnós-
tica con finalidad práctica aunque, a diferen-
10 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control

Tabla 2. Criterios diagnósticos del asma de difícil control según la ATS y la SEPAR (3, 4).

Criterios mayores
• Uso de un corticosteroide oral continuo o durante más de seis meses en el año en curso.
• Uso continuo de corticosteroides inhalados a dosis alta con un agonista beta 2 de acción prolongada.

Criterios menores
• VEF1 <80% o variabilidad del FEM >20%.
• Uso diario de agonistas beta 2 de acción de acción corta.
• Uso de ciclos de corticosteroide oral más de tres veces en el año anterior.
• Una o más consultas en servicios de urgencias en el año anterior.
• Haber presentado un episodio de asma con riesgo de muerte.
• Deterioro rápido de la función pulmonar al disminuir el tratamiento con un corticosteroide.

VEF1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio máximo.

cia de los consensos previos, que consideran
dos criterios mayores o un criterio mayor y
dos menores, el grupo estableció que se uti-
lice la presencia de dos criterios mayores o
un criterio mayor y uno menor, ya que se con-
sideró que cada uno de los criterios menores
tiene suficiente importancia. Por ejemplo, en
cuanto a la función pulmonar, valorada por la
obstrucción bronquial, el hecho de que ésta
no se normalice prácticamente establece el
diagnóstico por sí sola.
Se acepta que, antes de diagnosticar a un
paciente de ADC, éste debe reunir ciertos re-
quisitos diagnósticos indispensables (Tabla 3).
En resumen, cuando el médico sospeche
la existencia de ADC en un paciente, deberá
—aunque parezca obvio— confirmar el diag-
nóstico de asma, excluyendo la presencia de
otros trastornos con síntomas similares a los
asmáticos e investigando la existencia de po-
sibles factores agravantes. Una vez obtenido
el diagnóstico de certeza del asma, será ne-
cesario verificar el correcto cumplimiento del
tratamiento y la adecuación de éste a las ne-
cesidades del paciente. Cumplimentados es-
tos pasos, se arribará al diagnóstico de ADC.
Aunque en la actualidad no existe protocolo
diagnóstico alguno para el ADC que esté con-
sensuado internacionalmente, se propone un
algoritmo en tres etapas que permite confir-
mar el diagnóstico de ADC (Fig. 6).
Algoritmo diagnóstico
del asma de difícil control
En esta reunión de consenso se ha elabo-
rado un algoritmo de trabajo diagnóstico que

Tabla 3. Prerrequisitos para el diagnóstico de asma de difícil control.

• El paciente debe ser asmático.

• La limitación al flujo aéreo ha de estar confirmada y su gravedad ha de estar clasificada con espirometria (VEF1,
VEF1/CVF), curva flujo-volumen, flujo espiratorio máximo (FEM) o pico (FEP), volúmenes pulmonares y capacidad de difu-
sión del monóxido de carbono (DLCO)a.
• Considerar otros diagnósticos.
• El paciente ha de cumplir en forma correcta el tratamiento farmacológico y no farmacológico prescrito.
• El paciente no debe presentar factores agravantes ni comorbilidades o, si los hay, deberán estar adecuadamente identifi-
cados y controlados. Asimismo, hay que considerar otros diagnósticosb.
a
Los pacientes asmáticos pueden tener la capacidad de difusión elevada, mientras que la disminución de la DLCO sugiere
enfisema, enfermedad intersticial o vascular pulmonar.
b
Han de identificarse y controlarse las enfermedades que pueden exacerbar el asma o confundirse con ella, como rinitis
alérgica, sinusitis, reflujo gastroesofágico, EPOC, disfunción de las cuerdas vocales, enfermedad difusa del parénquima pul-
monar, obstrucción mecánica de las vías respiratorias, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de hipopnea-apnea del
sueño, bronquiectasias o fibrosis quística, insuficiencia cardiaca o aspergilosis broncopulmonar alérgica.
 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
Fig. 6. Algoritmo para el diagnóstico de ADC.
asegure que no se trata de ADC falsa (Fig. 6).
Para ello, lo primero es realizar un diagnóstico
de certeza de asma y excluir otras enferme-
dades con síntomas similares que puedan en-
mascarar o solaparse con el asma. Además,
hay que investigar la existencia de factores
agravantes y el incumplimiento terapéutico.
Primera consulta
Ante la sospecha de un paciente con ADC,
el primer paso es confirmar el cumplimiento
de los requisitos antes mencionados. Si el
paciente no recibe corticosteroides orales o
existe sospecha de asma resistente a corti-
costeroides, es recomendable administrar un
tratamiento durante 15 días con prednisolona
(40 mg/día) y optimizar la terapéutica.
Segunda consulta
Si tras la prueba terapéutica de 15 días
con prednisolona el asma está controlada,
se puede indicar tratamiento adicional con la
finalidad de disminuir la dosis de corticoste-
roides. Si la enfermedad no está controlada,
se debe investigar el cumplimiento del trata-
miento, ya que ésta es una causa frecuente
11
de mala respuesta, así como la presencia de
exacerbantes que puedan contribuir a la fal-
ta de control del asma. En este caso se de-
be reforzar la educación, a fin de asegurar la
reducción o eliminación de los factores exa-
cerbantes y la adhesión al tratamiento. Si los
síntomas o la alteración funcional pulmonar
persisten a pesar del buen cumplimiento del
tratamiento y el control de los factores exacer-
bantes, se confirma el diagnóstico de ADC, en
cuyo caso se iniciará tratamiento adicional.
Consultas sucesivas
Es esencial realizar un seguimiento es-
tricto, con evaluaciones periódicas hasta con-
seguir los mejores resultados posibles. Cada
paciente con ADC debe tener un plan de ac-
ción individualizado donde se consideren los
síntomas y las pruebas de función pulmonar
(FEM y VEF1). La comunicación estrecha con
el paciente es fundamental en esta etapa pa-
ra lograr el mejor cumplimiento del tratamiento.
Tratamiento del asma de difícil control
Los diferentes consensos y normativas re-
comiendan el tratamiento escalonado del as-
12 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
ma, adaptado a la gravedad de cada caso y
con el objetivo de conseguir siempre el con-
trol de la enfermedad. Cuando éste no pueda
alcanzarse plenamente, se deberá intentar ob-
tener los mejores resultados posibles con los
mínimos efectos indeseables. Estas recomen-
daciones gozan de aceptación universal, da-
do que están basadas en fuertes evidencias
científicas. Sin embargo, no existen pautas cla-
ras y consensuadas internacionalmente para
aquellos pacientes asmáticos que no logran
un adecuado control pese a encontrarse en
el escalón terapéutico más alto (asma grave).
Esta ausencia de consenso deriva funda-
mentalmente de la escasa cantidad de estu-
dios publicados al respecto y de que éstos
emplean diferentes definiciones de ADC.
Propuesta terapéutica
para el asma de difícil control
El abordaje terapéutico del ADC incluye
aspectos farmacológicos y no farmacológicos.
Aspectos no farmacológicos
Los aspectos no farmacológicos incluyen
la evaluación exhaustiva de factores de ries-
go que podrían contribuir a agravar la enfer-
medad. El manejo del paciente con ADC re-
quiere un seguimiento más frecuente y preciso,
y por ello es necesario considerar los siguien-
tes factores:
• Si el paciente cumple minuciosamente el tra-
tamiento prescrito y si lo utiliza de manera
adecuada. Esto debiera hacerse en cada vi-
sita, puesto que es frecuente la reducción o
el abandono de la terapéutica cuando la sin-
tomatología mejora y también los cambios en
el modo de usar los dispositivos (76). La ma-
la adhesión se relaciona con un pobre con-
trol de la enfermedad y un peor pronóstico.
• Si usan medicamentos que puedan agravar
el asma, como betabloqueantes, ácido acetil-
salicílico o AINE en pacientes sensibles (5).
• Si fuman. El tabaquismo, además de causar
enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
puede inducir y agravar el asma, así como
ocasionar una respuesta disminuida a los
corticosteroides, tanto inhalados como sis-
témicos (77).
• Si presenta comorbilidades. El tratamiento
de patologías asociadas como la enferme-
dad por reflujo gastroesofágico, la poliposis
nasal y la obesidad puede mejorar el control
de la enfermedad (78). Tratar una sinusitis
hiperplásica coexistente puede facilitar el ma-
nejo del asma concomitante (79).
• Si presentan patología psiquiátrica, como de-
presión o ataques de pánico, que debiera ser
tratada por un especialista (80).
• Si consumen drogas como cocaína, crack o
marihuana (81).
• Si trabaja con sustancias, especialmente en
polvo, líquidas o gaseosas, que pueden afec-
tar a la evolución y la gravedad de la enfer-
medad (82).
• A qué alérgenos ambientales se encuentran
expuestos. Las medidas de evitación de áca-
ros, epitelios y pólenes pueden contribuir a
reducir la gravedad de la enfermedad (83).
Tratamiento farmacológico
Tratamiento inicial
Se instaurará un tratamiento inicial intensi-
vo, el cual incluirá:
• Esteroides inhalados en dosis elevadas
(budesonida 1600 µg/día o fluticasona
1000 µg/día).
• Agonistas β2-adrenérgicos de acción pro-
longada dos veces al día.
• Corticosteroides orales (prednisolona a dosis
de 1 a 2 mg/kg/día en niños y 40 mg durante
2 a 4 semanas en adultos), con el objetivo
de conseguir el control de la enfermedad o
la mejor respuesta posible.
Si tras la suspensión de los corticosteroi-
des orales se observase deterioro clínico o
funcional, se agregarán otros fármacos, entre
los que destacan:
• Broncodilatadores, como las metilxantinas y
los anticolinérgicos.
 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
• Antiinflamatorios, como los corticosteroides
orales de uso prolongado y los antileuco-
trienos.
No se han publicado estudios cuyos datos
contribuyan a definir las combinaciones tera-
péuticas más eficaces. Por ello, la mejor pauta
sería probar los fármacos en cada caso parti-
cular, monitorizando los parámetros clínicos,
funcionales y de inflamación, y retirando el
agente con el que no se ha obtenido res-
puesta para probar el siguiente. Cabe recor-
dar que deberán instaurarse medidas pre-
ventivas contra la osteoporosis para los pa-
cientes en tratamiento continuado con corti-
coesteroides orales.
Investigación de las causas de resistencia
a los corticosteroides
Entre los motivos más frecuentes de re-
sistencia a los corticosteroides se incluyen:
• Anomalías en la farmacocinética de los glu-
cocorticoides. Éstas pueden obedecer a la
absorción incompleta de los glucocorticoides
por trastornos gastrointestinales, al fallo en
la conversión de la forma inactiva (predniso-
na) en activa (prednisolona) por alteraciones
enzimáticas, o a la rápida depuración del
glucocorticoide por aumento de su metabo-
lismo; en este último caso, debe investigarse
la posible interacción de otros fármacos que
inducen el citocromo P-450, como rifampici-
na, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital.
• Resistencia a los corticosteroides. Para
constatarla, se administrará a los pacientes
con VEF1 menor que el 70% del teórico y
con respuesta broncodilatadora positiva un
ciclo de corticosteroides orales (40 mg de
prednisona o prednisolona en dos tomas)
durante dos semanas, duplicando la dosis du-
rante otras dos semanas más si no hay res-
puesta.
Cuando se obtenga respuesta terapéutica
con cualquier posología, se procederá a la dis-
minución gradual de la dosis hasta alcanzar
13
la mínima (en una toma única matutina) que
mantenga el mejor control posible. Es reco-
mendable utilizar siempre prednisolona (la
forma activa de prednisona), para soslayar
posibles fallas en la conversión enzimática.
Valorar el uso de tratamientos alternativos
para disminuir la dosis
de corticosteroides orales
Ciertos pacientes necesitan dosis altas de
corticosteroides orales como tratamiento de
mantenimiento. Dado que la corticoterapia pro-
longada se asocia a importantes efectos ad-
versos, se han estado probando desde hace
varios años algunos fármacos con efecto an-
tiinflamatorio, como colchicina, cloroquina, dap-
sona, troleandomicina, las inmunoglobulinas,
azatioprina, las sales de oro, ciclosporina y
metotrexato, que pueden ser útiles en ciertos
procesos inflamatorios crónicos. Todos estos
agentes poseen alguna actividad moduladora
de la inflamación, pero al mismo tiempo produ-
cen efectos adversos que obligan a la super-
visión permanente y estricta del tratamiento.
A continuación analizaremos los fárma-
cos alternativos al uso de corticoides orales
(Tabla 4).
SALES DE ORO Son un agente inmunomodu-
lador, que reduce la fagocitosis macrofágica y
de los neutrófilos, disminuye la reacción de
los linfocitos ante la presentación del antíge-
no e inhibe la supervivencia de los eosinófi-
los. También reduce la producción de prosta-
glandinas y leucotrienos, y la liberación de
histamina mediada por IgE a partir de basófi-
los y mastocitos. Se administran por vía oral
o parenteral a dosis de 3 mg dos veces por
día durante 12 a 24 semanas. Diversos estu-
dios prospectivos aleatorizados controlados
con placebo confirman una reducción en la do-
sis de corticosteroides orales y una disminu-
ción de las exacerbaciones sin modificación de
la función pulmonar (84-87). Causan impor-
tantes efectos adversos: malestar abdominal,
prurito, erupción cutánea, discrasias sanguí-
14 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control

Tabla 4. Comparación entre opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento del asma moderada/grave en tratamien-
to o no con corticosteroides por vía oral.

Grado de
Fármaco E/n Variables evaluadas Resultado evidencia Referencia

Sales de oro 3/311 Uso de corticosteroides Reducción B Cochrane Database Syst Rev
orales 2001, (2): CD002985.
1/28 Exacerbaciones Reducción B
1/28 VEF1 NS B

Metotrexato 3/98 Uso de corticosteroides Reducción B Cochrane Database Syst Rev.

orales 2000 (2):CD000391

Ciclosporina 2/68 Uso de corticosteroides Reducción B Cochrane Database Syst Rev

orales 2001, (2): CD002993.
1/30 FEM NS B

Azatioprina 2/23 Síntomas NS B Cochrane Database Syst Rev

2004, (1): CD003270.
2/23 VEF1 NS B

Macrólidos: 2/62 Síntomas Mejoría B Cochrane Database Syst Rev

claritromicina/ 2005, (4): CD002997.
roxitromicina 2/62 VEF1 NS B

Macrólidos: 3/77 Uso de corticosteroides NS B Cochrane Database Syst Rev

troleandomicina orales 2001, (2): CD002987.
1/11 Exacerbaciones NS B
1/11 Síntomas NS B
2/21 Espirometría NS B

Omalizumab 6/2151 Exacerbaciones Reducción A Cochrane Database Syst Rev

2006, (2): CD003559.
4/1634 Uso de corticosteroides Disminución A
inhalados ≥50%
4/1634 Uso de corticosteroides Retiro A
inhalados
5/1799 Uso de medicamentos Reducción A
de rescate
5/2131 Calidad de vida Mejoría A
3/1317 Síntomas Mejoría B
3/1405 Hospitalizaciones Disminución B
2/1071 VEF1 NS B
1/92 Uso de corticosteroides NS B
orales

E: Número de estudios; n: número de pacientes; NS: estadísticamente no significativo; FEM: flujo espiratorio máximo.

neas, proteinuria, síndrome nefrótico y hepa- METROTEXATO Es un antimetabolito, antago-

topatías. El resultado de los estudios realiza-
dos con sales de oro indica que podrían tener
alguna utilidad en los pacientes con ADC (88)
(grado de evidencia B), aunque hacen falta
nuevos estudios para evaluar los efectos fa-
vorables obtenidos y confrontarlos con los
efectos adversos.
nista del ácido fólico, que se utilizó en ensa-
yos clínicos para el asma bronquial grave a
partir de 1988 (89). Sus propiedades antiinfla-
matorias en dosis bajas permiten su uso en
una gran variedad de enfermedades autoin-
munitarias e inflamatorias, incluyendo el ADC.
El mecanismo de acción en el asma no está
 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
totalmente dilucidado todavía, pero parece que
sus efectos benéficos se deberían a la inhibi-
ción de la quimiotaxis de neutrófilos (mediada
por leucotrienos B4 y el complemento C5a)
(90), de la producción de IL-1 por los monoci-
tos, de la liberación de IL-6, IL-8 e histamina
y de la quimiotaxis de eosinófilos mediada por
FAP. Además, se observó una reducción de
la proliferación de linfocitos y un aumento de la
sensibilidad de los monocitos sanguíneos a
los corticosteroides (91).
La dosis sugerida es de 15 a 30 mg/sema-
na por vía oral o 15 mg/semana por vía intra-
muscular durante 12 a 24 semanas. Se han
publicado diversos ensayos clínicos (92-102)
e incluso tres metaanálisis (103-105) en que
se evaluó la eficacia del metotrexato, con re-
sultados contradictorios, ya que en algunos
casos permitió la reducción de la dosis de cor-
ticosteroides orales y en otros su efecto fue
igual al del placebo. La conclusión es que la
evidencia para utilizarlo en ADC es de grado B.
Los principales efectos adversos podrían
dividirse en: leves/moderados, hepatotoxici-
dad, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dia-
rrea, ulceraciones bucales, estomatitis, ce-
faleas, erupciones cutáneas y graves/morta-
les, como neumonía por Pneumocystis cari-
nii (106-107).
CICLOSPORINA La ciclosporina, derivada de
Tolypocyladium inflatum, es un decapéptido
cíclico eficaz en la prevención del rechazo de
trasplantes, así como en varias enfermeda-
des inflamatorias (psoriasis, liquen plano, sín-
drome nefrótico y artritis reumatoide). La ci-
closporina inhibe las células inflamatorias,
principalmente los linfocitos T (CD4), así como
los eosinófilos y los mastocitos. Esta acción
deriva de su unión a las proteínas presentes
en el citoplasma, por ejemplo, la ciclofilina, que
están involucradas en la regulación de protei-
nas cinasas, fosfolipasa A2 y otras. La ciclos-
porina se liga a factores de transcripción proin-
flamatorios, tales como el activador de la pro-
teína 3 (AP3) y el factor nuclear (NFκB). Ade-
más, bloquea los receptores de membrana
15
para la interleucina 1 (IL-1) y la producción de
citocinas IL-2, IL-4, IL-5 y TNFα. Inhibe la li-
beración de histamina y de leucotrieno C4 y
bloquea la quimiotaxis de neutrófilos, además
de bloquear la fase tardía de la reacción alér-
gica. La dosis inicial es de 5 mg/kg/día. Sus
efectos adversos son nefrotoxicidad, hiperten-
sión, hirsutismo e hipertrofia gingival. La revi-
sión sistemática avaló tres estudios a doble
ciego y controlados con placebo en 106 pacien-
tes con asma grave dependiente de corticos-
teroides y observó una moderada reducción
de la dosis de éstos por vía oral (108-110). No
fue posible evaluar otros parámetros. Los au-
tores concluyen que los cambios producidos
por el uso de ciclosporina son discretos y de
importancia clínica cuestionable y, debido a los
efectos adversos que se han observado, no
se recomienda como medicamento de uso sis-
temático en pacientes con asma dependiente
de corticosteroides orales (grado de eviden-
cia: A) (111). Actualmente se está experimen-
tando con formulaciones de ciclosporina ad-
ministradas por vía inhalatoria con el propósi-
to de atenuar los efectos colaterales (112).
AZATIOPRINA Es un antimetabolito inmunosu-
presor que se utiliza para la prevención de los
rechazos de trasplantes. Se sabe que puede
suprimir la respuesta inmunitaria celular, aun-
que todavía no está claramente demostrado
su mecanismo de acción. La azatioprina se
metaboliza a mercaptopurina y cuando se la
utiliza asociada al alopurinol se debe reducir
la dosis empleada. Se ha sugerido que la ac-
ción antiinflamatoria de la azatioprina tiene lu-
gar a través de la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas y del tráfico de neutrófilos hacia
el tejido inflamado. El uso de azatioprina induce:
linfocitopenia, reducción del número de linfo-
citos B y T, supresión de la síntesis de anti-
cuerpos, inhibición irreversible de la reacción
mixta de los linfocitos y depleción del número
de linfocitos citolíticos (natural killer cells). Su
principal efecto adverso es la mielosupresión,
mientras que las reacciones de hipersensibi-
lidad (malestar, mareos, vómitos, fiebre, dolo-
16 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
res musculares intensos, arritmias, hipotensión
y nefritis intersticial) exigen la interrupción in-
mediata del tratamiento. El análisis sistemáti-
co identificó dos estudios a doble ciego, con-
trolados con placebo, con 23 pacientes con as-
ma dependiente de corticosteroides, que no
concluyeron favorablemente sobre el uso de
azatioprina como fármaco que permita dismi-
nuir la utilización de corticosteroides por vía
oral (grado de evidencia: B) (113, 114).
MACRÓLIDOS Son antibióticos que se han uti-
lizado desde hace mucho tiempo en el trata-
miento de varias enfermedades infecciosas,
entre las que se incluyen las infecciones de
las vías respiratorias. Existen evidencias de
que posee actividad antiinflamatoria, que se
pone de manifiesto por la disminución de la
hiperactividad bronquial asociada a la infla-
mación eosinofílica. La triacetiloleandomicina
(TAO) produce un aumento de la biodisponi-
bilidad de los corticosteroides (metilpredniso-
lona) al interferir el metabolismo hepático por
el citocromo P450, lo que permite disminuir la
dosis (115, 116). Estudios in vivo e in vitro, en
seres humanos y en animales, demostraron
que los macrólidos son capaces de suprimir
la producción de citocinas (IL-5, IL-8, IL-6
TNFα y GM-CSF) (117, 118), inhibir la adhe-
sión de neutrófilos a las células epiteliales,
disminuir su quimiotaxis (119) y reducir la se-
creción de RANTES (120). Además de eso,
los macrólidos son eficaces en el control de
las infecciones crónicas por Chlamydia pneu-
moniae, microorganismo involucrado en la
perpetuación del asma crónica. A partir de los
resultados del análisis sistemático, los auto-
res concluyeron que la insuficiencia de datos
no les permitió opinar a favor o en contra del
uso de los macrólidos en el tratamiento de pa-
cientes con asma dependiente de corticoste-
roides (grado de evidencia: A) (121, 122).
INMUNOGLOBULINAS ENDOVENOSAS No se ha di-
lucidado su mecanismo de acción. Se obser-
va una reducción de las reacciones intradér-
micas a antígenos específicos y de la IgE sé-
rica, así como de la respuesta de los linfoci-
tos ante la estimulación antigénica y de IL-2 e
IL-4 (123). El esquema terapéutico sugerido
es el siguiente: una dosis de ataque de 2 g/kg
de inmunoglobulinas endovenosas y una do-
sis de mantenimiento de 400 mg/kg cada tres
semanas. Se han descrito los efectos adver-
sos siguientes: cefaleas, náuseas, hepatitis vi-
ral y meningitis.
OMALIZUMAB. Es un anticuerpo monoclonal
antiinmunoglobulina E (anti-IgE) compuesto
en un 95% por un soporte de IgG1 humana
cuyo uso se ha evaluado en varios estudios
clínicos, especialmente en el asma alérgica
grave. Recientemente fue incluido en las pau-
tas de tratamiento de GINA para pacientes
con asma grave (5). El omalizumab se une a
la IgE libre circulante y evita que ésta se una
a los receptores de alta afinidad en los masto-
citos, con lo cual previene su desgranulación.
La disminución de las concentraciones de IgE
es de alrededor del 90% a 99%. Asimismo,
disminuye la expresión de los receptores de
IgE (FCεRI) en mastocitos y basófilos (124).
En múltiples estudios clínicos de fases I a
IV se ha demostrado la eficacia clínica del
omalizumab, principalmente en parámetros
como exacerbaciones y uso de medicación
de rescate. Aproximadamente el 77% de los
pacientes que recibieron omalizumab logró dis-
minuir el consumo de corticosteroides inhala-
dos en al menos un 50%, mientras que el 41%
consiguió prescindir de ellos por completo, re-
ducción estadísticamente significativa en com-
paración con los pacientes que recibieron pla-
cebo (125) (Fig. 7). Los pacientes tratados con
omalizumab presentaron una disminución sig-
nificativa de las hospitalizaciones, las visitas
a la sala de emergencias y las consultas no
programadas (126) (Fig. 8). La mejoría en la
calidad de vida ha quedado demostrada de
forma consistente en varios estudios (127),
entre los que se encuentra el estudio INNO-
VATE, que demostró mejoría significativa con
respecto al placebo en todas las categorías
evaluadas del Cuestionario de Calidad de Vi-
da (128) (Fig. 9). Igualmente, algunos estudios
 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control 17

Fig. 7. El tratamiento con omalizumab permite reducir la administración de corticosteroides inhalados. (Adaptado de 125).

han demostrado una mejoría en las pruebas
de función pulmonar, en comparación con el gru-
po control (128, 129). Estos beneficios se ob-
servaron incluso en pacientes que recibieron
un tercer medicamento (como antileucotrienos
o coticosteroides orales), además de la terapia
combinada con corticosteroides inhalados a al-
tas dosis (130).
En los pacientes que presentan simultá-
neamente rinitis y asma y cuyos síntomas ri-
níticos no están controlados, el asma reviste
mayor gravedad (18). El estudio SOLAR de-
mostró que el tratamiento con omalizumab
contribuyó significativamente a la mejoría clí-
nica tanto de los síntomas del asma como de
la rinitis alérgica (129).
En asmáticos con alto riesgo de morbilidad
y mortalidad (pacientes con historia reciente
de hospitalizaciones, ingresos en unidades de
terapia intensiva o intubación), el omalizumab
aportó una mejoría significativa en cuanto a
exacerbaciones, pruebas de función pulmo-
nar y calidad de vida (131).
Las indicaciones aprobadas del omalizu-
mab varían de un país a otro. En Estados Uni-
dos y la mayoría de los países de América La-
tina ha sido aprobado para el tratamiento del
asma alérgica moderada a grave no controla-
da en adultos y niños mayores de 12 años,
mientras que en Europa está aprobado como
terapia adicional para mejorar el control de los
pacientes mayores de 12 años con asma alér-

Fig. 8. El tratamiento con omalizumab reduce las exacerbaciones graves y el número de visitas a emergencias (126).
18 Consenso latinoamericano sobre el asma de difícil control
Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora significativamente la calidad de vida (128).
gica grave persistente en los que, a pesar del
tratamiento diario con altas dosis de corticos-
teroides inhalados y agonistas β de acción pro-
2 Los pacientes con ADC necesitan un se-
longada, no se logra controlar la enfermedad.
Hasta el momento, el omalizumab ha sido
bien tolerado y se están realizando estudios
para continuar evaluando su perfil de seguri-
dad a largo plazo. Los eventos adversos aso-
ciados al uso de omalizumab han sido de in-
tensidad leve a moderada y de corta duración.
El omalizumab no se asocia a un mayor ries-
go de desarrollar reacciones de hipersensibi-
lidad, enfermedad por inmunocomplejos, cán-
cer o infección por geohelmintos.
El omalizumab se administra por vía sub-
cutánea y la dosis depende de las concentra-
ciones de IgE previas al inicio del tratamiento
y del peso del paciente (entre 150 y 375 mg
cada dos o cuatro semanas).
OTROS FÁRMACOS La dapsona (132), la col-
chicina (133) y la cloroquina (134) también se
han utilizado para el tratamiento del asma
grave, pero con resultados poco significativos
y que no recomiendan su uso como alternati-
va terapéutica en el ADC.
Recientemente se han publicado estudios
prometedores, pero aún sin suficientes pa-
cientes, con cromoglicato nebulizado (135) y
anticuerpos bloqueadores del factor de ne-
rosis tumoral alfa (TNF-α) (136-139).
Seguimiento regular
y planes de acción por escrito
guimiento estrecho con revisiones reiteradas
de la situación clínica y la terapéutica con el
fin de obtener los mejores resultados. Se su-
giere que la frecuencia de los controles sea de
dos o tres consultas en los primeros dos me-
ses, pudiendo espaciarlas posteriormente a
una cada tres meses. Resulta de gran utilidad
el empleo de algún sistema ágil de comuni-
cación médico-paciente, como el teléfono, el
correo electrónico o un centro en que se pue-
dan efectuar consultas no programadas.
Todos los pacientes con ADC deben con-
tar con un plan de acción por escrito e indivi-
dualizado, basado en los síntomas asmáticos
y en los resultados del FEM domiciliario. El
adecuado funcionamiento del plan de auto-
tratamiento requiere una adecuada instruc-
ción del paciente y sus familiares, y permitirá
evitar crisis que pongan en peligro la vida y
reducir las muertes por asma (grado de evi-
dencia: C).
Anexo: grados de evidencia
El Comité Ejecutivo de la Global Initiative
for Asthma acordó que las recomendaciones
clínicas para el tratamiento del asma estuvie-
ran respaldadas por evidencia científica clasi-
ficada en grados según el sistema desarrolla-

Tabla 6. Clasificación del grado de evidencia. (Adaptado de 5)
Grado Fuentes
A Estudios clínicos controlados
y aleatorizados.
Numerosos datos disponibles.
B Estudios clínicos controlados
y aleatorizados.
Datos disponibles limitados.
C Estudios observacionales o
no aleatorizados.
D Opinión de un grupo de expertos.
do por el National Heart, Lung, and Blood
Institute (NHLBI) de Estados Unidos. De este
modo, en este documento de Consenso La-
tinoamericano para el Asma de Difícil Control
se indica el grado de evidencia disponible pa-
ra cada tipo de tratamiento según la Tabla 6.
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Definición
La evidencia procede de criterios de valoración en estudios controlados y
aleatorizados bien diseñados que aportan hallazgos fiables referentes a la
población para la que se hacen las recomendaciones. Esta categoría exige
una cantidad importante de estudios con un gran número de pacientes.
La evidencia procede de criterios de valoración en estudios de intervención
con un número limitado de pacientes, análisis post hoc o subgrupos de
estudios clínicos controlados y aleatorizados, o metaanálisis de éstos. Se
dispone de pocos estudios, la población de los estudios es pequeña o no
se corresponde con la que es objeto de la recomendación, o bien los
resultados no son coherentes.
La evidencia procede de estudios observacionales o sin aleatorización.
Sólo se usa cuando no se dispone de suficientes datos publicados pero se
considera necesario hacer unas recomendaciones
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Desarrollado con una beca educacional de