Tecno II Materia Completa

SISTEMAS DISPERSOS
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
JAVIER SANTAMARÍA
2021
SISTEMAS DIPERSOS
• Fase Dispersa, partículas o gotas dispersadas en una Fase Continua
• Dispersiones coloidales: partículas entre 10 -9 m (1 nm) y 10 -6 m (1 mm)
• Emulsiones y Suspensiones son sistemas polidispersos en los que Fase
dispersa puede superar el 1 mm, pero mantener propiedades de sistemas
coloidales.
• Dispersiones gruesas: Emulsiones y suspensiones
SISTEMAS DIPERSOS
SISTEMAS DIPERSOS
SISTEMAS DIPERSOS
• Tipos de Coloides:
• Liofobicos ( p.ej. hidrofóbicos )
• Liofilicos ( p.ej. Hidrofílicos )
• Dispersión de gotas de aceite en agua?
• Dispersión de gotas de agua en aceite?
• Dispersión de proteínas en agua?
• Dispersión de gomas en agua?
• Micelas de agente tensoactivo?
COLOIDES
• Preparación de sistemas Coloidales

• Coloides Liofilicos
• Su afinidad por el medio de dispersión lleva a su formación espontanea
• Acacia
• Tragacanto
• Metil celulosa
• Derivados celulosa
COLOIDES
• Coloides Liofobicos
• Rompimiento de partículas grandes en partículas de tamaño coloidal
• Molino coloidal
https://www.youtube.com/watch?v=
Q3EHkpNVP9g
https://www.youtube.com/watch?v=
jlMdCgGB-5Y
COLOIDES

• Rompimiento de partículas grandes en partículas de tamaño coloidal
• Ultrasonido (Cavitación = Ec )
Ultrasonic cavitatation:
https://www.youtube.com/
watch?v=YJliQ7I5E2E
CAVITACION:
https://www.youtube.com/w
atch?v=U-uUYCFDTrc
COLOIDES

• Por ambos métodos las partículas tienden a reunirse, a menos q se
estabilicen por la adición de un tensoactivo
COLOIDES
• Condensación producción rápida de soluciones supersaturadas en condiciones
que no generen precipitado sino coloides
• Reacciones químicas
• Ag NO3 + KI Ag I
• Na2S2O3 + HCl S
• FeCl3 + H2O Fe2O3 . H2O
• Cambio de solvente
• Solución saturada de S en acetona, vertida lentamente en agua
hirviente
COLOIDES
• Purificación de sistemas Coloidales

• Diálisis
• Ultrafiltración
• Electrodiálisis
COLOIDES
• Propiedades de los sistemas Coloidales

• Tamaño de las partículas
• Distribución
• Forma de las partículas
• Esféricas
• Elipsoides de revolución
• Otros
COLOIDES
• Cinéticas
• Movimiento Browniano
• Movimiento térmico aleatorio en partículas de hasta 2 mm de
diámetro
COLOIDES
• Cinéticas
• Difusión
• Como resultado del M. Browniano partículas difunden espontáneamente de
regiones de alta concentración a las de baja concentración
• Primera ley de Fick
• dm es la masa de una substancia difundiendo en un tiempo dt a través de un

área A, bajo la influencia de un gradiente de concentración dC/dx. El signo
menos denota que la difusión ocurre en la dirección de la concentración
decreciente. D es el coeficiente de difusión en unidades de área por tiempo.
COLOIDES
• Cinéticas
• Sedimentación
• Considerando partículas esféricas de radio a y densidad s, cayendo en un liquido
de densidad r y viscosidad h. La velocidad de sedimentación v sigue la ley de
Stokes. (g es la aceleración de la gravedad)
2𝑎2𝑔(σ−𝛒)
v=
9𝜼
• Si la partícula esta sometida solo a la fuerza de la gravedad, la sedimentación
como efecto del movimiento browniano, tiene como limite inferior el radio de 0,5 mm.
COLOIDES
• Cinéticas
• Sedimentación
• Para partículas de menor diámetro se necesita una fuerza mayor que la gravedad
para que sedimenten: centrífuga de alta velocidad, que puede generar 10 6 g.
• En este caso, g se remplaza por w2x, donde w es la velocidad angular y x es la
distancia de la partícula al centro de rotación.
• La velocidad de sedimentación permite calcular el volumen especifico de una
partícula o su peso molecular
COLOIDES

• Cinéticas
• Presión Osmótica
• Una solución y un solvente separados por una membrana semipermeable tienen tendencia a
igualar sus concentraciones por difusión del solvente a través de la membrana. La presión
necesaria para balancear el flujo osmótico, se llama Presión osmótica
• Depresión del punto de congelación de una dispersión coloidal de una macromolecula de 70
KDa es solo 0,0026 K…no se puede medir adecuadamente y no permite determinar el peso
molecular. En cambio la presión osmótica de esta dispersión e 35 mm H2O
• límite practico moléculas con peso molecular 104 – 106. Bajo 104 moléculas pueden pasar por
membrana, sobre 106 cambio en la presión osmótica es muy pequeño.
COLOIDES
• Propiedades de los sistemas

Coloidales
• Cinéticas
• Viscosidad
• Expresión de la
resistencia al flujo que un
sistema presenta cuando
se le aplica una fuerza
COLOIDES
• Cinéticas
• Viscosidad
• Einstein desarrollo una ecuación de flujo aplicable a dispersiones coloidales de
partículas esféricas:
h = h0 (1 + 2,5 f)
Donde h0 es la viscosidad del medio de dispersión y h la viscosidad de la dispersión
cuando la fracción de volumen de las partículas coloidales es f.
• De lo anterior
Viscosidad relativa: hrel = h / h0 = 1 + 2,5 f
Viscosidad específica: h esp= (h / h0) -1 = ( h – h0) / h0 = 2,5 f o h esp/f = 2,5
COLOIDES
• Cinéticas
• Viscosidad
• Debido a que la fracción de volumen es directamente proporcional a la
concentración:
h esp/C = K
Donde: C es la concentración en g/ 100 ml de la dispersión
Si se determina la viscosidad para varias concentraciones el intercepto del
grafico h esp/C vs. C es la viscosidad intrínseca [h]
• Con ella se puede calcular el peso molecular M de un material molecular como
por ejemplo el Dextrano ( sustituto del plasma sanguíneo ) mediante la ecuación:
[h] = KM a , K y a son constantes características de cada sistema polímero –
solvente.
COLOIDES
• Ópticas
• Dispersión de la luz
• Haz de luz pasando por un sol coloidal,
parte se absorbe, parte se transmite y parte
se dispersa
• Luz dispersada da aspecto de turbidez,
Efecto Tyndall
It = I0 exp – t l I es la intensidad, l es la
longitud de la muestra y t es la turbidez
• Permite determinar la forma de las partículas
coloidales
COLOIDES
COLOIDES
• Eléctricas
• Propiedades eléctricas de las Interfaces
Mayoría de superficies adquieren una carga eléctrica superficial cuando están en un medio
acuoso, los principales mecanismos de carga son
• Disolución de iones
Partículas de substancias iónicas pueden adquirir carga eléctrica superficial, debido a la
desigual disolución de iones de carga opuesta
p.ej. Partic. de AgI en una solución con exceso de I- tendrán carga negativa, lo contrario
si el exceso es de Ag+.
Ag+ e I- son por tanto iones determinantes del potencial.
Otros son H+ y OH- para óxidos e hidróxidos metálicos como los de Aluminio y Magnesio
( Magaldrato ).
COLOIDES
• Eléctricas
• Ionización
La carga se genera por la ionización de grupos presentes en la superficie de las partículas.
p.ej. Latex de poliestireno con grupos carboxílicos superficiales que al ionizarse dan carga
negativa.
De igual manera los grupos acídicos del ibuprofeno y del acido nalidixico
AA en la superficie de las partículas de proteínas se cargan dependiendo del pH del medio:
• A pH menor que pKa, el grupo carboxilo no se ioniza y se protona (-COO- -COOH) y el
grupo amino se ioniza ( -NH2 -NH3+ ) generando carga positiva sobre la partícula.
• A pH mayor que pKa el grupo amino no está ionizado, la carga neta es negativa por la
ionización del grupo carboxilo
COLOIDES
• Eléctricas
• Ionización
• A pH específicos para cada proteína, el numero de cargas positivas es igual a las
negativas, la carga neta es 0, las proteínas existen como zwitterion
• En el punto isoeléctrico las proteínas se desolvatan rápidamente por adición de sales muy
solubles en agua como el sulfato de amonio
• P.ej. La insulina precipita en alcohol acuoso a pH 5,2.
COLOIDES
• Eléctricas
• Adsorción de Iones
• Las superficies de las partículas en agua tienen frecuentemente carga negativa,
debido a que los cationes se solvatan mas que los aniones.
Así, los cationes solvatados están en el medio acuoso, y los aniones tienen tendencia
a quedarse en la superficie de las partículas.
• Los surfactantes son fuertemente adsorbidos a la superficie de las partículas
impartiendo su carga dependiendo de su carácter ionico.
COLOIDES
• Eléctricas
• Doble capa eléctrica
La superficie cargada de la partícula influye en
la distribución de los iones en el medio.
Iones de carga opuesta son atraídos a la
superficie. Iones de la misma carga son
repelidos.
Pero…la agitación térmica redispersa los iones
en la solución.
El resultado es una doble capa eléctrica:
1. Superficie cargada
2. Exceso de contraiones neutralizando las
cargas y distribuidos de manera difusa en el
medio acuoso que rodea la partícula
COLOIDES
• Eléctricas
La doble capa esta dividida en 2 partes:
La parte interna, que puede incluir iones
adsorbidos.
La parte difusa donde los iones están
distribuidos aleatoriamente como resultado del
movimiento térmico.
Las dos partes están separadas por el Plano de
Stern, a aproximadamente 1 radio hidratado de
la superficie: los contraiones se mantienen unidos
a la superficie por cargas electrostáticas y el
centro de los iones hidratados forma el plano de
Stern.
COLOIDES
• Eléctricas
El potencial disminuye linealmente desde y 0 (Potencial
de superficie) hasta Yd (Potencial de Stern) y cae
exponencialmente hasta 0 en la doble capa difusa.
Además de los iones en la capa de Stern, una cierta

cantidad de solvente puede estar unida a los iones y a
la superficie cargada, esta capa solvatante representa
el límite de movimiento relativo entre el sólido (y los
iones adheridos) y el líquido, el límite externo de esta
capa es la Superficie de corte ( shear ).
COLOIDES
• Eléctricas
El potencial en el plano de corte se llama Potencial zeta,
z , o Electrocinético, y su magnitud se puede medir por
microelectroforesis.
El espesor de la capa solvatante no esta bien definida y
por tanto el Potencial zeta representa un potencial a una
distancia desconocida de la superficie de la partícula. Su
valor se considera ligeramente menor al del Potencial de
Stern.
COLOIDES
• Eléctricas
Los iones hidratados de la capa de Stern, son electrostáticamente atraídos a la superficie de la
partícula.
Es posible, para ciertos iones o moléculas ser adsorbidos mas fuertemente a la superficie que por
simple atracción electrostática; a esto se llama adsorción específica.
En realidad para que la adsorción específica suceda, los iones/moléculas pueden no tener carga, como
en el caso de los agentes surfactantes no ionicos.
COLOIDES
• Eléctricas
Los iones de agentes surfactantes,
adsorbidos específicamente pueden tener
efecto significativo en el potencial de Stern,
Ocasionando que Y 0 y Y d tengan signos
opuestos como en la figura a, o que tengan
el mismo signo pero que Y d sea de mayor
magnitud, figura b.
a
b
COLOIDES
• Eléctricas
En la figura se muestra el decaimiento exponencial del
Potencial hasta 0 desde el plano de Stern. La distancia en la
que esto ocurre es 1/k , lo que se conoce como el espesor de
la doble capa eléctrica.
k es dependiente de la concentración de electrolitos en el
medio acuoso. Incrementando la concentración de electrolitos,
se incrementa k, y por tanto decrece 1/k, es decir, la doble
capa se comprime.
Como el Y d permanece constante, z , se verá disminuido.
COLOIDES
• Eléctricas
Como se vio anteriormente, la adsorción especifica de ciertos
iones puede disminuir el Y d y por tanto el z, en este caso sin
comprimir la doble capa.
Por tanto el z puede disminuirse añadiendo:
1. Electrolitos, con lo cual se reduce el espesor de la doble
capa.
2. Agentes surfactantes, lo cual disminuye el Y d .
COLOIDES
• Eléctricas
Como ayuda z a la formulación de emulsiones y suspensiones?
Cuando el potencial zeta, z , es cercano a 0, las partículas no se repelen y pueden aglomerarse.
De hecho es adecuado que z sea mayor + 30 mV o menor a – 30 mV.
Consulta: Cómo se mide el

potencial zeta?
COLOIDES
• Estabilidad Física de los Sistemas Coloidales
• En las dispersiones coloidales, se producen frecuentes encuentros entre partículas debido al movimiento
Browniano
• Dependiendo de la fuerzas de interacción entre partículas, las colisiones pueden resultar en:
• Contacto permanente entre partículas ( COAGULACION ): destrucción del sistema coloidal por sedimentación
• Contacto temporal entre partículas ( FLOCULACION )
• Partículas rebotan y permanecen libremente dispersas ( SISTEMA COLOIDAL ESTABLE ).
• Las fuerzas de interacción pueden ser:

• Fuerzas de Atracción Estabilidad
• Fuerzas de Repulsión coloides Liofobicos Estabilidad coloides Liofilicos
• Fuerzas derivadas de la Solvatación
COLOIDES
• Agregación
• Colección de partículas en grupos
• Coagulación
• Partículas muy agregadas y difíciles de redispersar
• Fluoculación
• Agregados tienen estructura abierta
• Partículas permanecen a corta distancia una de otras.
COLOIDES
• Comparación entre soles liofóbicos y liofílicos
PROPIEDAD LIOFOBICOS LIOFILICOS

Efecto de Electrolitos Muy sensitivos, se agregan de manera Dispersiones generalmente estables en presencia
irreversible. de electrolitos.
Dependiendo de: Pueden sufrir Precipitación Salina ( Salting out )
a) Tipo de valencia del contraion por efecto de altas concentraciones de electrolitos
P.ej. Para un sol cargado negativamente muy solubles. Efecto debido a la desolvatación de
La 3+ > Ba 2+ > Na + las moléculas liofílicas y depende de la tendencia
b) Concentración del electrolito de los iones del electrolito a hidratarse.
A determinada concentración el sol Las proteínas son mas sensibles a los electrolitos
pasa de estado disperso a agregado en su punto isoeléctrico.
La 3+ 10 -4 mol/L Coloides Liofílicos que han sufrido “salting out”
Ba 2+ 10 -3 mol/L pueden aparecer como gotas amorfas, conocidas
Na + 10 -1 mol/L como COACERVADOS.
Estabilidad Controlada por la carga en las partículas Controlada por la carga y solvatación de las
partículas.
COLOIDES
• Comparación entre soles liofóbicos y liofílicos
PROPIEDAD LIOFOBICOS LIOFILICOS

Formación de la Dispersiones usualmente de metales y cristales Proteínas, macromoléculas.
inorgánicos. Se dispersan espontáneamente en el solvente.
dispersión Alta energía libre interfacial de superficie, debido Energía libre interfacial es baja.
al gran incremento del área superficial en Hay un gran incremento en la Entropía, cuando las
formación. cadenas del polímero, rígidas en estado sólido, se
Cuando DG de formación es positivo, la dispersión despliegan en el medio líquido.
nunca se formará espontáneamente y el sistema La Energía libre (DG ) de formación es negativa, el
será termodinámicamente inestable. sistema es termodinámicamente estable.
Partículas del sol permanecen dispersos por
repulsión eléctrica
Viscosidad Soles de baja viscosidad, partículas no solvatadas, Usualmente alta.
y usualmente simétricas. A altas concentraciones se puede formar un gel.
Partículas solvatadas y usualmente asimétricas.
COLOIDES
• Estabilidad de Sistemas Liofobicos
• Teoría DLVO
• Interacción entre 2 partículas coloidales
• Dergajui y Landau / Verwey y Oberbeek , en 1940 :
Aproximación cuantitativa de la estabilidad de soles
hidrofóbicos.
• Asume que la únicas interacciones involucradas son la
Repulsión eléctrica VR y la atracción de Van der Waals , VA; y
que estos parámetros son aditivos. Por lo que, la energía total
de interacción, VT, es:
COLOIDES
• Fuerzas de repulsión entre partículas
• Efecto osmótico producido por el incremento del numero de especies cargadas, en el traslape de las partes
difusas de las dobles capas de las dos partículas
VR = 2 p e a Y0 2 exp [-kH]
e : Permitividad (constante dieléctrica) del liquido polar
a : radio de la partícula esférica
Y0 : Potencial 0
k : reciproco de la longitud de la doble capa
H : distancia entre las partículas
La energía de repulsión es función exponencial de la distancia entre partículas, y tiene un rango en el orden
del espesor de la doble capa.
COLOIDES
• Fuerzas de atracción entre partículas
• La energía de atracción VA, surge de la fuerzas de atracción universal de Van de Waals, son
llamadas fuerzas de dispersión.
Para esferas del mismo radio a :
VA = - A a / 12 H
A : Constante para un material en particular

a : radio de la partícula esférica
H : distancia entre las partículas
La energía de atracción varía con el inverso de la distancia entre partículas.

COLOIDES
• Energía Potencial Total de Interacción
• La atracción predomina a distancias cortas: un muy profundo
mínimo primario
• La atracción a grandes distancias interparticulares, que produce
un mínimo secundario, surge porque la caída en la energía de
repulsión con la distancia es más rápida que la energía de
atracción.
• A distancias intermedias, la repulsión de la doble capa
predomina, dando un máximo primario en la curva.
• Si este máximo es mas grande que la energía termal, kBT, de
las partículas, el sistema coloidal debería ser estable = las
partículas deberían permanecer dispersas.
COLOIDES
• Si eso no sucede, las partículas interactuantes alcanzan la
profundidad energética del mínimo primario, y se produce una
agregación irreversible: coagulación.
• Si el mínimo secundario es menor que kBT de las partículas,
estas no se agregarán y siempre se repelerán entre ellas.
• Si el mínimo secundario es significativamente mayor que kBT de
las partículas, se forma un ensamblaje suelto entre las
partículas, que puede ser fácilmente redispersado por
agitación: floculación.
• La profundidad del mínimo secundario depende del tamaño de
partícula, las partículas deben tener un radio ≥1 mm , antes que
las fuerzas de atracción sean lo suficientemente grande para
que la floculación ocurra.
COLOIDES
• La altura del máximo primario, energía barrera de la
coagulación, depende de la magnitud de la VR, el cual
depende de Y0 y por tanto de z .
• Además depende de la concentración de electrolitos
vía k , el parámetro recíproco de la longitud.
• La adición de electrolitos, comprime la doble capa y
reduce el potencial zeta , z ; esto tiene el efecto de
bajar el máximo primario y profundizar el mínimo
secundario.
• Esto último significa que se incrementa la tendencia de
las partículas a flocular, en el mínimo secundario, y es
el principio de la floculación controlada, muy
utilizada para estabilizar las suspensiones
farmacéuticas.
COLOIDES
• También se puede disminuir el máximo
primario, y profundizar el mínimo
secundario, por la adición de surfactantes
iónicos, los cuales son específicamente
absorbidos en la capa de Stern.
• En este caso Yd disminuye y por tanto
también lo hace z .
• La capa doble usualmente no se comprime.
COLOIDES
• Estabilidad de Sistemas Liofílicos
• Los soles coloidales liofílicos, se estabilizan por:
• Interacciones de la doble capa eléctrica
• Solvatación
• Ambos factores deben debilitarse lo suficiente antes que la atracción predomine y las partículas
coagulen.
• P.ej. la gelatina tiene una afinidad lo suficientemente grande por el agua como para mantenerse
soluble aun en su pH isoeléctrico, donde no hay interacción de la doble capa.
• Los Coloides hidrofílicos no son afectados por pequeñas cantidades de electrolitos añadidos, los mismos
que causarían la coagulación en soles coloidales hidrofóbicos…
• Sin embargo, cuando la concentración del electrolito es alta y sobretodo cuando los iones del electrolito
se hidratan fuertemente, el material coloidal pierde las aguas de hidratación, en favor de los iones, y
coagula: Salting out.
COLOIDES
• Estabilidad de Sistemas Liofílicos
• La variación en el grado de hidratación de los coloides hidrofílicos determina la concentración de iones
necesarios para que la coagulación y precipitación se produzcan.
• Una mezcla de coloides hidrofilicos puede separarse por precipitación fraccionada, lo cual involucra el
“Salting out” de varios componentes a diferentes concentraciones de electrolitos. P.ej. Purificación de
antitoxinas
• Se puede considerar que los coloides liofílicos se transforman el liofobicos por la adición de solventes:
acetona o etanol. Las partículas se desolvatan y son mucho mas sensibles a la precipitación por adición
de electrolitos.
COLOIDES
• Coacervación y microencapsulación
• Coacervación: Separación de una capa rica en coloides, a partir de un sol liofílico, por la adición de otra
substancia. Esta capa se presenta en forma de un líquido amorfo.
• Una manera simple de lograr coacervados es por el “Salting out” de coloides liofílicos, por adición de electrolitos o
no-solventes.
• Una coacervación compleja ocurre cuando coloides hidrofílicos de carga opuesta están en mezcla, p.ej. Gelatina y
Goma acacia.
• La gelatina a un pH menor al punto isoeléctrico esta cargada positivamente, la goma acacia a un pH de alrededor de 3
tiene carga negativa
• Cuando una mezcla de ambas substancias se lleva a un pH de 4, se produce la coacervación.
• Una combinación de iones grandes y de carga opuesta , p.ej. Surfactantes iónicos ( cargados positivamente ) y
pigmentos (cargados negativamente), puede reaccionar en forma similar.
COLOIDES
• Coacervación y microencapsulación
• Si el coacervado se produce en una suspensión agitada de un solido insoluble, el material
macromolecular rodea a las partículas del sólido.
• Las partículas recubiertas pueden ser separadas y secadas, lo que constituye la base de la
Microencapsulación.
• El recubrimiento:
• Protege al p.a. del ataque químico ( incompatibilidad, Estabilidad )
• Permite direccionar el sitio de liberación del api ( gastro resistencia )
• Modifican la velocidad de liberación ( liberación modificada )
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COLOIDES
• Efecto de la adición de material macromolecular a los soles coloidales liofóbicos
• Cuando son añadidos en pequeñas cantidades, muchos polielectrolitos y polímeros ( coloides hidrofílicos ), pueden
absorber simultáneamente una o mas partículas coloidales liofóbicas
• Esto puede ocurrir aun con polímeros neutrales cuando las partículas liofóbicas tienen un alto potencial zeta ( y
podrían ser consideradas soles estables ).
• El resultado es un floc estructurado:
COLOIDES
• Efecto de la adición de material macromolecular a los soles coloidales liofóbicos
• Con polielectrolitos, cuando las partículas y el polielectrolito tienen el mismo signo, la floculación puede ocurrir
cuando se añaden iones divalentes o trivalentes al sistema
• En este caso solo muy bajas concentraciones de iones se requieren

• En la purificación de agua se usa la adición de pequeñas cantidades de polielectrolitos y polímeros para remover
el material coloidal polutante.
COLOIDES
• Estabilización estérica: Efecto protector del coloide
• Si se añaden grandes cantidades de un polímero, suficiente para cubrir la superficie de la partícula coloidal, los
soles coloidales hidrofóbicos se pueden estabilizar frente a la coagulación, por la adición de electrolitos.
• Esto se conoce como estabilización estérica o efecto protector del coloide.
• Materiales poliméricos no ionicos como gomas, surfactantes no – ionicos y la metil celulosa, se adsorben a la
superficie de la partícula y estabilizan al sol liofóbico aun en ausencia de un potencial zeta significativo: la
coagulación no se produce.
• La aproximación de dos partículas con una capa polimérica adsorbida, resulta en una interacción estérica cuando
las capas se traslapan, llevando a la repulsión.
• En general las partículas no se aproximan a la otra mas cerca que el doble del espesor de la capa adsorbida,
impidiendo el llegar al mínimo primario
COLOIDES
• Un término adicional debe ser añadido a la ecuación de la Energía total de
interacción:
• Donde VS es el potencial de Estabilización estérica.
• Mostrando que la repulsión se observa a todas las distancias cortas, siempre y cuando
el material polimérico adsorbido no se mueva de la superficie de las partículas.
COLOIDES
COLOIDES
GELES
• La mayoría de geles se forma por agregación de las partículas del
sol coloidal, el sólido o semisólido formado esta interpenetrado por
un líquido.
• Las partículas se unen formando una red entrelazada, impartiendo
rigidez a la estructura; la fase continua se mantiene dentro de la
malla tridimensional.
• Solo se requiere una pequeña cantidad de fase dispersa: p.ej. 1% de
agar en agua genera un gel firme.
• Un gel con alta proporción de liquido se conoce como jalea.
• Si se remueve el líquido y solo permanece la estructura: xerogel.
• Hojas de gelatina
• Gotas de goma acacia
• Hojuelas de tragacanto
GELES
TIPOS DE GELES
Gelación de soles LIOFOBICOS

• Soles liofóbicos floculados https://www.spipharma.co
m/media/3603/magaldrat
• Flóculo continuo e-sellsheet.pdf
• Gel de hidróxido de aluminio
• Gel de hidróxido de magnesio
• Magaldrato
GELES
TIPOS DE GELES

• Algunas arcillas floculan de manera especial
• Bentonita
• Silicato de aluminio y magnesio ( Veegum )
• Kaolin
• Son silicatos hidratados de Aluminio y Magnesio, cuya estructura cristalina

los asemeja a placas planas
• La cara, o parte plana de la partícula, tiene carga negativa por los O -
• Los bordes de la partícula tienen carga positiva por el Al 3+ / Mg 2+
• Atracción electrostática entre bordes y caras genera una estructura

denominada: “castillo de naipes”
GELES
TIPOS DE GELES
Gelación de
soles
LIOFOBICOS
Cuál es la
principal
limitación
de la
Bentonita?
GELES
TIPOS DE GELES
Gelación de
soles
LIOFOBICOS
GELES
TIPOS DE GELES
Gelación de
soles
LIOFOBICOS
GELES
TIPOS DE GELES
• Las fuerzas que mantienen unidas a las partículas de este tipo de gel
son débiles:
• Al(OH)3: fuerzas de van der Waals en el mínimo secundario de
floculación
• Arcillas: atracción electrostática
• Debido a lo anterior estos geles muestras TIXOTROPIA, una

transformación isotermal, no química, gel – sol – gel
• Con la agitación los débiles enlaces de estos geles se rompen y se
forma un sol liofobico, en reposo las partículas chocan, floculan y se
forma el gel.
• La tixotropía se usa en la formulación de suspensiones farmacéuticas.
GELES
TIPOS DE GELES
Gelación de soles LIOFILICOS
• Se pueden dividir en dos tipos dependiendo de la naturaleza de los enlaces entre
las cadenas de la red.
GELES LIOFILICOS DE TIPO I
• Sistemas irreversibles con una red tridimensional formada por enlaces
covalentes entre las macromoléculas.
• Redes hinchadas formadas por la polimerización de monómeros hidrosolubles en
presencia de agentes de entrecruzamiento.
• Poli (2-hidroxi etil metil metacrilato), HEMA; entrecruzados con etilenglicol di
metacrilato, EGDMA.
• Forman una estructura tridimensional que se hincha en agua, pero que no se
disuelve porque los entrecruzamientos son estables.
• Implantes expandibles que adsorben fluidos corporales: rellenar cavidades
corporales y/o liberar drogas en tejidos circundantes.
GELES
TIPOS DE GELES

GELES LIOFILICOS DE TIPO II
• Se mantienen unidos por enlaces intermoleculares mucho mas débiles,

como los puentes de hidrógeno.
• Sistemas reversibles en los que la transición sol – gel depende de la

temperatura.
• Las soluciones de poli (vinil alcohol), por ejemplo, gelifican con el
enfriamiento por debajo de la temperatura de gelificación.
• Se usan en forma de jaleas para la aplicación de medicamentos en la

piel.
• Una vez aplicados forman un film plástico en intimo contacto con la piel.
GELES
TIPOS DE GELES
GELES LIOFILICOS DE TIPO II
• Soluciones concentradas de alto peso molecular: poli (oxietileno)-poli
(oxipropileno)-poli(oxietileno), comercialmente los surfactantes
Pluronic o Synperonic, forman geles por calentamiento.
• Moléculas anfifilicas que forman micelas con un núcleo hidrofóbico.
• De manera inusual el agua no es buen solvente de estas moléculas
altas temperaturas, por tanto calentando una solución de
concentración superior a la concentración micelar critica, se produce
la gelación.
• La formación del gel es reversible con la disminución de termperatura.
AGENTES SURFACTANTES
• Ciertos compuesto, debido a su estructura química, tienden a
acumularse en el límite entre dos fases: compuestos anfifilicos o
surfactantes.
• La adsorción de estas substancias en sólidos, líquidos o gases,
cambia la naturaleza de la interface, lo cual tiene considerable
importancia en Tecnología Farmacéutica.
• Disminuyendo la tensión interfacial entra las fase acuosa y oleosa, se
posibilita la formación de una emulsión.
• La adsorción de surfactantes en la superficie de partículas insolubles
permite que sean dispersadas en una suspensión.
• Su adsorción en superficies sólidas permite que estas sean humectadas
rápidamente.
• La incorporación de compuestos insolubles dentro de micelas de
surfactante puede llevar a la formación de soluciones claras.
• Los agentes surfactantes se caracterizan por tener dos regiones de
distinta estructura química:
• Hidrofilica
• Hidrofóbica
• Son moléculas anfipaticas
• Las porciones hidrofobicas son usualmente:
• Cadenas hidrocarbonadas saturadas
• Cadenas hicrocarbonadas no saturadas
• Anillos heterocíclicos
• Anillos aromaticos
• Las porciones hidrofilicas pueden ser:
• Anionicas
• Cationicas
• No ionicas
SPAN
TWEEN
• Se ha reportado una gran cantidad de p.a. como surfactantes, como
consecuencia de su naturaleza anfipatica.
• Las porciones hidrofobicas de las moléculas de estos p.a. suelen ser
mas complejas que las de los surfactantes típicos.
• Tranquilizantes
• Clorpromazina: sistema de anillo tricíclico de fenotiazina
• Antidepresivos
• Imipramina: anillo triciclico
• Antihistaminicos
• Difenhidramina: grupo difenilmetano
ACTIVIDAD DE SUPERFICIE
• La estructura dual de las moléculas anfipaticas es la responsable de
su actividad en la superficie de las interfaces.
• En una interface solución – aire, las regiones hidrofobicas “escapan”
del ambiente acuoso hostil, hacia la fase de vapor superior.
• De manera similar la adsorción en la interface entre soluciones no
acuosas, ocurre de manera que las regiones hidrofobicas se ubican en
la fase no acuosa, dejando la región hidrofilica en la solución acuosa.
• Las moléculas en la superficie de un líquido, no están rodeadas
completamente por otras moléculas similares, como lo están en el bulk
del liquido.
• Como resultado hay una fuerza neta dirigida hacia el interior del
liquido, ejercida sobre las moléculas de la superficie por las moléculas
en el interior del mismo, lo que resulta en la tendencia de la superficie
a contraerse.
• La contracción en la superficie es espontanea y se acompaña por un
descenso de la energía libre.
• La superficie contraída representa el mínimo estado de energía libre,
y cualquier intento por expandir la superficie, involucra un incremento
de la energía libre.
• La tensión superficial es una medida del poder contractivo de la
superficie.
• En solución acuosa las moléculas de surfactante se orientan a si mismas en
la superficie, de tal manera que remueven los grupos hidrofobicos de la
fase acuosa, alcanzando así un estado de mínima energía libre.
• Como resultado algunas de las moléculas de agua en la superficie son
reemplazadas por grupos no polares.
• Las fuerzas de atracción entre estos grupos y las moléculas de agua, o
entre los grupos no polares, son menores que las existentes entre las
moléculas de agua.
• El poder contractivo de la superficie se reduce y por tanto, la tensión
superficial.
• Un desbalance similar en las fuerzas de atracción existe en la
interface entre dos líquidos inmiscibles.
• El valor de la tensión superficial esta dada por la tensión de los dos
líquidos involucrados.
• La intrusión de moléculas de surfactante en la interface de los dos
líquidos inmiscibles, conlleva la reducción de la tensión interfacial, en
algunos casos a niveles tan bajos, que se produce una emulsificación
espontanea de los dos líquidos.
FORMACION DE MICELAS
• La tensión superficial de una solución de surfactante, decrece con el
incremento de la concentración, a medida que mas moléculas ingresan
a la interface.
• A cierta concentración esta capa se satura, y ocurre un blindaje
alternativo del grupo hidrofobico del surfactante, para protegerlo del
ambiente acuoso: se forman agregados, usualmente esféricos, de
tamaño coloidal denominados MICELAS.
• Las cadenas hidrofobicas forman el núcleo de la Micela, rodeado por
un blindaje constituido por los grupos hidrofilicos que sirven para
mantener la solubilidad en el agua.
• La concentración a la cual las Micelas comienzan a formarse se
denomina: CONCENTRACION MICELAR CRITICA, CMC.
• La CMC se puede determinar experimentalmente por el cambio de la
pendiente en propiedades físicas tales como:
• Tensión superficial
• Conductividad
• Presión osmótica
• Solubilidad
• Intensidad de la dispersión de la luz
Cuando estas se grafican en función de la concentración.

• La CMC decrece con el incremento de la longitud de la cadena
hidrofóbica.
• Para los surfactantes no ionicos, típicamente compuestos por una
cadena hidrocarbonada y una cadena de oxietileno, un incremento en
la longitud de esta última ocasiona un incremento de la CMC.
• La adición de electrolitos a los surfactantes iónicos, ocasiona un
decremento de la CMC y un incremento del tamaño micelar.
• Esto ultimo se explica por una reducción de las fuerzas de repulsión
entre las cabezas cargadas de la micela, permitiendo que crezcan y
que se reduzca el trabajo necesario para su formación.
• La razón principal de la formación de las micelas es la consecución de
un estado de mínima energía libre.
• Las micelas están en un equilibrio dinámico con los monómeros del
surfactante en solución, en un continuo rompimiento y formación de la
estructura.
• Este fenómeno distingue a las micelas de otras partículas coloidales, y
hace que se las conozca también como coloides de asociación.
• La concentración de los monómeros del surfactante en equilibrio con
las micelas permanece aproximadamente constante en la CMC,
superada la cual toda cantidad añadida de surfactante va a formar
micelas
• Una micela típica es esférica o aproximadamente esférica y esta
constituida por entre 50 a 100 moléculas del surfactante.
• El radio de la micela puede ser ligeramente menor que la cadena
hidrocarbonada extendida ( aprox. 2,5 nm), con el núcleo interior
manteniendo las propiedades de una hidrocarburo líquido.
• Para micelas ionicas, un 70 a 80 % de los contraiones son atraídos a
las cercanías de la micela, reduciendo la carga total.
• La capa compacta alrededor del núcleo de una micela ionica, la cual
contiene las cabezas de las moléculas y los contraiones unidos se
llama Capa de Stern.
• La superficie externa de la Capa de Stern es la Superficie de corte.
• El núcleo y la capa de Stern juntas constituyen la “micela cinética”
• Rodeando a la capa de Stern hay una capa difusa llamada Doble
capa eléctrica de Gouy-Chapman, que contiene el resto de
contraiones requeridos para neutralizar la micela cinética.
• El espesor de la doble capa depende de la fuerza iónica de la
solución, y es comprimida en gran medida por la presencia de
electrolitos.
• La micelas no ionicas tienen un grupo hidrofóbico, rodeadas por una
capa de cadenas de oxietileno, la Capa en empalizada
• Esta capa mantiene unidas las moléculas de agua a las cadena de
oxietileno por puentes de hidrógeno, pero también mantiene
atrapadas mecánicamente una gran cantidad de moléculas de agua,
siendo por tanto micelas altamente hidratadas.
• La superficie externa de la capa de empalizada forma la superficie
de corte, constituyendo la micela cinetica.
Forma de la micela:
CPP
Parámetro de Empaquetamiento Crítico
(Critical Packing Parameter)
CPP = v / lc a
v : volumen de una cadena
lc : longitud de la cadena alquílica extendida
a : área seccional de la "cabeza" surfactante
SOLUBILIZACION
• El interior de la micela tiene propiedades de un hidrocarburo liquido,
capaz de disolver materiales solubles en tales líquidos.
• Solubilización: proceso donde materiales insolubles o parcialmente
solubles en agua se incorporan en las micelas, dispersándose en
agua.
• El sitio de solubilización dentro de la micela depende de la
naturaleza química del solubilizado, se acepta que substancias no
polares ( p.ej. Hidrocarburos alifáticos) se solubilizan en el núcleo
hidrocarbonado ( a ).
SOLUBILIZACION
• Compuestos insolubles en agua que contengan grupos polares, se
orientan con el grupo polar hacia la superficie iónica de la micela,
entre las cabezas polares del surfactante, y los grupos apolares
dentro del núcleo hidrocarbonado ( b ).
• Substancias ligeramente polares sin estructura anfifilica, se reparten
entre la superficie polar y el núcleo de la micela ( c ).
• La solubilización en surfactantes no – ionicos polioxietilados, también
puede ocurrir en la capa de polioxietileno ( empalizada ) que rodea
el núcleo.
• Ac. Para hidroxi benzoico se localiza enteramente en la capa en
empalizada
• Esteres como los parabenos, en la unión entre la capa de polioxietileno
y el nucleo.
SOLUBILIZACION
• La cantidad máxima de “solubilizado” que puede ser incorporada a un
sistema de concentración dada de surfactante se denomina Máxima
Concentración Aditiva ( MAC ).
• Preparar una serie de viales con una concentración constante de Surfactante.
• Añadir soluciones de concentración creciente del solubilizado, agitar

• Determinar a simple vista o por turbidimetría, hasta que concentración la
dispersión permanece clara.
• Graficar solubilidad vs. Concentración o mejor un diagrama de fases
(solvente-surfactante-solubilizado)
C1 C2 C3 C4 C5
C3 = MAC
APLICACIONES FARMACEUTICAS DE LA SOLUBILIZACION

• Compuestos fenólicos: cresol, clorocresol, cloroxylenol y timol se solubilizan con jabón para producir
desinfectantes.
• Sol. Cloroxylenol BP: 5% v/v Cloroxylenol,
• Surfactantes no ionicos se usan para solubilizar yodo; sistemas yodo – surfactantes= yodoforos; mas
estables que sistemas yodo – yoduro.
• Menos corrosivos, no pierden yodo por sublimación
• Baja solubilidad de esteroides en agua es un problema para oftálmicos.
• Deben ser ópticamente claros, no se puede usar emulsiones oleosas y deben poder esterilizarse; se
usan polisorbatos o esteres de sorbitan.
• Polisorbatos no ionicos para inyectables de vitaminas liposolubles: A, D , K.
APLICACIONES FARMACEUTICAS DE LA SOLUBILIZACION

• Solubilización es excelente para producir soluciones acuosas de p.a. no hidrosolubles, pero: Pueden
afectar actividad y Absorción
• Bajas concentraciones de surfactante incrementan absorción, probablemente por incremento del
contacto con membranas celulares.
• Concentraciones sobre la CMC no mejoran absorción e incluso pueden disminuirla.
• P.a se mantiene dentro de la micela de tal manera que la concentración disponible para ser
absorbida disminuye
SOLUBILIZACION Y ESTABILIDAD DEL P.A.

• Solubilización puede modificar la velocidad de hidrolisis del p.a.
• Compuestos no polares solubilizados profundamente en el núcleo de los hidrocarburos, están mas
protegidos frente a especies que causan hidrolisis, que aquellos que están mas cerca de la capa externa
de la micela.
• Hidrolisis alcalina de la Benzocaina y Homatropina en presencia de algunos surfactantes no ionicos se
retarda, la benzocaína al ser menos polar, muestra un incremento en la estabilidad comparada con la
homatropina, pues esta mas profundamente dentro de la micela.
• Un factor importante a ser considerado en el rompimiento de los p.a, localizados cerca de la superficie
de la micela, es la naturaleza ionica del surfactante.
• Para hidrolisis catalizadas por bases, un surfactante anionico dará mayor protección por repulsión de los
OH - .
• Micelas catiónicas tendrán el efecto opuesto.
SOLUBILIZACION Y ESTABILIDAD DEL P.A.

• Si bien este mecanismo se ha encontrado en la práctica, las micelas catiónicas también pueden
ejercer un efecto de protección, al mantener lo OH – en la capa externa positiva, bloqueando su
penetración dentro de la micela.
• Protección frente a la oxidación también se ha encontrado en sistemas micelares.
• Muchos p.a. se comportan como surfactantes.
• La autoasociación en micelas de las moléculas de estos p.a. genera cierto grado de protección.
• Se ha encontrado que la penicilina G organizada en micelas es 2,5 veces mas estable que las
soluciones monoméricas bajo condiciones constantes d pH y fuerza iónica.
CAPACIDAD DE SOLUBILIZACION
La solubilización de una molécula por un agente
tensoactivo se puede evaluar en base a la
Capacidad de solubilización (k ).
El valor de (k ), se define como el número de moles

de fármaco que se puede solubilizar por mol de
tensoactivo micelar y caracteriza la capacidad del
tensoactivo para solubilizar el fármaco. Se puede
calcular en base a la ecuación general de
solubilización micelar:
k = ( S tot – S w ) / ( C surfactant– CMC )

Incremento en la solubilidad de tres solutos (A, B y C) Donde:
en un medio acuoso con concentraciones crecientes de
un tensioactivo. Fuente: Velga, M. D. (2012). Sistemas Stot: solubilidad total del fármaco en solución,
dispersos homogéneos. Sw: solubilidad acuosa del mismo.
Csurfactant: concentración molar del surfactante
CMC: concentración micelar crítica.
Si la solubilidad en la fase acuosa es
independiente de la presencia de micelas, la
solubilidad total del fármaco, como una función de
la concentración del agente tensioactivo, se
expresa de la siguiente manera:
S tot = S w + ( C surfactant – CMC ) *k
Bajo la condición en la cual la concentración de

surfactante es mucho mayor que la concentración
micelar crítica, la ecuación se expresa:
Incremento en la solubilidad de tres solutos (A, B y C)

en un medio acuoso con concentraciones crecientes de S tot = S w + C surfactant * k
un tensioactivo. Fuente: Velga, M. D. (2012). Sistemas
dispersos homogéneos.
( Y = a + x b)
Sol. de SLS Agua Paracetamol Sol. de T20 Agua Paracetamol

TUBO ml ml mg
1 0,0 10,0 300 TUBO ml ml mg
2 0,10 9,9 300 1 0,0 10,0 300
3 0,20 9,8 300 2 0,10 9,9 300
4 0,40 9,6 300 3 0,20 9,8 300
5 0,80 9,2 300 4 0,40 9,6 300
5 0,80 9,2 300
6 1,60 8,4 300
6 1,60 8,4 300
7 3,20 6,8 300 7 3,20 6,8 300
8 6,40 4,6 300 8 6,40 4,6 300
CMC A = 1,284 x 10-5 CMC B = 1,16 x 10-5

k A = 0,0512 k B = 0,0064
kA / kB = 8
DETERGENCIA
• Es un proceso complejo en el que los surfactantes son utilizados para remover
substancias extrañas de superficies sólidas, sean estos tejidos ( ropa ) o la superficie
del cuerpo.
• El proceso incluye muchas de las características de diversos surfactantes específicos.
• El surfactante debe tener buenas características humectantes, para que pueda entrar
en íntimo contacto con las superficies a ser limpiadas.
• El detergente debe tener la habilidad de mover la suciedad de la superficie sólida al
seno del líquido.
AGENTES
SURFACTANTES
DETERGENCIA
• La tensión superficial suciedad/agua y
suciedad/sólido debe ser disminuida para
que la suciedad sea desprendida fácilmente
de la superficie.
• Una vez removida, el surfactante debe
adsorberse a la superficie de la partícula,
confiriéndole carga e hidratación para
prevenir que se deposite nuevamente sobre la
superficie.
• Si la suciedad es oleosa debe ser
emulsificada o solubilizada.
Salager, 1992.
SISTEMAS DISPERSOS GRUESOS
SUSPENSIONES
• Una suspensión farmacéutica es una dispersión gruesa, en la que las partículas insolubles,
generalmente mayores a 1 mm, están dispersas en un medio líquido generalmente acuoso.
• Una suspensión acuosa es un sistema útil para administrar p.a. insolubles o pobremente insolubles.
• La gran área superficial del p.a. dispersado asegura una alta disponibilidad para la disolución y
absorción.
• Las suspensiones acuosas se utilizan también para preparaciones parenterales y oftálmicas; y,
ofrecen una adecuada opción para aplicar p.a. sobre la piel.
• Son usadas de manera similar en los medicamentos veterinarios.
• En pesticidas: fungicidas, insecticidas, acaricidas, herbicidas.
SUSPENSIONES
absorción.
ofrecen una adecuada opción para aplicar p.a. sobre la piel.
Para que?
• Son usadas de manera similar en los medicamentos veterinarios. 1. Insolubilidad
• En pesticidas: fungicidas, insecticidas, acaricidas, herbicidas. 2. Enmascarar sabor
3. Estabilidad
4. Liberación controlada
SUSPENSIONES
absorción.
Tipos
ofrecen una adecuada opción para aplicar p.a. sobre la piel. 1. Orales
• Son usadas de manera similar en los medicamentos veterinarios. 2. Tópicas
• En pesticidas: fungicidas, insecticidas, acaricidas, herbicidas. 3. Parenterales
4. Oftálmicas
SUSPENSIONES
• Una suspensión aceptable, posee ciertas cualidades deseables:

• El material suspendido no debe sedimentarse demasiado
rápido
• Las partículas que sedimenten en el fondo del contenedor no
deben formar una masa dura
• Las partículas que lleguen a sedimentarse deben re-
dispersarse rápidamente por agitación del contenedor
• La suspensión no debe ser demasiado viscosa como para que
no pueda ser vertida de un frasco o como para que no pueda
fluir por una aguja hipodérmica.
SUSPENSIONES

rápido
• Las partículas que lleguen a sedimentarse deben re-
• La suspensión no debe ser demasiado viscosa como para que
no pueda ser vertida de un frasco o como para que no pueda
fluir por una aguja hipodérmica.
SUSPENSIONES

rápido
• Las partículas que lleguen a sedimentarse deben re-Incremento viscosidad
1. Orales:
• La suspensión no debe ser demasiado viscosa como para administración
que /palatabilidad
no pueda ser vertida de un frasco o como para que2.noTópicas:
pueda extensibilidad
fluir por una aguja hipodérmica. 3. Parenterales:
“jeringabilidad”/”inyectabilidad”
SUSPENSIONES
• La estabilidad FISICA de una suspensión farmacéutica puede ser definida como la condición en la
cual las partículas no se agregan y permanecen homogéneamente distribuidas en la dispersión.
• Como esta situación ideal es raramente alcanzada, las partículas que sedimenten deben ser
fácilmente re-suspendidas a través de una agitación moderada.
• La mayor diferencia entre las suspensiones farmacéuticas y una dispersión coloidal es el tamaño de
las partículas dispersadas.
• En las suspensiones farmacéuticas las partículas son mas grandes y propensas a sedimentar como
efecto de la gravedad.
• Aparte de esto las suspensiones presentan la mayoría de las propiedades de las dispersiones
coloidales.
FLOCULACION CONTROLADA DE SUSPENSIONES

• Debido al tamaño de partícula de las suspensiones farmacéuticas, estas tienden a sedimentar.
• Las fuerzas repulsivas entre partículas permiten que estas se escurran entre ellas para formar una
disposición empaquetada al fondo de envase, con las partículas mas pequeñas llenando los espacios
dejados por las mas grandes.
• El sobrenadante puede permanecer turbio debido a las partículas coloidales que permanecen dispersas.
• Las partículas que están en la parte inferior del sedimento son presionadas por las superiores.
• Las barreras repulsivas se superan y se generan uniones físicas entre las partículas.
• La formación de un apelmazado (“cake”) o barro (“clay”) se produce por crecimiento de cristal o
hidratación, fuerzas generalmente difíciles de superar por simple agitación.
• Coagulación en el mínimo primario resulta de la reducción en el potencial z al punto que las fuerzas
atractivas predominan, y se forman masas compactas difíciles de redispersar.

• Las partículas floculan en el mínimo secundario formando unas estructura débilmente unidas, que a
pesar de que sedimentan rápidamente, mantienen su estructura y pueden ser rápidamente
redispersadas.
• El sobrenadante es claro debido a que las partículas coloidales están atrapadas en la estructura
del flóculo.
• El mínimo secundario de floculación es por tanto el estado deseable para las suspensiones
farmacéuticas.
• Partículas mayores a 1 mm de radio deberían, a menos que estén altamente cargadas, mostrar un
mínimo secundario lo suficientemente profundo como para que ocurra la floculación, debido a la
fuerza de atracción entre partículas, VA, dependiendo del tamaño de partícula.

• Otros factores que contribuyen a la floculación en el mínimo secundario son:
• Forma de partícula: elongadas floculan mejor que esféricas
• Concentración
• La velocidad de floculación depende del numero de partículas presentes, a mayor numero de

partículas mayor numero de colisiones conducentes a la floculación.
• Sin embargo, como en el caso de partículas altamente cargadas, puede ser necesario controlar la
profundidad del mínimo secundario para inducir una floculación satisfactoria.
• Lo anterior se logra por la adición de electrolitos o agentes surfactantes ionicos, que reducen el
potencial zeta y por tanto la fuerzas de repulsión, VR, resultando en un desplazamiento de todo el
grafico DLVO.

• La formación de un mínimo secundario satisfactorio que
conlleve a la formación de flóculos, se denomina
FLOCULACION CONTROLADA.

• Un parámetro conveniente para evaluar una suspensión es el la
Proporción del Volumen de Sedimentación:
• Definido como el volumen final del sedimento, Vu, dividido

para el volumen original V0.
• F da una medida del estado agregado – defloculado de la
suspensión, y puede ser graficado junto con el potencial zeta,
contra la concentración del aditivo, permitiendo evaluar el
estado de la dispersión.

• La apariencia del sobrenadante y la redispersabilidad
también deben ser registradas.
• Es importante puntualizar que cuando se trabaja con la
floculación controlada, se debe mantener el pH constante o en
torno a un estrecho margen, debido a que la magnitud de la
carga de la partícula varía considerablemente con el pH.
• Otros aditivos como el saborizante, colorante pueden afectar
también la carga de la partícula.
ESTABILIZACION ESTERICA DE LAS SUSPENSIONES

• Las partículas coloidales pueden ser estabilizadas contra la
coagulación, en ausencia de carga, por el uso de material
polimérico no iónico: Acción del coloide protector o estabilización
estérica.
• Para este fin se usan en las suspensiones farmacéuticas, gomas
naturales como el tragacanto, substancias sintéticas como
polímeros de celulosa y surfactantes no ionicos.
• Estos materiales incrementan la viscosidad del medio y disminuyen
la velocidad de sedimentación de las partículas.
• Pero también forman capas adsorbidas alrededor de las
partículas, de tal manera que se dificulta la aproximación entre
ellas para que coagulen.

• Las fuerzas de repulsión se elevan a medida que las capas
adheridas se interpenetran, liberándose agua de hidratación
de las cadenas poliméricas y a la vez restringiendo el
movimiento de las partículas.
• Como resultado las partículas usualmente no se aproximan mas
allá del doble de la capa adsorbida.
• Sin embargo, como se vio anteriormente, desde el punto de
vista farmacéutico se requiere un sistema fácilmente
dispersable.
• Se requiere un balance entre las fuerzas de atracción y
repulsión, y no todos los polímeros pueden generarlo.

• El adecuado balance parece depender del espesor de la capa
adherida, así como de la concentración del polímero en la
misma.
• La fuerza de atracción debe ser la suficiente para causar
agregación de partículas semejante a la floculación.
• Las fuerzas de repulsión deben ser suficientes para impedir la
aproximación de partículas que genere coagulación.
• Polimeros de polioxietileno-polioxipropileno generan
adecuados sistemas floculados, pero muchos nonyl fenil
etoxilatos, no. Ambos producen repulsión esterica, pero difieren
en la concentración en la capa adherida.
HUMECTACION DE LAS PARTICULAS

• Uno de los problemas encontrados en la dispersión de
materiales solidos en el agua, es que los polvos no se humectan
rápidamente.
• Esto puede deberse a que hay aire atrapado en la superficie
o a que esta es hidrofóbica.
• La humectabilidad de un polvo puede ser descrita en términos
de Angulo de contacto, , que el polvo hace con la superficie
del liquido.
•  es la respectiva tensión interfacial

HUMECTACION DE LAS PARTICULAS

• Para que un líquido humecte a un polvo por completo, debe haber un decremento de
la energía libre de superficie como resultado de la inmersión.
• Una vez dentro del líquido este debe “esparcirse” por la superficie del sólido.
• En la mayoría de los casos cuando el agua está involucrada, la reducción del ángulo
de contacto, solo se logra por la adición de surfactantes conocidos como
“humectantes”
• El agente humectante no solo reduce la , sino que se adsorbe a la superficie
del polvo reduciendo .
• En ocasiones se genera una capa adsorbida de partículas, justo sobre la superficie de
la suspensión en las paredes del envase, una vez seca, esta capa forma una
incrustación, fenómeno que también puede ser evitado por la adición de humectante.
PROPIEDADES REOLOGICAS DE LAS SUSPENSIONES

• Las suspensiones floculadas tienden a exhibir un flujo plástico o pseudoplástico,
dependiendo de la concentración.
• La suspensiones defloculadas tienden a ser dilatantes.
• La viscosidad aparente de las suspensiones floculadas es alta cuando la tensión
cortante aplicada es baja, y va disminuyendo a medida que la tensión aumenta
por disrupción del flóculo.
• Al contrario la viscosidad aparente de suspensiones defloculadas concentradas es
baja cuando la tensión cortante aplicada es baja, y aumenta a medida que se
incrementa la tensión
• Esto se debe a la repulsión eléctrica que ocurre cuando las partículas son
forzadas a cercarse entre ellas, causando que reboten y dejen espacios por
donde fluye el liquido dejando otras partes mas secas.
FORMULACIÓN DE SUSPENSIONES
ELABORACIÓN INDUSTRIAL DE SUSPENSIONES
• Fabricación
https://www.youtube.com/watch?v=nw4iPh-UX_E
SUSP. PARA RECONST
https://www.youtube.com/watch?v=mLimFTLHtik
• Envase
https://www.youtube.com/watch?v=XjhqU5L4fG0&t=11s
EMULSIONES
• Una emulsión es un sistema con dos fases de líquidos inmiscibles, uno de los cuales esta
dispersado en el otro en forma de finas gotículas.
• Un tercer componente, un agente surfactante ( Emulsificante ) es necesario para estabilizar
la emulsión.
• La fase que esta presente como goticulas finas se denomina Fase dispersa, y la fase en la
que las gotículas están dispersas se llama Fase dispersante.
• La mayoría de las emulsiones tienen gotículas de un diámetro de 0,1 a 100 mm ; glóbulos
mas pequeños exhiben comportamiento coloidal y la estabilidad de una dispersión coloidal
hidrofóbica.
EMULSIONES
• La mayoría de emulsiones farmacéuticas están
constituidas de una fase oleosa y una acuosa: O
/ W o W / O.
• Pueden existir sistemas mas complejos:
EMULSIONES MULTIPLES
• Pueden usarse para tener liberación retardada
• Emulsiones permiten tener p.a. hidrosolubles y
liposolubles en la misma f.f.
• Los p.a. son mejor absorbidos pues están https://www.youtube.com/
finamente divididos. watch?v=FkmBUapQMHc
EMULSIONES
• Un gran número de bases usadas para
preparaciones tópicas son emulsiones:
• Miscibles en agua: O/W
• Tipo graso: W/O
• La administración de aceites y grasas por vía

intravenosa se hace posible por emulsificantes no
tóxicos como la lecitina.
• En estos casos el control del tamaño de las
goticulas tiene tremenda importancia para evitar
la embolia.
Micro EMULSIONES
• A diferencia de las emulsiones gruesas, las Micro emulsiones son
sistemas homogéneos, transparentes y termodinámicamente
estables.
• Mas aun se forman espontáneamente cuando los componentes son
mezclados en proporciones adecuadas.
• Pueden ser dispersiones O/W o W/O , pero el tamaño de goticula
es mucho menor que las emulsiones gruesas: 5 – 140 nm.
• Son esencialmente sistemas micelares “hinchados”, pero es difícil
distinguir si se trata de una micela conteniendo fase oleosa
solubilizada o si es una goticula con una gran capa interfacial de
surfactante
Micro EMULSIONES
• Un requerimiento escencial para su formación y estabilidad, es
alcanzar una muy baja tensión interfacial.
• Esto por lo general no se logra con un solo surfactante, se requiere
de un co-surfactante, usualmente un anfifilico como un alcohol de
cadena media.
• Las microemulsiones tienen muchas ventajas sobre las emulsiones,
como por ejemplo su transparencia y estabilidad, sin embargo,
requieren de mucho mayor cantidad de surfactante en la
formulación, lo que restringe la selección de componentes
aceptables.
Micro EMULSIONES
ESTABILIZACION DE LAS EMULSIONES

PELICULA INTERFACIAL
• Cuando dos líquidos inmiscibles, p.ej. Parafina y agua, se agitan
juntos, se forma una emulsión temporal
• La subdivisión de una de las fases en glóbulos mas pequeños
resulta en un gran incremento de la superficie de contacto y por
tanto en la energía libre del sistema.
• El sistema es por tanto inestable, por lo que en primer lugar la fase
dispersa toma la forma de gotas esféricas ( la forma de mínima
área superficial para un volumen dado ) y luego, la coalescencia
de las gotas generando la separación de las fases, el estado con
mínima energía libre de superficie.

• La adsorción de un agente surfactante a la interface del glóbulo,
baja la tensión interfacial O/W, la emulsificación se facilita y la
estabilidad se incrementa.
• Sin embargo si se usa un surfactante como el sodio dodecyl sulfato
se, la emulsión después de un corto periodo de tiempo de reposo,
se separa en sus componentes.
Figure 3. Optical microscopy (100X) of
• Por otro lado substancias tales como la acacia, que tiene solo una microcapsules prepared in water-in-oil (W/O)
emulsion containing 0.25% maqui leaf extract,
baja actividad de superficie, produce emulsiones estables. gum arabic (GA), and Tween 80 (T80). A: 5%
GA, 1% T80, B: 5% GA, 2% T80; C: 15% GA,
1% T80; D: 15% GA, 2% T80.
• La acacia forma una fuerte película viscosa interfacial alrededor
de los globulos. Microencapsulation of maqui (Aristotelia chilensis Molina Stuntz) leaf extracts to preserve and control
antioxidant propertie

• La mezcla de un alcohol soluble en la fase oleosa como p.ej. el
colesterol, y un surfactante como el sodio cetil ( hexadecil ) sulfato,
puede formar un film estable complejo en la interface O/W.
• Este film, de alta viscosidad, es lo suficientemente flexible para
permitir la distorsión de la gotícula, resistir la ruptura y bajar la
tensión superficial mucho mas que los componentes individuales.
• Para la formación de un complejo en la interface se requiere de
moléculas de forma correcta; el sodio cetil sulfato estabiliza una
emulsión de parafina líquida, cuando el alcohol elaidilico ( isómero
trans) es usado como alcohol soluble en aceite, pero no cuando sus cis
isómero, el alcohol oleilico es utilizado.

• En la práctica, las substancias oleosolubles y solubles en agua
son disueltas en las fases adecuadas, y cuando las dos fases se
mezclan, el complejo se forma en la interface.
• Alternativamente, una cera emulsionable (conteniendo 2 o mas
componentes) se dispersa en la fase oleosa, cuando la fase
acuosa se añade a la misma temperatura, se forma el
complejo

• El mismo principio es aplicado con surfactantes no ionicos.
• Mezclas de sorbitan monooleato y esteres del polioxietien sorbitanos ( p.ej. Polisorbato 80 )
tienen buenas propiedades emulsificantes.
• Los surfactantes no ionicos son ampliamente utilizados como emulsificantes, por sus ventajas
frente a los ionicos: menos tóxicos y menos sensibles los electrolitos y al pH.
• Estos emulsificantes no están cargados y no hay fuerzas de repulsión contribuyendo a la
estabilización.

COLOIDES HIDROFILICOS COMO ESTABILIZADORES DE LA EMULSION
• Un gran numero de coloides hidrofilicos son usados como estabilizadores de emulsión:
• Proteinas: Gelatina y caseína
• Polisacaridos: Goma acacia, alginatos, derivados celulósicos.
• Generalmente exhiben poca actividad de superficie, pero se adsorben en la interface O/W formando
multicapas.
• Estas multicapas tienen propiedades viscoelasticas, resistiendo la ruptura y forman barreras mecánicas frente a la
coalescencia.
• Algunos tienen grupos ionizables: la goma acacia tiene sales de ácido arabico, y las proteínas tienen grupos –
COOH y -NH2 , que proveen repulsión electrostática como barreras adicionales a la coalescencia.
• La mayoría de derivados celulósicos no tienen carga. Existe evidencia que estas substancias estabilizan las
emulsiones por el mismo mecanismo que las suspensiones: estabilización estérica.

PARTICULAS SOLIDAS EN LA ESTABILIZACION DE LA EMULSION
• Una emulsión puede ser estabilizada por partículas sólidas finamente divididas, si están
humectadas por una de las fases y poseen suficiente adhesión por la otra, de tal manera que
forman una película alrededor de las gotículas.
• Las partículas solidas permanecerán en la interface, cuando se forme un ángulo de contacto,  ,
estable en la interface líquido/liquido y la partícula solida,
• Las partículas deben tener una masa lo suficientemente baja, como para que el equilibrio no sea
roto por la gravedad.

• El líquido, cuyo ángulo de contacto, medido a través del líquido, es menor que 90 °, formara una
fase continua.

• Los hidróxidos de Al y Mg y las arcillas como la bentonita, son
humectadas preferentemente por el agua, y estabilizan emulsiones
O/W.
• P.ej. Una emulsión de parafina liquida con hidróxido de magnesio.
• El carbón y el talco son mas rápidamente humectados por la fase

oleosa, y estabilizan por tanto emulsiones W/O.
TIPO DE EMULSION
• Cuando un aceite, agua y un emulsificante se agitan juntos, ¿Qué decide si se forma una
emulsión O/W o W/O?
• Muchos procesos simultáneos deben considerarse:
• Formación de la gotícula
• Agregación
• Coalescencia
• Formación de la película interfacial.
• Cuando el aceite y el agua se agitan juntos ambos forman goticulas.

• La fase que persiste en forma de gotículas será la fase dispersa, la fase cuyas goticulas
coalecen mas rápido será la dispersante.
TIPO DE EMULSION
• El volumen de las fases y su tensión interfacial, determinará el número de goticulas y por
tanto la probabilidad de colisión: a mayor número de goticulas, mayor probabilidad de
colisión; por tanto la fase presente en mayor cantidad deberá finalmente convertirse en la
fase continua.
• Sin embargo, emulsiones con fases dispersas superando el 50% también son posibles.
• Las películas interfaciales producidas por la adsorción de emulsificante en la interfase ,
alteran la velocidad de coalescencia, actuando como barreras físicas y químicas para la
coalescencia.
• La barrera en la superficie de una goticula de aceite, surge por la repulsión de grupos
cargados entre goticulas que se aproximan; o por repulsión estérica entre cadenas
poliméricas hidratadas.
TIPO DE EMULSION
• A mayor numero de moléculas cargadas presentes o mayor numero de polímeros
hidratados en la interface, menor será la tendencia a que las goticulas de aceite sufran
coalescencia.
• Por otra parte, la barrera interfacial entre moléculas de agua aproximándose, surge de
las porciones hidrocarbonadas o no polares de la película interfacial.
• Mientras mas larga la cadena hidrocarbonada, y mayor el numero de moléculas por
unidad de área de la película, menor es la tendencia de las gotículas a coalescer.
• Puede decirse por tanto que es la dominancia de las características polares o no polares
del emulsificante las que contribuyen mayoritariamente en el tipo de emulsion generada.
TIPO DE EMULSION
• El tipo de emulsión formada depende de las características polares o no polares del
emulsificante; lo cual es función de la solubilidad relativa del agente emulsificante: la fase
en la cual el emulsificante es más soluble, será la fase continua.
• Lo anterior ayuda a entender como agentes surfactantes como los oleatos de sodio y
potasio, altamente ionizados y con grupos polares fuertes, favorecen las emulsiones O/W
• Por otro lado, los jabones cálcicos y magnésicos, poco disociados, favorecen las emulsiones
W/O.
TIPO DE EMULSION
• Así mismo, entre los surfactantes no ionizados, los esteres de sorbitan favorecen las
emulsiones W/O, mientras que las emulsiones O/W son producidas por los mas
hidrofilicos esteres de polioxietilen sorbitan.
O/W
W/O TWEEN
SPAN
TIPO DE EMULSION
• Debido al mecanismo de estabilización involucrado, los grupos polares son mucho mejor
barreras frente a la coalescencia, que sus contrapartes no polares.
• Es por tanto posible ver emulsiones O/W con mas del 50 % de fase dispersa, mientras
que emulsiones W/O están limitadas a este respecto, y pueden sufrir inversión ( cambio
del tipo de emulsión ) si la cantidad de agua presente es significativa.
BALANCE HIDROFILICO LIPOFILICO

• El hecho de que las películas interfaciales hidrofilicas favorezcan las emulsiones O/W ; y
las películas no polares favorezcan las emulsiones W/O, hace posible el sistema HLB.
• En este sistema, un numero HLB se asigna a un surfactante dependiendo de su polaridad
relativa.
• Si bien fue inicialmente concebido para surfactantes no ionicos con grupos hidrofilicos de
polioxietileno , ha sido aplicado con éxito variable a otros grupos ionicos y no ionicos
• Por medio de este numero se establece un rango de eficiencia para cada surfactante:


• Hay varias formas de calcular el valor HLB de surfactantes no ionicos.
• Se puede estimar el valor HLB para polisorbatos (TWEENS ) y esteres de sorbitan
(SPANS) mediante:
• E es el % en peso de las cadena de oxietileno, y P es el % en peso de grupos alcoholicos

polihidricos ( glicerol o sorbitol ) en la molecula.
• Si el surfactante tiene solo polioxietileno como grupo hidrofílico, la ecuación se simplifica:

• Alternativamente, se puede calcular el valor HLB, directamente de la molecula usando
valores empíricos de los grupos:

• El valor HLB de esteres de acidos grasos con alcoholes polihidricos como el gliceril
monoestearato, puede obtenerse de los valores de saponificación, S, de ester, y el número
ácido, A, del acido graso, usando:
• Adicionalmente se ha sugerido que ciertos emulsificantes de valor HLB dado,

aparentemente trabnajan mejor con una fase oleosa en particular, generando el concepto
de valor HLB requerido ,para cualquier aceite o combinación de aceites, sin embargo, esto
no significa que cada surfactante teniendo un valor HLB requerido, producirá una buena
emulsión, puesto que un surfactante específico puede interactuar con el aceite, con otro
componente de la emulsión, o incluso con otro surfactante.
FORMULACION DE EMULSIONES POR EL METODO HLB

• Emulsiones con estabilidad física se consiguen por la presencia de una capa condensada
de emulgente, en la interface O/W o W/O.
• La película interfacial compleja formada por la mezcla de emulsificantes solubles en agua
con emulsificantes solubles en la fase oleosa, produce emulsiones satisfactorias.
• El método HLB permite calcular la cantidad relativa de cada uno de estos emulgentes,
para una combinación de fase oleosa / fase acuosa en particular.
• El método fue originalmente desarrollado para surfactantes no ionicos, pero se ha
extendido a emulsificantes ionicos.
• A cada surfactante se le ha asignado un valor HLB, en función de la proporciones relativas
de las partes hidrofílicas y lipofilicas de su molécula.

• Altos numero de HLB ( máximo teórico de 20 ) indican que el surfactante exhibe
principalmente características hidrofílicas o polares.
• Bajos números de HLB significa que el en el surfactante predominan las propiedades
lipofílicas o no polares.


• Cada tipo de aceite usado requerirá un emulgente de HLB en particular, para asegurar
un producto estable.
• Para una emulsión O/W por ejemplo, mientras mas polar la Fase oleosa, mas polar debe
ser el SISTEMA EMULGENTE.

• Comúnmente una formulación contiene una mezcla de aceites, grasas o ceras. El valor del
HLB requerido puede ser calculado.
• Aquí, el porcentaje total de la fase oleosa es 37, y la proporción de cada componente es:

• El HLB requerido se calcula de la siguiente manera:
• Desde el punto de vista estrictamente teórico entonces, esta formulación en particular

requiere de un Sistema Emulgente con un HLB de 12,1 para producir la emulsión mas
estable.
• Se debe considerar sin embargo que la presencia de otros ingredientes, especialmente
aquellos que sufren partición ( que se distribuyen parcialmente en la fase oleosa ) puede
afectar el HLB requerido.

• En la práctica es necesario preparar una serie de emulsiones usando una mezcla de un
par dado de emulgentes no ionicos que cubran un amplio rango de valores HLB.
• Esto es aun mas importante cuando no se disponga del HLB requerido para una fase
oleosa en particular.
• El valor HLB de la mezcla emulgente que genere la emulsión mas estable es el valor
requerido para esa fase oleosa.
• La estabilidad de la emulsión puede evaluarse por observación de la separación de fases
luego de la centrifugación.

• Asumiendo que usamos una mezcla de sorbitan mono oleato (HLB= 4,3) y polioxietilen
sortbitan mono oleato (HLB= 15 ) como sistema emulgente, las proporciones de cada uno
que deberán ser añadidas a la emulsión para proveer un HLB de 12,1 se calcula así:
A = fracción de Emulgente hidrofílico
B = fracción de Emulgente lipofilico
A+B=1
X = HLB requerido
A (HLB A ) + B (HLB B ) = X

A (HLB A ) + B (HLB B ) = X
A (HLB A ) + (1-A) (HLB B ) = X
A (HLB A ) - A (HLB B ) + HLB B = X
A (HLB A - HLB B ) + HLB B = X
A = [ X - HLB B ] / [(HLB A - HLB B )]
En nuestro ejemplo:
A = ( 12,1 – 4,3 ) / ( 15 – 4,3 ) = 0,729
B = 1 – 0,729 = 0,271

Como el porcentaje total de emulgente es 5%:
A ( emulgente hidrofílico ) = 5 * 0,729 = 3,64
B ( emulgente lipofílico ) = 5 * 0,271 = 1,36
La formulación debe contener:
3,64 % de Polioxietilen sorbitan mono oleato

1,36 % de sorbitan monooleato.

Ejercicio 1:
Calcular la composición del sistema emulgente para la misma formulación, utilizando SPAN
60 y SPAN 20.
Ejercicio 2:
Calcular la composición del sistema emulgente para la misma formulación, pero en el caso
de que la emulsión sea W/O.
Proponga ud. los emulgentes.
Existe alguna limitación para que se forme esta emulsión?

• Una serie de emulsiones de prueba debe ser evaluada en cuanto a su estabilidad,
basándonos en que el grado de cremado o separación es el mínimo en el HLB óptimo.
• Puede ocurrir que en una serie todos los ensayos sean igualmente malos o igualmente
buenos en estabilidad. En el primer caso deberíamos incrementar el % de la mezcla
emulgente en la formulación, en el segundo deberíamos disminuirlo hasta encontrar el
porcentaje que me permita discriminar o diferenciar entre valores de HLB. En ambos casos
se debe repetir la serie.
• Una vez determinado el mejor valor de HLB para un par de emulgentes, ese valor se
puede usar para evaluar otra combinación de emulgentes que de una mejor estabilidad.

• Siempre, al escoger un sistema emulgente, se debe considerar el efecto de la estructura
química en el tipo de película interfacial.
• Películas interfaciales condensadas se consiguen con emulgentes que contienen largas
cadenas saturadas de hidrocarburos, proveyendo máxima cohesión entre moléculas
adyacentes.
• En la mayoría de los casos se ha encontrado que una emulsión mas estable se consigue
cuando ambos agentes emulsificantes tienen el mismo largo de la cadena
hidrocarbonada.
FORMULACION DE EMULSIONES
POR EL METODO HLB
ESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES

• Emulsión estable: sistema en el cual sus glóbulos mantienen sus características iniciales y
permanecen uniformemente distribuidas en la fase dispersante.
• Emulsificante forma una pelicula interfacial alrededor de la goticula dispersa, la
naturaleza física de la barrera determina si las gotículas coalescen o no cuando se
aproximan.
• Si la película esta cargada eléctricamente, la repulsión ayuda a la estabilización.

• Algunos de los factores que determinan el Rompimiento de una Emulsión, son:
• Adición de una substancia incompatible con el agente emulsificante:
• Surfactantes de carga opuesta:
• Cetrimida (catiónico) en una emulsión estabilizada con oleato de sodio (anionico)
• Moléculas iónicas grandes, p.ej. Neomicina sulfato (catiónico) a una crema
estabilizada con emulsificantes anionicos
• Ca ++ o Mg ++ a emulsiones estabilizadas con surfactantes anionicos
• Crecimiento bacteriano
• Proteínas y agentes no ionicos, excelente medio para crecimiento bacterias

• Algunos de los factores que determinan el Rompimiento de una Emulsión, son:
• Cambio de temperatura
• Proteínas pueden ser denaturalizados por altas temperaturas
• Solubilidad de emulsificantes no ionicos cambia con la temperatura
• La mayoría de emulsiones se destruyen a > 70 ° C
• Congelamiento puede romper una emulsión, debido a la disrupción de la película
interfacial por los cristales de agua.

• Otra forma de inestabilidad es la Floculación, son:
• Aun si se logra una película interfacial satistactoria, la floculación en torno al mínimo
secundario (DLVO) puede ocurrir.
• Los globulos que no coalescen pueden ser redispersados por agitación, sin embargo, si hay
debilidad en la película interfacial esto puede ocurrir.
• La floculación no debe ser confundida con el cremado, la primera se debe a la interacción
entre fuerzas de atracción y repulsión, la segunda debido a diferencias en la densidad de las
dos fases; ambas pueden ocurrir.
• A diferencia de las suspensiones, la floculación no es un fenómeno deseable en las emulsiones.

• Otro mecanismo de inestabilidad es la Inversión de fases.
• La relación entre el volumen de las fases es un factor contribuyente al tipo de emulsión que se
forma.
• Si bien hay emulsiones estables con mas del 50% de la fase dispersa, el intento por agregar
excesivas cantidades de fase dispersa pueden conducir al rompimiento de la emulsión por inversión
de fases: O / W se transforman en W / O y viceversa.
• Se ha demostrado que esferas de tamaño uniforme arregladas en un empaquetamiento lo mas
cercano posible, pueden ocupar un 74,02 % del volumen total, independientemente del tamaño de
la esferas.
• Una emulsión que se asemeje a tal arreglo puede tener un volumen total de fase dispersa del mismo
orden.
• Si bien es posible obtener emulsiones con concentraciones de fase dispersa mayores que este
porcentaje, debido a la des-uniformidad del tamaño de los globulos, hay la tendencia a que
emulsiones con mas del 70% de fase dispersa se inviertan.

• Otro mecanismo de inestabilidad es la Inversión de fases.
• Además cualquier aditivo que altere el balance hidrofílico – lipofílico de un agente emulsificante
puede causar la inversión de la emulsión.
• La adición de sales de magnesio a una emulsión estabilizada con oleato de sodio puede causar
rompimiento o inversión de la emulsión.
• La adición de un electrolito a un emulsificante aniónico o catiónico, puede suprimir la ionización
conduciendo a un efecto del ion común, y así lo que normalmente podría ser una emulsión W/O se
transforma en una O/W.
• Linimento blanco BP: aceite de trementina, oleato de amonio, cloruro de amonio y agua, sin cloruro de
amonio: emulsión O/W, pero con él, por efecto de ion común se suprime la ionización, y con alto porcentaje
de fase oleosa se obtiene W/O.
• Emulsiones estabilizadas con surfactantes no ionicos como los polisorbatos, se invierten por
calentamiento. El valor de HLB se invierte por rompimiento de puentes de H responsables del
carácter hidrofílico.

• El cremado, es otro mecanismo de inestabilidad.
• En reposo, la fase dispersa, de acuerdo a su densidad relativa se acumula en la parte superior
o inferior de la emulsión.
• Un ejemplo común es la leche, una emulsión O/W con crema en la parte superior. (mantequilla,
inestabilización por agitación y rompimiento de glóbulos de grasa rodeados de fosfolípidos y
proteínas)
• El cremado puede o no conducir a la coalescencia de los glóbulos, estos pueden ser
redispersados por agitación.
• Sin embargo, es un factor que genera una forma farmacéutica poco elegante y que pueden
conducir a imprecisiones en la dosificación.

• Los factores que influyen en el cremado son los mismos que actúan en la sedimentación.
• Según la ley de Stokes; donde v es la velocidad del cremado, a el radio del glóbulo, σ y 𝛒 las
densidades de la fase dispersa y del medio de dispersión, y 𝜼 la viscosidad del medio de
dispersión; muestra que la velocidad de cremado disminuye con:
1. Reducción en el tamaño del glóbulo
2. Disminución de la diferencia entre las densidades de las fases dispersa y dispersante.
3. Incremento de la viscosidad de la fase dispersante.

• En la práctica la disminución del tamaño del glóbulo se logra por homogeneización.
• Se incrementa la viscosidad por adición de viscosantes como carbopol, tragacanto o
metilcelulosa
• Se puede acercar la densidad de las dos fase por selección adecuada de los componentes.
La evaluación de la estabilidad de una emulsión se puede dar por varios métodos

• Observación separación de fases, o cremado en una serie de emulsiones
• Centrifugación de emulsiones a temperatura superior a la ambiental
• El mejor método es la medición microscópica del tamaño del glóbulo en diferentes puntos
temporales.
SOLUCIONES
Como forma farmacéutica
Carrera: BIOQUIMICA FARMACEUTICA
Javier Santamaría
2022
INTRODUCCION
• Sistema homogéneo, unifásico, que contiene 2 o más componentes.
• El solvente o la mezcla de solventes es la fase en la cual la dispersión
ocurre
• Los solutos son los componentes que están dispersado en forma de
iones o moléculas.
• En general el solvente está presente en mayor cantidad.
• Excepto, Jarabe simple: 66,7% p/p de sacarosa y 33,3 % de agua.
VENTAJAS DE LAS SOLUCIONES COMO F.F.
ORAL
• Líquidos son mas fáciles de deglutir que los solidos ( niños y ancianos )
• Un p.a. debe estar en solución antes de ser absorbido. Respuesta
terapéutica mas rápida que un sólido que primero debe desintegrarse.
Aun si el soluto precipita en el medio estomacal ácido, estará lo
suficientemente humectado y dividido para permitir una rápida
absorción.
• Una solución es un sistema homogéneo y el p.a estará uniformemente
distribuido a través de toda la preparación. En suspensiones y emulsiones
se puede presentar desuniformidad de contenido.
• Algunos p.a. como el ASA o el KCl, pueden irritar la mucosa gástrica,
particularmente si están localizados en una sola área. La Irritación puede
reducirse si se administran disueltos por su rápida dilución en el
contenido gástrico.
DESVENTAJAS DE LAS SOLUCIONES COMO F.F.
ORAL
• Líquidos son voluminosos y por tanto inconvenientes para el transporte y
almacenamiento.
• Si el recipiente se rompe se perderá todo el contenido.
• La estabilidad de los ingredientes en solución acuosa es menor que las f.f.
sólidas. La estabilidad no solo del p.a., también de surfactantes,
preservantes, sabores y colores. La estabilidad se puede mejorar usando
mezcla de solventes o introduciendo los p.a. en micelas.
• La soluciones frecuentemente proveen un medio para el crecimiento de
microorganismos
• Una dosis precisa requiere de la habilidad para medir de manera precisa
ese volumen.
• Si el sabor del p.a. es desagradable, será mas notorio en una f.f líquida.
Selección del solvente
SOLUCIONES ACUOSAS
• Agua el solvente mas usado: compatibilidad fisiológica y casi
nula toxicidad
• Alta constante dieléctrica: disolución de un amplio rango de
substancias ionizables.
• Desventaja: falta de selectividad determina que estén disueltas
substancias indeseables como sales inorgánicas e impurezas
orgánicas.
• El agua se usa raramente para extraer activos a partir de
fuentes vegetales.
AGUA PARA USO FARMACEUTICO
• Agua potable puede ser útil para algunos
fines.
• Agua purificada BP: hervida y enfriada
inmediatamente para destruir las formas
vegetativas de los microorganismos. Es
usada cuando la presencia de sales (como en
el agua potable) no es deseable.
• Agua purificada se prepara industrialmente Osmosis reversa
por Destilación y desionización o por https://www.youtube.com
/watch?v=-_sr7mzhVsE
Osmosis Reversa.
• Agua para inyectables se debe usar para preparaciones
parenterales. Esterilización de agua libre de pirógenos apenas ha
sido producida.
• Para ciertas formulaciones como las soluciones de Fenobarbitona o
aminofilina, se utiliza Agua para inyecciones libre de dióxido de
carbono.
• Principios activos propensos a la oxidación, tales como la
apomorfina y ergotamina maleato, requieren de Agua para
inyecciones libre de aire disuelto
• Ambas se obtienen a partir de agua destilada apirogénica, pero
hervida por 10 minutos, enfriada y sellada en recipientes
(excluyendo el aire) antes de la esterilización.
CALIFICACION DE UN SISTEMA DE AGUA PURIFICADA
https://www.ngk-
insulators.com/en/product/industrial/membrane/medical_water/
USOS DEL AGUA EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

• Manufactura de formas farmacéuticas: sólidas, líquidas, semisólidas,
parenterales, etc.
• Limpieza de envases primarios
• Limpieza de equipos, pisos, paredes, utensillos, etc.
• Funcionamiento equipos: calentadores, enfriadores, vapor.
• Consumo: tomar, preparación alimentos, baños, regadío.
TIPOS DE AGUA
• Agua potable
• Agua purificada ( f.f. sólidas, líquidas semisólidas)
• Agua altamente purificada
• Agua para inyectables ( f.f. estériles )
• Otros tipos de agua ( exenta de amonio, exenta de carbono, exenta de
oxígeno, desgasificada, destilada, etc. )
REQUERIMIENTOS REGULATORIOS Y DE CALIDAD

• Agua purificada / para inyectables debe cumplir con las
especificaciones relevantes ( USP )
Incremento de la solubilidad acuosa
• Con frecuencia el agua no puede asegurar que todos los
componentes de una formulación estén disueltos a las temperaturas
normales de almacenamiento y uso.
• Las substancias fuertemente ionizados son libremente solubles en
agua en un amplio rango de pH
• AD y BD son suficientemente solubles a pH adecuado
• Aun cuando una substancia esta en solución es importante estar
lejos del limite de solubilidad para evitar precipitación frente a una
evaporación del solvente o cambio de temperatura.(ROBUSTEZ )
• Para p.a. no ionizados, o electrolitos débiles a un pH desfavorable
para una extensiva ionización, se pueden usar uno o mas de los
siguientes métodos:
COSOLVENCIA
• La solubilidad de un electrolito débil o compuesto no polar puede ser
mejorada alterando la polaridad del solvente.
• Se logra por adición de un solvente miscible en agua y en el que el
compuesto sea soluble.
• La solubilidad del compuesto es mayor que en los solventes
individuales.
• Debido a que la solubilidad de un p.a. es máxima a una constante
dieléctrica particular de cualquier sistema solvente, es posible eliminar
aquellas mezclas que no tienen la constante dieléctrica buscada.
• En algunos casos la estructura química es mas importante (lo igual…)
COSOLVENCIA
• La gama de cosolventes farmacéuticos disponibles, esta limitada por la
toxicidad, sobre todo para uso oral o parenteral.
• Idealmente las mezclas adecuadas poseen una constante dieléctrica entre 25
y 80.
• El sistema mas usado que cubre este rango es etanol – agua
• Otros posibles cosolventes son glicerina, propilenglicol, sorbitol y jarabe
simple.
• P.ej Agua – Propilenglicol para Cotrimoxazol
• Paracetamol se formula como un elixir de etanol, propilenglicol y jarabe
simple.
• Para aplicaciones externas, el valerato de betametasona se formula en una
mezcla de agua y alcohol isopropilico.
Control del pH
• Un gran número de fármacos son AD o BD y por tanto su solubilidad
esta fuertemente influida por el pH.
• La ec. Henderson-Hasselbalch permite determinar la proporción de los
componentes de buffer para llegar a un pH dado.
• La solubilidad de una BD se puede incrementar bajando el pH de la

solución; mientras que la solubilidad de un AD se mejora
incrementando el pH.
• Algunas especies aceptan o donan mas de un H + por molécula, tienen
mas de un pKa y exhiben un perfil de solubilidad complejo.
Control del pH
• Al controlar la solubilidad a través del pH no se debe afectar otras
características del producto.
• La estabilidad del fármaco puede depender del pH, y el pH óptimo
de estabilidad no coincidir con el pH óptimo de solubilidad.
• Esto también puede aplicar a otros componentes: colorantes,
saborizantes y preservantes.
Control del pH
• El pH de soluciones parenterales u oftálmicas, para uso en
membranas mucosas o sobre piel erosionada, debe ser
cuidadosamente controlado para evitar dolor, irritación o incluso
daño tisular.
• Esto es especialmente crítico en inyecciones subcutáneas,
intramusculares e intraespinales, pues no se diluyen rápidamente
luego de la administración.
Control del pH
• En ciertas circunstancias el pH puede afectar la Biodisponibilidad
de algunos fármacos.
• Se puede también afectar la actividad preservante en función de
la ionización de la molécula.
• Frecuentemente se debe llegar a un compromiso entre
• Solubilidad
• Estabilidad
• Compatibilidad fisiológica
• Biodisponibilidad
Control del pH
• Los valores de solubilidad y las constantes de ionización encontradas
en la bibliografía, son determinados en agua destilada. Estos valores
pueden diferir en la formulación final por la presencia de otros
componentes.
• La inclusión de cosolventes como el etanol o propilenglicol en el agua,
puede bajar la constante dieléctrica de la mezcla solvente y por tanto
incrementar la solubilidad de la forma no ionizada de la substancia.
• Esta disminución de la polaridad del sistema solvente reducirá el grado
de ionización del fármaco e incrementar su pKa.
• Como este efecto incrementará la concentración de las especies no
ionizadas ( menos solubles ), puede ser necesario un incremento en el
pH del sistema para mantener la solubilidad.
Control del pH
• Es importante puntualizar que la máxima solubilidad puede ser alcanzada
por un balance juicioso entre el control del pH y la concentración del
cosolvente, y puede ser determinada por la ecuación de Henderson-
Hasselbalch substituyendo los nuevos valores de pKa y de solubilidad molar
de las especies no ionizadas.
• Para mantener estable el pH de las soluciones se deben usar sistemas buffer
adecuados, pero debe tenerse cuidado con los electrolitos escasamente
solubles, pues su solubilidad puede disminuir aun mas por adición de otro
electrolito con un ion común.
• Lo opuesto, un incremento en la solubilidad puede ocurrir si no tienen iones
comunes.
• Como las soluciones de no-electrolitos no son significativamente afectadas
por el pH, se deben encontrar otros métodos para mejorar la solubilidad.
Solubilización
• La solubilización de un fármaco
normalmente insoluble o pobremente
soluble en agua, se consigue añadiendo
agentes surfactantes.
• Estas moléculas forman diferentes tipos
de micelas, desde esféricas a liposomas y
cristales líquidos.
• En sistemas acuosos, moléculas no
polares se disolverán en el interior de
micelas
https://www.youtube.com
/watch?v=nPIlDaAX4vE
Solubilización
• La cantidad de tensoactivo a ser usada con este propósito debe ser
cuidadosamente controlada.
• Un exceso puede causar costos elevados, toxicidad y aireación
(espuma ) durante la manufactura.
• Cantidades excesivas pueden disminuir la biodisponibilidad pues el
fármaco podría permanecer fuertemente adsorbido dentro de la
micela.
• Una cantidad insuficiente no disuelve al fármaco o genera
precipitación durante el almacenamiento o al diluir la solución.
Solubilización
• Surfactantes hidrofílicos con valores HLB superiores a 15, son
buenos solubilizantes.
• El surfactante debe ser:
• no toxico
• no irritante
• miscible con el solvente
• Compatible con otros componentes de la formulación
• Libre de olor y sabor desagradable
• No volátil
Solubilización
• Ejemplo, solubilización de vitaminas liposolubles
como la fitomenadiona con POLISORBATOS lo que
posibilita su formulación conjunta con las vitaminas
hidrosolubles.
• Para administración parenteral de estas vitaminas
se usa una mezcla de ácido glicocólico y lecitina.
• La solubilizacion de amidiorona HCl (antiarritmico)
también se logra por este medio, aunque este
fármaco es autosolubilizante a altas
concentraciones.
Solubilización
• La solubilización de Iodo para generar iodóforos se consigue con
éteres de macrogol.
• Estas substancias son más estables, no se subliman perdiendo
actividad, menos corrosivas y en algunos casos más activas.
• Aceite de castor polioxietilado se utiliza como agente solubilizador en
inyecciones I.V. p.ej con el inmunosupresor Ciclosporina.
• Se debe tener cuidado puede generar reacciones anafilácticas cuando
es inyectado.
Solubilización
• La Griseofulvina (antimicótico) se formula con
cetomacrogol.
• Polaxameros ( copolimeros de
polioxietilen/polioxipropilen) son adecuados para
administración parenteral y se usan para mantener
la claridad de soluciones orales.
• Derivados de la Lanolina se han utilizado para
solubilizar substancias volátiles y aceites
esenciales.
Solubilización
• La solubilidad de compuestos fenólicos como el
cresol y el cloroxilenol ( normalmente 2 y 0,03 %)
puede mejorarse por solubilización con jabones.
• Lysol contiene el 50% de cresol en un sistema
acuoso gracias a los jabones potásicos de los
ácidos oleico, linoleico y linolénico.
Solubilización
• Es posible combinar los efectos benéficos de la cosolvencia y la
solubilización.
• Una solución al 5% de Cloroxilenol se puede formular por la inclusión
de ricinoleato de potasio ( formado in situ por reacción KOH con aceite
de ricino ). Etanol y terpineol se usan como cosolventes.
Solubilización
• Para asegurar la selección óptima de surfactante, un
peso o volumen conocido se añade a cada uno de
una serie de viales conteniendo el solvente.
• Controlando la Temperatura y variando las
cantidades del solubilizado ( el material que se
desea solubilizar) se van añadiendo a cada vial en
orden ascendente de concentración.
• La concentración máxima de fármaco que forma una
solución clara a una concentración dada de
surfactante, se puede determinar visualmente o por
mediciones de densidad óptica; y se conoce como
Concentración Aditiva Máxima ( MAC )
Solubilización
• Este método puede ser repetido para
diferentes cantidades de surfactante para
construir un gráfico de CAM vs.
Concentración de surfactante, del cual se
puede seleccionar la optima cantidad de
surfactante para cualquier cantidad de
fármaco.
Solubilización
• Alternativamente se puede
construir un diagrama trifásico,
que permite comprender mejor
los efectos del solubilizante
(surfactante), solvente y fármaco
(solubilizado).
• Graficando en cada punto un
número que represente un
sistema en particular ( 1= solución
clara, 2=emulsión, 3=gel, etc.) y
uniendo los puntos, se puede
tener una superficie que
represente las formulaciones
adecuadamente solubilizadas.
Solubilización con ciclodextrinas
• Es importante seleccionar una formulación que no
esté muy cercana de una zona de baja solubilización,
para que su estabilidad no dependa excesivamente
de factores externos como la temperatura.
• Una alternativa a los surfactantes son las
ciclodextrinas: unidades de glucopiranosa que
forman cilindros huecos.
• La superficie interna es hidrofóbica ( grupos CH2)
acomodando a fármacos pobremente hidrosolubles.
• La superficie externa es hidrofílica ( -OH) libremente
soluble en agua.
Solubilización
• Existen 3 ciclodextrinas naturales:
a, b y g ( 6, 7 y 8 unidades de
glucopiranosa )
• Fármacos pobremente solubles de
tamaño apropiado ingresan en
estas estructuras, formando
complejos de inclusión.
• Prostaglandinas, Iodo, itraconazol
son ejemplos.
Complejación
• Interacción de un principio activo pobremente soluble, con un material soluble
para formar complejo intermolecular soluble.
• La mayoría de complejos tienden a ser macromoleculares, y por tanto inactivos al
no poder cruzar las membranas celulares.
• Es por tanto esencial que la formación de complejos sea fácilmente reversible, de
tal manera que fármaco libre sea liberado antes o durante el contacto con los
fluidos biológicos.
• Muchos complejos no son solubles en agua y mas bien se utilizan para liberación
prolongada del fármaco.
• Ejemplos de complejación para mejorar la solubilización son Yodo + sol. PVP 10 -
15 %
• Salicilatos y Benzoatos con Xantinas ( teofilina o cafeína ).
Modificación Química
• Como último recurso se puede modificar químicamente el fármaco para
mejorar su solubilidad.
• Por ejemplo: sales sodio fosfato de Hidrocortisona, Betametasona o
Prednisolona.
• El hidrosoluble Succinato sódico de Cloranfenicol no tiene actividad
antibacterial pero permite alcanzar altos niveles sanguíneos, después de lo
cual es convertido de nuevo en el menos soluble Cloranfenicol base.
• Por lo general ácidos o bases pobremente solubles en agua se convierten en
sales para mejorar la solubilidad.
Control del tamaño de partícula
• El tamaño y la forma de partículas muy pequeñas, < 1 mm, pueden
afectar su solubilidad.
• A medida que el tamaño decrece, la disolución se incrementa.
• Dispersiones moleculares de fármacos en soluciones sólido/sólido
pueden presentar mejor biodisponibilidad debido a su incremento en
la solubilidad.
• En la práctica este fenómeno es poco aplicable en la elaboración de
soluciones pero se usa frecuentemente en suspensiones.
Soluciones no Acuosas
• Si no es posible asegurar la solubilidad de todos los componentes a
todas las temperaturas de almacenamiento y uso, o si el fármaco es
inestable en un sistema acuoso, puede ser necesario usar uno o más
solventes no-acuosos.
• El uso de sistemas no acuosos puede presentar otras ventajas:
Soluciones oleosas "depot"
• Propionato de testosterona y el benzoato estradiol se administran
intramuscularmente como una solución oleosa, que permanece liberando
lentamente el fármaco por partición.
• Una solución acuosa similar se haría miscible rápidamente con el liquido
tisular y liberaría rápidamente el fármaco
• Es esencial seleccionar un solvente adecuado:
• Toxicidad
• Irritación
• Potencial Sensibilizante
• Inflamabilidad ( EXPLOSSION PROOF)
• Costo
• Estabilidad ( del API, del mismo solvente)
• Compatibilidad con otros excipientes
• Hay una importante variedad de opciones para aplicación externa, menos
para uso interno ( oral ) y aun menos para uso parenteral.
• Algunos solventes pueden usarse como parte del proceso de manufactura y
eliminarse antes del acondicionamiento del medicamento: acetona,
metanol, éter de petróleo, cloroformo, etc. (TEST SOLVENTES RESIDUALES)
Aceites Fijos de origen vegetal
• No volátiles
• Esteres de ácidos grasos con glicerol.
• Aceite de almendra: solvente para inyecciones de derivados fenólicos. El agua no
es solvente adecuado por la naturaleza cáustica de estas soluciones.
• Aceite de Arachis ( mani ) solvente en la inyección de Dimercaprol
• Otros aceites de uso parenteral:
• Oliva
• Sésamo
• Maíz
• Algodón
• Soya
• Ricino ( castor )
• Aceite de Ricino para gotas oftálmicas de miconazol y soluciones
oticas de Triamcinolona
• Etil oleato para inyecciones de ergocalciferol y de propionato de
Testosterona; es menos viscoso que los aceites antes mencionados y
más fáciles de inyectar.
• De similar viscosidad es el Benzoato de Bencilo (?) que se usa como
solvente alternativo para el Dimercaprol ( liq. Oleoso Quelante )
Dimercaprol
• Algunos aceites fijos son lo suficientemente inodoros e insípidos como para
solventes de uso oral: vitaminas A y D.
• Aceite de coco fraccionado es usado como solvente de algunos antibióticos
que podrían hidrolizarse en sistemas acuosos.
• Algunas formulaciones veterinarias pueden usar también estos solventes:
Aceite de Ricino por ejemplo para disolver Hexaclorofeno en el tratamiento
de la fasciolosis en rumiantes.
• Aceites tienden a ser de textura desagradable en el uso externo, excepto si
se usan como emulsión.
• Aceite de ricino es uno de los pocos ejemplos, y es usado en el Linimento de
salicilato de Metilo.
Alcoholes
• Alcohol etílico es el mas ampliamente usado, en especial para uso externo,
donde su rápida evaporación imparte además una sensación de frescura, en
producto como por ejemplo la loción de Acido salicílico.
• Es particularmente útil en la extracción de drogas crudas, pues es mas
selectivo que el agua.
• A concentraciones > 15% exhibe actividad antimicrobiana, pero debido a su
toxicidad se usa en bajas concentraciones en soluciones orales o
parenterales, usualmente como cosolvente del agua.
• No usar el Alcohol Industrial denaturalizado ( 5% de Metanol ), ni siquiera
para uso externo, además es extremadamente tóxico para uso interno.
• Otro alcohol de similares propiedades es el isopropilico, usado para
soluciones externas y mucho menos propenso al abuso que el etílico, por lo
que la denaturalización no es necesaria.
Alcoholes Polihídroxilados
• Alcoholes que contienen 2 hidroxilos por molécula se llaman Glicoles,
pero son raros en soluciones de uso interno debido a su toxicidad.
• Excepción importante es el Propilenglicol CH3CH(OH)CH2OH el cual se
usa frecuentemente con la glicerina y el agua como cosolvente en
muchas preparaciones orales.
• Inyecciones de Digoxina, Fenobarbital, Diazepam.
• Infusión I.V. de Cotrimoxazol
• Gotas oticas de Hidrocortisona y Cloranfenicol
• Los Polietilenglicoles (PEG) de bajo peso molecular o Macrogoles tienen la
formula general:
• Disponibles en un amplio rango de viscosidades

• PEG 400 por ejemplo es excipiente del Clotrimazol solución tópica
• Ampliamente usados como cosolventes con alcohol o agua, si bien su
principal uso es en ungüentos miscibles con el agua.
• Hay otros Glicoles disponibles pero son raramente utilizados en soluciones
para uso humano, pero si en veterinarios.
• Dipropilenglicol
• Dietilenglicol
• Etilenglicol y sus monoetil éteres
• Glicerina, un alcohol con 3 grupos hidroxilos en su molécula, es
ampliamente usado en soluciones orales como cosolvente del agua.
• A altas concentraciones por ejemplo en Inyecciones de fenol y glicerol
Dimetilsulfoxido
• Altamente polar
• Aprotico: no tiene propiedades ácidas o básicas
• Incrementa la penetración de fármacos en la piel: diclofenaco, ciclosporina, timolol,
• Principalmente en Veterinaria; para uso humano: Idoxouridina (antiviral) tópica
• Solvente de substancias orgánicas e inorgánicas,
Éter etílico
• Ampliamente usado para extracción de drogas crudas
• Por su acción terapéutica no se utiliza para soluciones de uso interno
• Cosolvente con alcohol del Colodion ( nitrocelulosa )
Parafina Líquida
• Su naturaleza oleosa la hace desagradable para la aplicación externa, por lo
que se usa en emulsión.
• Antiguamente muy utilizada para gotas nasales, se ha cuestionado este uso
por la posibilidad de neumonía lipoidea por inhalación.
• Uso en algunos preparados veterinarios
Solventes varios
• Isopropil miristato e Isopropil
palmitato se usan como
solventes de uso externo, por su
baja viscosidad y sensación no
grasa.
• Dimetil formamida y Dimetil Isopropil Miristato
acetamida, usadas en
Veterinaria, muy tóxicas para
uso humano (?????)
• Xileno, en algunas gotas óticas
para disolver cerumen
• Se puede usar los mismos
criterios de cosolvencia. Isopropil Palmitato
Otros componentes de las Formulaciones
Buffers
• Permiten a la solución resistir cambios en el pH por ácidos o álcalis
añadidos o que se producen durante el almacenamiento.
• Su selección depende del pH y de la capacidad tamponante requerida.
• Baja toxicidad y compatibilidad con otros excipientes
• Carbonatos, Citratos, Gluconatos, Lactatos, Fosfatos y Tartratos.
• Boratos solo para aplicación externa, no para mucosas o piel con
abrasiones.
• El pH de la mayoría de fluidos corporales es 7,4.
• Parenterales, gotas nasales y oftálmicas deberían estar buferizadas a
este pH para evitar irritación.
Buffers
• Muchos Fluidos corporales tienen capacidad tamponante y pueden
resistir la administración de pequeños volúmenes de medicamentos no
bufferizados en amplios rangos de pH.
• El pH seleccionado para la solución debe ser un compromiso entre
solubilidad, estabilidad, biodisponibilidad y aceptabilidad fisiológica.
Modificadores de la Densidad
• Frecuentemente no son necesarios excepto para anestésicos
administrados en el fluido espinal.
• Soluciones de densidad menor que el fluido espinal ( 1,003 – 1,009)
tienden a ascender y las mas densas a descender.
• Un control cuidadoso de la densidad y de la posición del paciente en la
mesa de operaciones permite un control preciso del área anestesiada.
• Estas soluciones pueden ser Isobáricas, hipobáricas o Hiperbáricas.
• El excipiente mas usado para modificar la densidad en estas inyecciones
es la dextrosa.
Modificadores de la isotonicidad
• Soluciones inyectables, para aplicación en mucosas y soluciones
oftálmicas y parenterales de gran volumen deben ser isotónicas con el
fluido tisular a fin de evitar dolor e irritación.
• Los modificadores mas utilizados son Dextrosa y Cloruro de sodio.
• El ajuste de la isotonicidad se debe hacer luego de que todos los
componentes han sido añadidos, pues todos contribuyen a la presión
osmótica total de la solución.
Viscosantes
• Puede ser difícil para soluciones tópicas u oftálmicas basadas en agua,
permanecer en el sitio de administración debido a su baja viscosidad.
• Se usan bajas concentraciones de agentes gelificantes para
contrarrestar este efecto:
• Povidona
• Hidroxietil celulosa
• Carbomero
Carbomero
Povidona HEC
Conservantes antimicrobianos
• Se debe cuidar que
• No se adsorba al recipiente
• Permanezca activo al pH de la Solución
• No sea incompatible con los otros componentes
• Esteres del acido para aminobenzoico ( Parabenos ) pueden ser
absorbidos dentro de micelas de algunos surfactantes ( p.ej. Tween 80 )
y, si bien son cuantificables químicamente, no ejercen su acción
antimicrobiana.
• Solo mediante un completo estudio de Eficacia Antimicrobiana que un
sistema preservante puede ser evaluado.
Agentes reductores y Antioxidantes
• La descomposición de productos farmacéuticos por oxidación, puede
controlarse por la adición de agentes reductores tales como el sodio meta
bisulfito o por antioxidantes como el Butil hidroxi anisol (BHA) o Butil Hidroxi
tolueno (BHT).
• Para dosis unitarias de soluciones parenterales, tales como las inyecciones de
nicotinamida o ácido ascórbico es posible utilizar Agua para Inyecciones libre
de aire disuelto y reemplazar el aire en el “head space “ por nitrógeno o
algún otro gas inerte.
TRABAJO: Tipos de antioxidantes por su mecanismo de acción, ejemplos
In book: A Practical Guide to Contemporary Pharmacy Practice
Edition: 3
Chapter: 17
Publisher: Lippincott Williams & Wilkins
Editors: Judith E Thompson
Edulcorantes
• Carbohidratos de bajo peso molecular, en particular sacarosa, se han
usado tradicionalmente como edulcorantes.
• Sacarosa tiene múltiples ventajas
• Incolora
• Muy soluble en agua
• Estable en pH de 4 a 8
• Incrementa la viscosidad de las preparaciones líquidas
• Imparte una textura agradable en la boca
• Enmascara sabores salados y amargos
• Efecto calmante en las membranas de la garganta ( antitusígenos )
• Desventajas: cariogénica y diabetes
Edulcorantes
Edulcorantes
• Alcoholes polihidricos como el SORBITOL, MANITOL y en menor
extensión el GLICEROL , también poseen poder edulcorante y pueden
ser incluidos en preparaciones para Diabéticos.
• Otros edulcorantes que confieren “bulk” a las preparaciones liquidas
son LACTITOL, MALTITOL, ISOMALTOSA, FRUCTOSA y XILITOL.
• Melaza, Miel y Regaliz son menos frecuentes.
Edulcorantes
• Edulcorantes artificiales se pueden usar junto con azucares para incrementar el poder
edulcorante, o por si solos en pacientes en los que se debe restringir los azucares.
• Se conocen también como Edulcorantes intensos, pues son cientos o miles de veces mas
dulces que la sacarosa, por lo que raramente requieren concentraciones mayores al 0,2 %.
• Sacarina ( sódica o cálcica)
• Aspartamo
• Acesulfame potásico
• Taumatina
• Ciclamato sódico
• Neoesperidina
• Sucralosa
• Pueden impartir sabor amargo o metálico ( after taste o regusto )
Edulcorantes
Edulcorantes
Edulcorantes
Saborizantes
• El edulcorante frecuentemente no es suficiente para impartir un sabor
agradable a la preparación.
• Esto es especialmente cierto en preparaciones pediátricas.
• El sabor ayuda a identificar el producto.
• Saborizantes naturales están disponibles como extractos y soluciones
• Jugos de frutas
• Aceites aromáticos: menta o limón por ejemplo
• Saborizantes artificiales
• Obtenidos por síntesis
• Mas baratos
• Comportamiento reproducible
• Mas estables
• Soluciones o polvos (?)
Saborizantes
• La selección del saborizante adecuado es una evaluación subjetiva
• Varía de acuerdo a las preferencias del consumidor
Saborizantes
• Los sabores básicos: salado, dulce, amargo y acido (unami /umani), son
detectados por las papilas gustativas, mientras que sabores mas sutiles
son detectados por receptores olfatorios.
• En algunos casos hay una fuerte asociación entre el sabor de un
producto y su uso
• Menta con alivio de indigestión ( hierba carminativa usada tradicionalmente)
• Terpineol ( aroma a pino ) con actividad antiséptica
Saborizantes
• Niños: sabores frutales
• Adultos: ácidos y florales
• Mentol y aceite de menta actúan como agentes desensibilizadores por
leve efecto anestésico en papilas gustativas
• Potenciadores del sabor: acido cítrico en sabores frutales cítricos
• Glicina o glutamato monosodico
Colorantes
• Solo una vez que se ha seleccionado el sabor adecuado, se debe escoger un
color asociado a ese sabor para mejorar la aceptabilidad por parte del
paciente.
• Otra razón por la que se incluye colorante es para la identificación del
medicamento. P.ej para diferenciar entre distintos tipos de antisépticos y
desinfectantes.
• La presencia de una degradación fuertemente coloreada, siempre y cuando
no afecte la toxicidad ni la efectividad del producto, puede ser
convenientemente enmascarada por un colorante, p.ej. Ketoconazol en
shampoo medicado (!!!!?????)
• Es conveniente verificar si el color es aceptado en el país al que va destinada
la formulación, los listados cambian con frecuencia.
• Los fabricantes de los colorantes usualmente proveen esta información.
Colorantes
• La nomenclatura de los colorantes puede ser muy confusa:
• Colorante hidrosoluble de Amaranto
• Bordeaux S
• CI Food red 9
• CI Acid red 27
• FD&C red N°2 ( FDA )
• Color Index Number 16185
• E 123 ( Council of European Communities )
Colorantes
• Como en sabores y perfumes pueden ser Naturales y sintéticos
• Naturales
• Carotenoides
• Clorofila
• Antocianinas
• Riboflavina
• Caramelo
• Extracto de Remolacha
• Desventajas:
• Variaciones en el color
• Variaciones en la composición
• Estabilidad
Colorantes
• Sintéticos
• Sales sódicas de ácidos sulfonicos
• Ventajas:
• Colores mas brillantes
• Estables
• Comportamiento consistentes
• Desventajas
• Incompatibilidad
• Afectados por el pH
• Radiación UV
• Agentes oxidantes o reductores
• Surfactantes
Colorantes
https://www.fda.gov/industry/color-
additive-inventories/summary-color-
additives-use-united-states-foods-drugs-
cosmetics-and-medical-devices
TIPOS DE PREPARACIONES
LIQUIDOS PARA APLICACIÓN CUTANEA Y EN MUCOSAS
Lociones, Linimentos, Topicaciones y Colodiones
• Las LOCIONES se pueden formular como soluciones y están destinadas
a ser aplicadas sobre la piel sin fricción.
• Pueden contener humectantes destinados a permanecer sobre la piel,
o alcohol, que se evapora rápidamente dando un efecto refrescante, y
dejando la piel seca.
• Los LINIMENTOS se aplican mediante masaje.
• Pueden contener componentes como el metil salicilato o el alcanfor ,
rubefacientes.
• Las TOPICACIONES son líquidos para aplicación sobre la piel o mucosas
que se dispensan en pequeño volumen, acompañados de pequeñas
brochas o aplicadores.
• Sus solventes son alcohol, acetona, éter.; los cuales se evaporan
rápidamente dejando sobre la piel una película del principio activo.
• Se puede añadir un modificador de la viscosidad como la glicerina para
aumentar el tiempo de contacto con la piel.
• Su aplicador protege zonas aledañas a la lesión que estarían
innecesariamente expuestas.
• Los COLODIONES son preparaciones similares, pero después de la
evaporación del solvente dejan una película resistente y flexible que
sella pequeños cortes, o mantiene el fármaco en íntimo contacto con la
piel.
• El formador de la película es usualmente piroxilina ( nitrocelulosa ) en
una mezcla de alcohol/eter o alcohol/acetona.
• Como plastificante se usa aceite de ricino y como adherente resina de
colofonia ( coniferas )
Preparaciones Oticas
• Soluciones de principios activos en agua, glicerina, propilenglicol o
mezclas de ellos.
• Para uso en el oído externo
• Antibióticos, antiinflamatorios, antisépticos, soluciones de limpieza,
suavizantes de cera.
• Se aplican en el canal auditivo externo como:
• Gotas
• Sprays
• Lavados
Preparaciones Oftálmicas
• Líquidos estériles
• Pequeño volumen
• Instilados en el globo ocular o en el saco conjuntivo para efecto local.
• Correctores de la isotonicidad, correctores del pH, antioxidantes.
• Viscosantes ( 15 – 25 cPs )
• Para procesos quirúrgicos no deben contener conservantes.
Irrigaciones
• Líquidos estériles
• Gran volumen
• Basados en agua
• Destinados a limpiar heridas o cavidades corporales.
• Isotónicas con el fluido tisular.
Enjuagues bucales y gargarismos
• Soluciones acuosas para la prevención y tratamiento de las infecciones
de boca y garganta.
• Pueden contener Antisépticos, analgésicos y astringentes ( retraen y
cicatrizan tejidos )
• Se pueden diluir en agua tibia antes del uso
Productos Nasales
• Soluciones acuosas ( vehículos lipídicos ya no se utilizan )
• Pequeño volumen
• Debido a que la capacidad buferizante del moco nasal es pequeña, es
mandatorio formularlos en pH de 6,8.
• Suelen incluir NaCl como isotonizante
• Derivados celulósicos para incrementar la viscosidad
• Antibióticos, antiinflamatorios, descongestionantes.
LIQUIDOS ORALES
Elixires
• Estrictamente es una solución de un fármaco de alta potencia
• Si es muy sensible a la humedad se puede formular como polvo o
granulado para ser disuelto inmediatamente en agua antes del uso
• Se administra en volúmenes de 5 mL o menos usando un gotero
volumétrico.
LIQUIDOS ORALES
Jarabes
• Solución viscosa usualmente prescrita para aliviar la tos.
• A menudo es una solución del activo acompañada de altas
concentraciones de sacarosa.
• En ocasiones se reemplaza parte o toda la sacarosa por sorbitol y/o
edulcorantes artificiales.
• Se administra en múltiplos de 5 ml
• No se diluye antes de la administración y debe sorberse lentamente
dando tiempo a que tome contacto con las membranas mucosas de la
garganta.
PRODUCTOS PARENTERALES
• Soluciones estériles
• Inyección, perfusión o implantación
• Envases transparentes para comprobación visual del contenido antes
de la administración
• Cierres herméticos impiden penetración de microorganismos u otros
contaminantes
• Cierres de envases multidosis, garantizan obturación.
PREPARACIONES RECTALES
• Soluciones acuosas u oleosas
• Incluso emulsiones o suspensiones
• Limpieza: pre operatorio, laxantes
• Diagnóstico: BaSO4 para contraste Rx
• Terapéutica: antihelminticos
• Enemas
• Envases unidosis.
PREPARACIONES INTERMEDIAS
Aguas aromatizadas y Espíritus
• Soluciones farmacéuticas destinadas a ser usadas durante la manufactura de
otras formas farmacéuticas, son raramente usadas por si solas.
• Aguas aromatizadas son soluciones de substancias volátiles usadas como
saborizantes.
• Agua de menta, agua de anís, que tienen también propiedades carminativas.
• Se elaboran concentradas y termina diluidas p. ej. 1:40 en la preparación
final.
• Espíritus son soluciones alcohólicas de substancias volátiles, también se usan
como saborizantes-
Extractos, Infusiones y Tinturas
• Soluciones concentradas de principios activos de fuentes animales o
vegetales
• Infusiones extracción de la droga con una solución etanolica al 25%,
pero sin aplicación del calor.
• Se diluyen 1:10 en el producto final
• Extractos se preparan de manera similar pero se concentran después
por evaporación.
• Tinturas son preparaciones alcohólicas mas débiles que los extractos.
Jarabes ( como semielaborados )
• Soluciones altamente concentradas de sacarosa y otros azucares a las cuales se
añaden medicamentos o saborizantes.
• Jarabe de Fosfato de Codeina
• Jarabe de naranja, cáscara seca de naranja amarga.
• Se pueden usar en la elaboración de elixires y otras f.f. liquidas.
• Pueden contener tanto como el 85% de sacarosa, y son capaces de resistir el
crecimiento bacteriano por su alta osmolaridad.
• Se puede reemplazar parte de sacarosa con sorbitol, glicerol o propilenglicol.
Ayudan a evitar la cristalización y mejoran la solubilidad de otros componentes.
• Por evaporación y condensación se puede formar una capa superficial mas diluida
propensa de contaminación microbiana.
• El azúcar invertido ( glucosa y fructosa ) también previene la cristalización.
ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES
• Estabilidad Química y Física en su envase
• Debe mantener su:
• Claridad: visual o por densidad óptica
• Color: visual o espectrofotométricamente
• Olor: panel de degustadores, no diferencia apreciable con producto recién
preparado
• Sabor: panel
• viscosidad
• Química
• Microbiológica
MANUFACTURA DE SOLUCIONES
• Para manufactura a pequeña y gran escala solo se requiere
• Recipiente
• Agitador
• Filtro
• Se agrega el soluto sobre el solvente y se mantiene agitación hasta
disolución completa
• Si el soluto es estable a altas temperaturas se puede aplicar calor en
algunas etapas de manufactura
• Se debe tener cuidado con otros componentes volátiles o termolábiles
• La reducción del tamaño de partícula puede incrementar la velocidad
de disolución y disminuir el tiempo de proceso.
• Solutos presentes en pequeñas cantidades en especial colorantes pueden
(deben?) ser predisueltos en pequeños volúmenes de solvente antes de
incorporarse al bulk del producto.
• También puede ser conveniente realizar premezclas por separado para luego
integrarlas al lote total.
• Materiales volátiles como sabores y perfumes deben añadirse al final del
proceso y cuando la temperatura sea cercana a la ambiental.
• La agitación debe cuidarse al máximo cuando hay substancias oxidables, una
agitación muy intensa puede provocar la incorporación innecesaria de aire.
• A mayor viscosidad el aire entrampado tarda más en salir del bulk de la
solución.
• Debe asegurarse que ninguna cantidad apreciable de componentes se
adsorbe al material filtrante.
• Líquidos móviles de baja viscosidad se incorporan fácilmente unos con
otros.
• Igualmente, las partículas sólidas se suspenden rápidamente en
líquidos móviles. Si no llegan a disolverse, sedimentan cuando se deja
de agitar.
• Los líquidos viscosos son más difíciles de agitar, pero se reduce la
velocidad de sedimentación.
Planta de procesamiento Líquidos orales:
https://www.youtube.com/watch?v=9_TLRU29m2U
• Envase y etiquetado
https://www.youtube.com/watch?v=pLBFUEKgu6Q
AGITADORES DE HELICE
• Agitadores en forma de propela o hélice son
bastante comunes y se pueden adaptar al
borde del recipiente. O en un soporte
independiente.
• Posee cuchillas en Angulo que generan flujo
axial y radial
Al colocar el eje en el centro del
recipiente se forma un vórtice, que
puede promover una rápida
incorporación del soluto, pero
también puede generar
incorporación de aire ( oxidación )
Una forma de suprimir la

formación del vórtice es la
colocación de bafles en las paredes
del recipiente
La relación entre el diámetro de la
hélice al diámetro del recipiente es
1:10 a 1:20
La velocidad esta entre 1 a 20 rps
Si el fluido es muy viscoso el flujo

no es adecuado
AGITADORES DE TURBINA
Fluidos mas viscosos
El movimiento de las hélices impele al fluido

a través de los 2 anillos perforados, con una
considerable fuerza radial.
Altas fuerzas de cizallamiento.
Si los líquidos son inmiscibles se pueden

formar goticulas favoreciendo la
emulsificación.
( Homogeneizadores )
Si la viscosidad es muy alta los fluidos no son

adecuadamente mezclados ( semisólidos )
MANUFACTURA DE SOLUCIONES https://www.yout
ube.com/watch?v
MEZCLADORES EN LINEA =IjMd49wW-MI
Crean turbulencia en la corriente

del fluido. https://www.youtub
e.com/watch?v=QnL
70-OWWFA
Permiten mezclas en línea no por
batch.
https://www.youtu https://www.youtub
be.com/watch?v=y e.com/watch?v=Vu
U1y5NEnlp8 DA08m8G0E
REACTORES SEMISOLIDOS
Fluidos altamente viscosos
https://www.youtube.
com/watch?v=YNwiS
Wl9HPo
NORMATIVA EN LA I&D DE
MEDICAMENTOS
QBD
Javier Santamaría
2021
PROCESO DE I&D
10 – 15 AÑOS
INVESTIGACION
DESARROLLO
REGISTRO
COMERCIALIZACION
1–3
BILLON
ES
¿CUÁNTO SE INVIERTE EN I&D? (2016)
https://www.fiercebiotech.com/special-
report/top-10-pharma-r-d-budgets-2019
https://www.fiercebiotech.com/special-
report/top-10-pharma-r-d-budgets-2019
SISTEMA FARMACÉUTICO DE CALIDAD
QBD
CALIDAD DE LOS
MEDICAMENTOS
DESDE SU DISEÑO
Javier Santamaría
2020
LA CALIDAD…
NO se INSPECCIONA
NO se CONTROLA
NO se ASEGURA
NO se GESTIONA
La Calidad se CONSTRUYE
Desde el DISEÑO y durante todo el CICLO DE
VIDA del medicamento.
LA CALIDAD NO ES LO MAS IMPORTANTE
…
 Interdependencia de Calidad – Seguridad -
Eficacia
SEGURIDAD
EFICACIA CALIDAD
…
Eficacia
SEGURIDAD
EFICACIA CALIDAD
Accesibilidad
…
Eficacia
SEGURIDAD
EFICACIA CALIDAD
Diseño: Proceso cognitivo – creativo que
define las características que harán funcional a un
producto.
CALIDAD: EVOLUCIÓN DEL
PARADIGMA
García, O. La Calidad
desde el Diseño: principios
y oportunidades para la
Industria farmaceutica.
Estudios Gerenciales.31
(2015). 68 -78
SISTEMAT
ICO
ESTADIST
ICO
DOCUMENTACION
ES ASPECTO
ESTRUCTURAL
Extensión de la
Calidad a toda la
empresa.
Enfoque: Cliente,
Procesos e
Integración
Sistemas.
Satisfacción
del
consumidor
mediante
mejora
continua.
Planeación, Entendimiento y
Control y experiencia
 Historia
Mejoramiento de la asociados al
Calidad. Producto y al
Desde el principio Proceso (Gestión
(Diseño) del Conocimiento)
INVERSION Y COSTOS
INVERSION
USD
1000
100
10
CONCEPTO DISEÑO PILOTO PRODUCC. TIEMPO

INVERSION COSTO
USD CORRECCION
1000
100
10

INVERSION COSTO
USD Facilidad de hacer cambios CORRECCION
1000
100
10

COSTOS DE LA «NO» CALIDAD
COSTOS DE LA CALIDAD Y COSTOS DE
LA «NO» CALIDAD
COSTOS DE LA
CALIDAD
(CUANTIFICABLES)
FUERA DE DESPERDICI
ESPECIFICACION OS
CONTROLES
REPROCESOS
COSTOS DE LA
CALIDAD
(CUANTIFICABLES)
FUERA DE DESPERDICI
ESPECIFICACION OS
CONTROLES
REPROCESOS
RE (REproceso, REtrabajos, REcuperación,

REchazo
CONTROLES
PREVENCION
COSTOS DE LA
CALIDAD
(CUANTIFICABLES)
FUERA DE DESPERDICI
ESPECIFICACION OS
CONTROLES
REPROCESOS

REchazo
CONTROLES (Análisis, Ensay. No dest.,
Inspecciones)
PREVENCION
COSTOS DE LA
CALIDAD
(CUANTIFICABLES)
FUERA DE DESPERDICI
ESPECIFICACION OS
CONTROLES
REPROCESOS

REchazo
CONTROLES (Análisis, Ensay. No dest.,
Inspecciones)
PREVENCION
(Documentación,
Entrenamiento, Equipos,
Acciones Preventivas, etc.
COSTOS DE LA
CALIDAD
(CUANTIFICABLES)
FUERA DE DESPERDICI
ESPECIFICACION OS
CONTROLES
REPROCESOS
COSTOS DE NO
CONFORMIDAD RE (REproceso, REtrabajos, REcuperación,
REchazo
CONTROLES
COSTOS DE
PREVENCION CONFORMIDAD
COSTOS DE LA
CALIDAD
(CUANTIFICABLES)
FUERA DE DESPERDICI
ESPECIFICACION OS
CONTROLES
REPROCESOS
PERDIDA DE
EXCESO DE
CLIENTES
PERSONAL
EXCESO DE
EXCESO DE EQUIPOS
INVENTARIO
COSTOS DE LA NO
CAMBIOS DE CALIDAD
INFRAESTRU (CUANTIFICABLES ???)
COSTOS DE LA
CALIDAD
(CUANTIFICABLES)
FUERA DE DESPERDICI
ESPECIFICACION OS
CONTROLES
REPROCESOS 5 – 15 %
PERDIDA DE
EXCESO DE
CLIENTES
PERSONAL
15 – 25 %
EXCESO DE
EXCESO DE EQUIPOS
INVENTARIO
COSTOS DE LA NO
CAMBIOS DE CALIDAD
INFRAESTRU (CUANTIFICABLES ???)
"La CALIDAD hace la diferencia entre la excelencia y el
desastre".
 The cost of poor quality:

https://www.youtube.com/watch?v=jYj_R4oCTPI
 10 Catastrophic Failures of the Pharmaceutical Industry
https://www.youtube.com/watch?v=Rhxzfg7MwiQ
 Para saber más:
https://www.youtube.com/watch?v=p_5nLXOsdjI
https://www.youtube.com/watch?v=F7Cs4CQLoqg
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
 QbT ≠ QbD
 Definición:
Enfoque sistemático de Desarrollo Farmacéutico, que
pretende diseñar y desarrollar formulaciones y procesos
de manufactura que aseguren la calidad predefinida del
producto.
Yu et al, 2008, en su artículo: Pharmaceutical Quality by Design:

Product and Process Development,Understanding, and Control,
define Quality by Design (QbD)
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
Gestión del Conocimiento:
• Obtener información adecuada
• Para las personas indicadas
• En el momento oportuno
• Que se emplee de la forma mas eficaz
Conocimiento
KNOW – HOW Procedimental ENFOQUE
KNOW – WHY Causal PRAGMATICO DE
KNOW – WHEN CondicionalUTILIDAD A LA
ORGANIZACION
KNOW – WITH Relacional
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
 Varios esquemas de implementación ( ISPE, ICH,
FDA)
 La mayoría se integran siguientes pasos:
1. Identificar Objetivos
2. Establecer Requerimientos
Críticos
https://www.youtube.co
3. Evaluar el Riesgo m/watch?v=4WgnUroak
gQ
4. Variables – DOE QbD Productos
Biológicos
5. Espacio de Diseño
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
1. Perfil del Producto Objetivo (TPP) y Perfil
de Calidad del Producto Objetivo (QTPP) y
Base del diseño , interpretación técnica, escrita y
aprobada, de los requerimientos del CLIENTE.
Debe considerar:
uso clínico, ruta de administración, forma de
dosificación, sistema de entrega, la dosis, sistema
de envase, perfil de liberación, esterilidad, pureza,
estabilidad, etc.
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
1. Perfil del Producto Objetivo (TPP) 1. PACIENTE
y Perfil
de Calidad del Producto Objetivo 2. (QTPP)
QUIEN y
ADMINISTRA
Base del diseño , interpretación técnica, escrita y
3. PRESCRIPTOR
aprobada, de los requerimientos del 4. CLIENTE.
MANUFACTURA
Debe considerar:
uso clínico, ruta de administración, forma de
dosificación, sistema de entrega, la dosis, sistema
de envase, perfil de liberación, esterilidad, pureza,
estabilidad, etc. PRESENTA
VISCOSID CION
AD
SABO
R
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
2. Atributos Críticos de Calidad (CQA)
Propiedades físicas, químicas, biológicas o
microbiológicas que deben estar en un
rango, límite o distribución apropiada, para
asegurar la calidad del producto.
CQAs derivan del QTPP y de conocimientos

previos
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
3. Evaluación de Riesgos (RA)
Proceso basado en la ciencia, que permite
identificar los atributos de los componentes
y los parámetros del proceso con efecto
potencial en los CQA
Se realiza desde las fases iniciales y se

replica tantas veces sea necesario y según
se vayan obteniendo más conocimientos.
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
4. Selección de Variables
RA establece variables de formulación y de

proceso de mayor impacto en la calidad del
Producto
Diseño experimental (DOE) para establecer

relación y el efecto de los parámetros del
proceso y los atributos de los materiales en
los CQA del Producto Terminado
QBD EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
Espacio multidimensional en que

interacción de los atributos del material y
los parámetros del proceso han demostrado
asegurar la calidad del producto.
La delimitación de tal espacio se da

combinando el conocimiento previo con el
adquirido con el DOE
Criticidad
Atributo de Calidad Especificación
EN LA PRÁCTICA…
(QCA)
Comprimido sin
1 Forma de Dosificación No aplica
recubrimiento
2 Farmacocinética Liberación Inmediata No aplica
1. Perfil de 3 Contenido Paracetamol 300 mg No aplica
Calidad del 4 Contenido Naproxeno sódico 275 mg No aplica
Producto (QTPP)
Oblonga, con ranura de
5 Forma No aplica
fraccionamiento
6 Dimensiones 7,0 x 17,0 mm No aplica
692,7 mg ( Almidón )
7 Peso promedio No aplica
714,2 mg ( PVP )
8 Uniformidad de peso 97,0 - 103, 0 % No Crítico
Co
es
9 Apariencia Superficie lisa Crítico
ina
Va
Va
10 Contenido de Agua 2,0 - 5,0 % Crítico
re
11 Dureza 100 - 160 N Crítico Va
≤ 30 min
12 Desintegración Crítico Va
H2O 37°C con Discos
13 Friabilidad ≤ 0,5 % Crítico Va
14 Identidad Paracetamol Cumple No Crítico Se
15 Identidad Naproxeno sódico Cumple No Crítico Se

Criticidad
Atributo de Calidad Especificación
EN LA PRÁCTICA…
(QCA)
Comprimido sin
1 Forma de Dosificación No aplica
recubrimiento
2 Farmacocinética Liberación Inmediata No aplica
2. Atributos 3 Contenido Paracetamol 300 mg No aplica
Críticos de la 4 Contenido Naproxeno sódico 275 mg No aplica
Calidad(CQA)
Oblonga, con ranura de
5 Forma No aplica
fraccionamiento
6 Dimensiones 7,0 x 17,0 mm No aplica
692,7 mg ( Almidón )
7 Peso promedio No aplica
714,2 mg ( PVP )
8 Uniformidad de peso 97,0 - 103, 0 % No Crítico
Co
es
9 Apariencia Superficie lisa Crítico
ina
Va
Va
10 Contenido de Agua 2,0 - 5,0 % Crítico
re
11 Dureza 100 - 160 N Crítico Va
≤ 30 min
12 Desintegración Crítico Va
H2O 37°C con Discos
13 Friabilidad ≤ 0,5 % Crítico Va
14 Identidad Paracetamol Cumple No Crítico Se
15 Identidad Naproxeno sódico Cumple No Crítico Se

EN LA PRÁCTICA…
3. Evaluación de Riesgos (RA)
HUMEDAD
CQA API 1 API 2 AGLUTINANTE DILUYENTE DESINTEGRANTE LUBRICANTE
RESIDUAL
1 Apariencia BAJO BAJO ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO
2 Dureza ALTO ALTO ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO
3 Desintegración BAJO BAJO ALTO BAJO BAJO ALTO BAJO
4 Friabilidad ALTO ALTO ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO
5 Identidad ALTO ALTO BAJO BAJO BAJO BAJO BAJO
6 Valoración ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO BAJO BAJO
7 Disolución ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO ALTO ALTO
Variable Variable Variable Se registra pero no Variable Variable

ESTRATEGIA DE CONTROL Factor constante
independiente independiente independiente se controla independiente independiente
EN LA PRÁCTICA…
4. Selección de Variables
EN LA PRÁCTICA…
PARA QUE NOS COMPLICAMOS TANTO?
INVESTIGACION
DESARROLLO
REGISTRO
COMERCIALIZACION
PROCESO DE I&D
10 – 15 AÑOS
INVESTIGACION
DESARROLLO
REGISTRO
COMERCIALIZACION
PROCESO DE I&D
10 – 15 AÑOS
INVESTIGACION
DESARROLLO
REGISTRO
COMERCIALIZACION
1–3
BILLON
ES
La Calidad se
CONSTRUYE
Desde el DISEÑO y durante
todo el CICLO DE VIDA
del medicamento.
MÁS INFORMACIÓN…
 Anexo 7, Informe 37 HACCP
 Anexo 7, Informe 45 HACCP
 Anexo 3, Informe 46 Desarrollo genéricos:
Gestión de riesgos y
DOE enfocado perfil de Calidad
 Anexo 2, Informe 47 Gestión de riesgos ( en detalle )
 Guía para Análisis de Riesgos y Criticidad Military
Standards-1629A
MÁS INFORMACIÓN…
 ICH Q 8 Desarrollo Farmacéutico
 ICH Q 9 Gestión del Riesgo en Calidad
 ICH Q 10 Sistema de Calidad Farmacéutico
 FDA : Tecnología de Análisis en Proceso
Gestión del Riesgo
 ISPE: Implementación de la calidad en el
Ciclo de Vida del Producto
 ASTM E2537 Verificación Continua de la Calidad en
Manufactura Farmacéutica
 OMS Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas
NORMATIVA: ICH
NORMATIVA: ICH
NORMATIVA: ICH
NORMATIVA: ICH
FORMAS FARMACEUTICAS PARA
LIBERACION TRANSDERMAL
Javier Santamaría
2021
https://precisemarketreports.wordpress.com/2018/02/06/global-transdermal-drug-
delivery-system-tdds-market-business-opportunities-challenges-growth-analysis-
manufacturing-companies-forecast-to-2025/
INTRODUCCION
• Objetivo del capitulo: Cómo las propiedades fisicoquímicas de un API en
una f.f. tópica, afectan la liberación transdermal ( absorción percutánea )
• Proceso: El API deja el medicamento y penetra el estrato corneo hacia la
epidermis y dermis
• Por lo general API genera respuesta farmacológica antes de la sangre o el
linfa lo remuevan del sitio de aplicación.
• Por su puesto se puede generar también acción sistémica
• Fin ultimo de la biofarmacéutica dermatológica: diseñar principios activos
o profármacos, e incorporarlos en vehículos o dispositivos, que lo liberen
en el sitio de acción a velocidad controlada.
ESTRUCTURA, FUNCION Y TRATAMIENTO
TOPICO DE LA PIEL HUMANA
• Piel junto con las mucosas del sistema urogenital, digestivo y tracto respiratorio, protegen la
estructura interna del cuerpo contra un ambiente externo hostil, de variable: polución,
temperatura, humedad y radiación.
• La piel:
• protege los órganos internos,
• limita el paso de substancia químicas dentro y fuera del cuerpo
• Estabiliza la presión sanguínea
• Estabiliza la temperatura
• Es el medio para las sensaciones: calor, frio, tacto y dolor
• Identidad:
• Color
• Pelo
• Olor
• textura
• Expresa emociones:
• Palidez por miedo
• Rubor por vergüenza e ira
• Sudor por ansiedad
ESTRUCTURA, FUNCION Y TRATAMIENTO
TOPICO DE LA PIEL HUMANA
• Piel se daña fácilmente:
• Mecánicamente
• Químicamente
• Biológicamente
• Radiación
• Tejido sufre:
• Cortes
• Magulladuras
• Quemaduras
• Picaduras
• Detergentes, residuos químicos, solventes orgánicos, pueden penetrar
• Microorganismos y plantas, dejan alérgenos
• Drogas tópicas y sistémica, artículos de aseo, cosméticos pueden dañar la piel
• Enfermedades pueden dañar la piel.
ANATOMIA Y FISIOLOGIA
• 3 capas de tejidos:
• EPIDERMIS, estratificada,
avascular, celular
• DERMIS, de tejido conectivo
• GRASA SUBCUTANEA
• FOLICULOS PILOSOS y GLANDULAS SEBACEAS
• PIEL GLABRA, de palmas y plantas: epidermis
gruesa, con un estrato corneo compacto, sin
folículos pilosos no glándulas sebáceas.
• EPIDERMIS:
• Multicapa
• 0,8 mm en palmas y plantas
• 0,006 mm en párpados
• Células de capa basal (estrato
germinativo) migran para producir el
estrato córneo.
• Humanos viven en ambiente no acuoso
debido a la naturaleza casi impermeable,
de esta capa de densas células muertas
• Crucial importancia en absorción
percutánea de APIs y tóxicos
• Estrato corneo cuando seco solo 10 mm,
aumenta varias veces cuando se humecta
• EPIDERMIS:
• 2 tipos de estrato corneo
• Palmas y plantas, adaptadas para
soportar peso y fricción
• Resto flexible mas que
impermeable
• Células basales incluyen
melanocitos, que distribuyen
granulos de melanina a los
keratinocitos
• Celulas de Langerhans
(mecanismo de defensa )
• DERMIS:
• Corion
• 3 – 5 mm espesor
• Tejido conectivo, matriz de
proteínas fibrosas:
• Colágeno
• Elastina
• Reticulina
• Embebidas en mucopolisacarido
• Nervios, vasos sanguíneos y
linfáticos la atraviesan
• Glándulas écrinas: sudor
• Glándulas apócrinas: antibacterial,
feromonas.
• Unidades pilosebaceas
• DERMIS:
• Eficiente distribución sanguínea para llevar
nutrientes y remover deshechos
• Regular la presión y Temperatura
• Movilizar defensas
• Contribuir al color de la piel
• Ramas del plexo arterial llevan sangre a las
glándulas, folículos al tejido subcutáneo y a
la dermis en si
• Llegan has 0,2 mm de la superficie de la
piel:
• Rápida absorción de subst,
• Dilución sistemática
• Alta distribución sanguínea generan un
ambiente “sink” para moléculas que difunde
por la dermis, manteniendo bajas
concentraciones locales
• Promueven absorcion percutanea
• TEJIDO SUBCUTANEO:
• Hipodermis
• Colchón mecánico
• Barrera térmica
• Síntesis y almacenamiento de
substancias químicas de alta energía
rápidamente disponibles
• Acumulación: lo igual disuelve a lo
igual
• OTRAS ESTRUCTURAS:
• Glándulas Ecrinas
• 2 – 5 millones
• Sudor ( pH 4,0 – 6,8 )
• Secreta también drogas, proteínas
antígenos y anticuerpos
• Ayuda a controlar temperatura
• Glándulas apocrinas
• En el folículo pilosebáceo
• Axila, areola, región perianal
• Secreción: proteínas, lípidos, lipoproteínas
y sacáridos.
• Bacterias superficiales metabolizan esta
secreción produciendo olor característico
• Folículos pilosos
• Toda la piel, excepto labios, palmas,
plantas y zonas de órganos sexuales
• Una o mas glándulas sebáceas y en
algunas zonas las glándulas apócrinas
• Glándulas sebáceas son mas numerosas y
grandes en el rostro, frente, oído, parte
media de la espalda y superficies
anogenitales.
• Palmas y plantas usualmente no tienen
glándulas sebáceas
• Producen sebo a partir de la
desintegración celular
• Folículos pilosos
• Sebo:
• Glicéridos
• Ácidos grasos libres
• Colesterol
• Esteres de colesterol
• Esteres céreos
• Escualeno (similar Vit E, antioxidante)
• Actividad sebácea anormal: seborrea,
hiperplasia glandular.
• Obstrucción del canal: comedones, acné
• Uñas
• Como el pelo, keratina endurecida con alto
contenido de S, principalmente como
Cisteina.
• A diferencia del estrato córneo tiene
características hidrofílicas.
MICRORUTAS PENETRACION
FUNCIONES DE LA PIEL
FUNCION MECANICA
• Dermis provee propiedades mecánicas a la piel
• Piel es elástica, con la edad se arruga y se vuelve rígida
• La delgada capa cornea es bastante fuerte, y su flexibilidad depende de un correcto balance entre
los lípidos, substancias higroscópicas y por su puesto del Agua.
• El tejido requiere del 10 – 20 % de humedad que actué como plastificante, y así mantenga la
flexibilidad.
FUNCION PROTECTORA
Barrera Microbiológica
• El estrato córneo provee una barrera microbiológica
• El desprendimiento de grupos de corneocitos, con microorganismos adheridos, contribuye al
mecanismo de protección
• Microorganismos que penetran fisuras superficiales, pueden llegar a capas internas y generar
infección.
FUNCION PROTECTORA
Barrera Microbiológica
• El manto ácido ( secreciones écrinas y de glándulas sebáceas con pH 4,2 – 5,6 ) probablemente no defiende a la
piel contra las bacterias vía su pH ácido.
• Glándulas de la piel secretan ácidos grasos de cadena corta que inhiben el crecimiento bacteriano y fúngico.
• El óxido nítrico producido a partir de los nitratos en el sudor, puede ayudar a prevenir infecciones por
patógenos, tal como el nitrito acidificado tiene acción antibacteriana en la mucosa oral y tracto gastrointestinal.
• Las bacterias no penetran fácilmente en el estrecho poro de las glándulas écrinas; siendo mas fácil que
penetren por las glándulas apocrinas e infecten el folículo piloso.
Barrera Química
• Piel impide entrada de substancias químicas indeseables
• Impide la pérdida de agua, electrolitos y otras substancias endógenas
• La capa córnea es bastante impermeable a la mayoría de substancia químicas; es un paso limitante de la
absorción transdermal.
• La piel intacta es una efectiva barrera debido a la resistencia a la difusión de la capa cornea, las otras vías de
penetración ( glándulas y folículo ) solamente cubren el 0,1% del área.
FUNCION PROTECTORA
Barrera contra la Radiación
• La radiación UV mas dañina es la comprendida entre 290 – 400 nm
• Principales reacciones agudas
• Eritema
• Pigmentación
• Ensanchamiento epidermal
• Luz UV estimula a los melanocitos a producir melanina, que protege parcialmente la piel.
• En enfermedades fotosensitivas severas como el Xeroderma pigmentoso, la luz solar induce cambios aun
en pacientes con intensa pigmentación racial, haciéndolos mas sensibles a las quemaduras solares.
• Reacciones crónicas incluyen:
• Envejecimiento de la piel
• Premalignidad
• Malignidad
• Piel dañada por el sol puede conducir a queratosis solar, que puede degenerar en un carcinoma.
FUNCION PROTECTORA
Barrera contra el calor y regulación de la temperatura
• El estrato córneo es tan delgado sobre la mayoría de la superficie corporal que no es una protección efectiva
contra el calor o el frío; no es un buen aislante
• La piel sin embargo es el órgano responsable de mantener la temperatura corporal alrededor de los 37 ° C
• Para conservar el calor la circulación periférica disminuye, para minimizar la pérdida de calor superficial.
• Los temblores generan energía cuando el enfriamiento es severo
• Para perder calor los vasos sanguíneos se dilatan, las glándulas ecrinas liberan su solución salina, el agua se
evapora y enfría la superficie del cuerpo
Barrera Eléctrica
• La piel seca tiene mayor resistencia eléctrica que otros tejidos corporales: no es buena conductora
Shock mecánico
• Un golpe severo ocasiona moretones
• Fricción genera ampollas y posteriormente callosidad
• Un pequeño trauma accidental en pacientes que usan corticosteroides, puede dañar severamente la piel,
cuando el colágeno es fluidificado por uso excesivo de estos medicamentos.
ABORDAJE LOGICO DE LA LIBERACION DE
PRINCIPIOS ACTIVOS A TRAVES DE LA PIEL
Existen 3 maneras de enfrentar el problema de formular una forma farmacéutica tópica exitosa
1. Manipular la función BARRERA de la piel

• Antibioticos tópicos y antibacteriales que ayudan a la piel dañada a evitar la infección
• Protectores solares que ayudan al estrato corneo a proteger los tejidos viables de la radiación
UV
• Preparaciones emolientes ( emolliens , que ablanda )que restauran la flexibilidad del estrato
córneo desecado
2. Direccionar principios activos a los tejidos viables de la piel sin usar vía oral, sistémica u otras
rutas terapéuticas
3. Usar la liberación en la piel para el tratamiento sistémico
• Sistemas terapéuticos transdermales para tratamiento sistémico como angina de pecho, dolor,
cinetosis, etc.
ABORDAJE LOGICO DE LA
LIBERACION DE
PRINCIPIOS ACTIVOS A
TRAVES DE LA PIEL
Macrorutas por las cuales
penetran los medicamentos a
la piel y ejemplos de
tratamientos según el estrato.
TRATAMIENTO DE SUPERFICIE
• Una aplicación cosmética puede formar una capa protectora contra algunos hongos y bacterias
• Barreras que evitan la pérdida de la humedad y evitan el agrietado
• Protectores solares y pantallas solares
• Otras barreras protectoras
• Antibióticos tópicos, antisépticos y desodorantes tienen como objetivo los microorganismos de la
superficie de la piel
• Por tanto, una efectiva biodisponibilidad de superficie, requiere que la formulación pueda liberar el
antimicrobiano, penetrar las fisuras de la piel y alcanzar los microorganismos.
• Los estudios de Desarrollo deben al menos demostrar que la forma farmacéutica libera el p.a.
TRATAMIENTO EN EL ESTRATO CORNEO
• Las principales terapias direccionadas al estrato corneo, son emolientes elevan el

contenido de humedad
• Otras estimulan el desprendimiento celular ( keratosis ) por ejemplo con ácido
salicílico
• La inserción de agentes humectantes o keratoliticos implican la liberación desde el
vehículo y la penetración en los tejidos
• Idealmente el medicamento no debe penetrar en los tejidos mas profundos, pero
en la práctica esto es difícil de evitar.
TRATAMIENTO EN GLANDULAS Y FOLICULOS
• Se puede reducir la hiperhidrosis de las glándulas sudoríparas con antitranspirantes
tales como las sales de aluminio
• En acné se usan exfoliantes tópicos como:
• ácido salicílico
• Tretinoina ( acido retinoico )
• Isotretinoina
• Peroxido de Benzoilo
• Tambien antibióticos
• Clindamicina
• Eritromicina
• Otros antibióticos tópicos para tratamiento en piel
• Framicetina ( aminoglucosido )
• Neomicina sulfato ( aminoglucosido, bactericida , G - )
• Acido fusidico ( baceriostatico, G + )
• Polimixinas ( polipeptido, disrupción de membrana, G - )
• Mupirocina ( bacteriostático / bactericida, cocos G + )
• Depilatorios
• Sulfuros de Sr o Ba
• Tioglicolatos
• Calvicie
• Minoxidil
• Finasteride
• Anti fúngicos: estrato córneo, uñas y pelo

• Clotrimazol
• Econozol
• Miconazol
• Ketoconazol
• Sulconazol
• Amoralfina
• Terbinafina
• Liberar el medicamento en el sitio requerido puede ser todo un reto

• Por ejemplo, para alcanzar la glándula sebácea en el acné, el medicamento tiene
que atravesar un folículo bloqueado
• Adicionalmente si el medicamento no es lo suficientemente hidrofobico,
difícilmente pasará de una epidermis y dermis altamente hidrofílica, hasta la
glándula sebácea y alcanzar concentraciones terapéuticas. (coeficiente de partición)
TRATAMIENTO EN EPIDERMIS Y DERMIS
• Se pueden tratar muchas enfermedades siempre y cuando la forma farmacéutica sea capaz de
liberar el principio activo en el receptor de manera eficiente.
• Sin embargo, muchos principios activos potencialmente valiosos, no pueden ser usados
tópicamente porque no atraviesan rápidamente el estrato corneo.
• Una estrategia es añadir potenciadores de la penetración a las formulaciones, para disminuir las
propiedades de barrera de la piel.
• Otro enfoque es desarrollar prodrogas, las cuales alcanzan el receptor biológico y liberan el
fragmento farmacológicamente activo.
• La eficacia de muchos esteroides tópicos depende parcialmente de grupos moleculares que
promueven la absorción percutánea, pero que no necesariamente incrementan la unión a los
receptores.
TRATAMIENTO EN EPIDERMIS Y DERMIS
• Ejemplos de principios activos

• Anti inflamatorios esteroidales
• AINES
• Corticosteroides
• Antibióticos ( listados anteriormente )
• Anestésicos: Benzocaina, Lignocaina, amethocaina
• 5 – fluorouracilo ( tumores malignos )
• Metotrexato ( tumores malignos )
• Psoralenos , en conjunción con UV ( PUVA )
• Acido 5 aminolevulanico + UV ( cáncer de piel )
INMUNIZACION TRANSCUTANEA
• La piel tiene un sistema de vigilancia y efector altamente

efectivo
• Inmunización transcutanea implica la aplicación tópica de
vacunas antigénicas
• Coadyuvante: toxina del cólera + vacuna antigénica ( toxoide de
la difteria por ejemplo ): inducir producción de anticuerpos
contra la difteria
• Células de Langerhans , presentadores de antígenos en la
epidermis
• Buenos resultados iniciales
TRATAMIENTO SISTEMICO VIA ABSORCION TRANSDERMAL
• Con excepción de la nitroglicerina y antilepróticos, la vía

transdermal no era usual para tratamientos sistémicos
• El cuerpo absorbe la droga de forma lenta e incompleta
• Mucho de la preparación se pierde por lavado, adhesión a la
ropa y por eliminación de las células del estrato córneo.
• Otros problemas incluyen la variación marcada en la absorción
de la piel dependiendo del sujeto, del sitio, de la edad y de la
condición de salud.
• En los últimos años se han incrementado el numero de
investigaciones en esta via.
ABORDAJE LOGICO
DE LA LIBERACION
DE PRINCIPIOS
ACTIVOS A TRAVES
DE LA PIEL
Transporte de medicamentos a través de la piel
Principios Básicos de Difusión a través de membranas
• Cómo las moléculas penetran membranas inertes?

• Membrana: oral, bucal, rectal, nasal, pulmonar, vaginal, uterina,
etc.
• Principios matemáticos sirven también para diseño de f.f. de
liberación sostenida o controlada y para “drug targeting”
Proceso de Difusión
• En la Difusión pasiva lo que interesa es el movimiento de las

moléculas de un sitio a otros del sistema, siguiendo
movimientos aleatorios.
• Hipótesis básica para materiales isotrópicos ( idéntica estructura
y propiedades difusionales en todas las direcciones )
• La tasa de transferencia de una substancia difundiéndose, por
unidad de área de una sección, es proporcional a la gradiente de
concentración medida en dirección normal a esta sección
• Primera Ley de Difusión de Fick
• Primera Ley de Difusión de Fick
• J : tasa de transferencia por unidad de área de superficie ( el flujo )

• C: Concentración de la substancia que se difunde
• x : Espacio coordinado medido normal a la sección
• D : coeficiente de difusión ( cm2/s )
• Signo negativo porque la difusión se da en la dirección en que la
concentración decrece.
• D es constante pero en materiales complejos depende de la
concentración,
• Muchos diseños experimentales emplean una membrana

separando dos compartimentos, uno de los cuales, el
receptor, tiene condiciones sink ( concentración
prácticamente cero )
• Si medimos la masa acumulada de la substancia que
difunde , m , la cual pasa por unidad de área a través de la
membrana, en función del tiempo, obtenemos el gráfico:
• A tiempos suficientemente largos, el gráfico se hace
lineal, una vez que se alcanza un flujo estable, dm/dt
BARRERAS DIFUSIONALES COMPLEJAS
BARRERAS EN SERIE
• Todo lo anteriormente dicho aplica a la difusión en un medio único e isotrópico.

• La piel sin embargo es un tejido multicapa y heterogéneo y en la absorción percutánea la absorción
se desarrolla en una gradiente de concentración en algunos estratos.
• Podemos considerar a la piel como un laminado, con cada una de las capas contribuyendo con su
propia Resistencia Difusional, R, la cual es directamente proporcional al espesor de la capa, h, e
indirectamente proporcional al producto de la Difusividad de la capa, D, y el coeficiente de partición,
K, con respecto a la capa externa.
• La resistencia difusional total de todas las capas, en una membrana trilaminar tal como la piel (
estrato córneo, epidermis viable y dermis ), está dada por la expresión:
BARRERAS EN SERIE
• La resistencia difusional total de todas las capas, en una membrana trilaminar tal como la piel
(estrato córneo, epidermis viable y dermis), está dada por la expresión:
• RT es la resistencia total a la permeación; PT es el coeficiente de permeabilidad ponderado al espesor,

y los numerales se refieren a las capas separadas de piel.
• Si un segmento tiene mucha mayor resistencia que las otras capas (p.ej. el estrato córneo), entonces
su resistencia determina la de la barrera total, en este caso:
BARRERAS EN PARALELO
• La piel esta perforada por derivaciones y poros, tales

como los folículos y las glándulas sebáceas.
• Frecuentemente se idealiza esta compleja estructura y se
considera una situación simple en la que el medio
difusional consiste en 2 o mas vías difusionales ligadas en
paralelo.
• Entonces, el flujo difusional total por unidad de área del
complejo, JT , es la sumatoria de los flujos individuales a
través de las distintas rutas separadas:
BARRERAS EN PARALELO
• Donde f1 , f2, etc., son las áreas fraccionarias para cada ruta de difusión, y, J1, J2, etc., son los flujos
por unidad de área para cada ruta por separado
• En general para vías lineales, paralelas, independientes, durante la fase linear de la difusión:
• Donde P1, P2, representan los coeficientes de permeabilidad ponderados para el espesor.
• Si solo una ruta permite que la substancia difunda, es decir, las otras rutas son impermeables,
entonces la expresión se reduce al modelo de una membrana simple, con el flujo en la fase linear
de la difusión ( steady state ) determinado por el área fraccional y por la tasa de permeación, a
través del canal abierto.
TRANSPORTE A TRAVES DE LA PIEL
• La piel es una barrera muy efectiva para la penetración

• Cuando la epidermis está ausente, dañada o enferma, los no-electrolitos, solubles
en agua de pequeño tamaño molecular, difunden 1000 veces más rápido.
• Aun más en piel intacta, algunas substancias pueden penetrar a velocidades que
difieren 10 000 veces.
• Se debe por tanto predecir y controlar esta permeabilidad selectiva conociendo
los atributos fisiológicos y fisicoquímicos de la piel y relacionándolos con las
propiedades del vehículo penetrante.
TRANSPORTE A TRAVES DE LA PIEL
• Se debe correlacionar las propiedades intrínsecas de la barrera cutánea con los

requerimientos de las moléculas para atravesarla, modificándola por
interacciones con los componentes de los vehículos tópicos.
• El objetivo es diseñar principios activos con permeabilidad selectiva, para su
incorporación en vehículos o dispositivos que liberen el medicamento en el sitio
activo, a velocidad y concentración controlada, por el tiempo necesario.
RUTAS DE PENETRACION
• Cuando una molécula alcanza la piel toma contacto con células muertas,
microorganismos, sebo y otros materiales.
• Tiene tres posibles rutas de entrada: folículo piloso con las glándulas
sebáceas asociadas, orificio de salida de la glándula sudorípara o a través
del estrato córneo.
Sebo y material de la superficie
• La capa de sebo mezclada con sudor, bacterias y células muertas

es delgada (0,4 – 10 mm) irregular y discontinua: casi no afecta la
• El que no afecte sorprende, sobre todo considerando que se han

detectado 300 substancias volátiles y muchas no volátiles en la
superficie de la piel.
Apéndices cutáneos
• El área que cubre los folículos pilosos y loas orificios de salida de las
glándulas sudoríparas es pequeño: alrededor del 0,1%.
• Usualmente no contribuyen de manera apreciable a la absorción, excepto
para iones y moléculas de gran tamaño que atraviesan el estrato córneo con
dificultad.
• Pueden actuar como derivaciones, importantes en los primeros instantes de
la penetración.
• Si bien usualmente se ignora el folículo piloso como ruta de administración,
moléculas muy grandes y partículas coloidales pueden alcanzarlo.
Apéndices cutáneos
• Se ha usado ADN “desnudo” con fines de inmunización.
• Se ha especulado que los folículos tienen eficientes
mecanismos de respuesta inmune frente a ciertas
proteínas.
• Una preparación de anticuerpos a partir de plantas
transgénicas, neutralizó la perdida de cabello generada por
la quimioterapia.
• Partículas coloidales como liposomas y microcristales
pueden ser útiles para alcanzar los folículos.
• > 10 mm permanecen en la superficie de la piel, 3 – 10 mm
se concentran en el folículo, < 3 mm penetran el folículo al
igual que el estrato córneo.
Epidermis
• El estrato corneo es la principal barrera para
que las substancias lleguen a la epidermis.
• El estrato corneo tiene estructura de “ladrillos
y mortero”, similar a una pared.
• Los corneocitos (queratina hidratada)
corresponden a los ladrillos.
• Ellos están embebidos en una mezcla lipídica
compleja: ceramidas, ácidos grasos, colesterol,
y ésteres de colesterol en múltiples capas.
• La mayoría de moléculas penetran la piel a
través de esta micro ruta INTERcelular.
Epidermis
• Debido a que el estrato córneo está muerto, se
asume que no hay un transporte activo, y que
no hay diferencias fundamentales entre un
proceso de permeación in vivo e in vitro.
• Sin embargo se presentan diferencias cuando http://www.scielo.org.m
se manipula un pedazo de piel para colocarlas x/scielo.php?script=sci_a
rttext&pid=S0583-
en aparatos de difusión. 76932002000400010
Epidermis
• Algunas substancias aplicadas tópicamente como esterorides, hexaclorofeno,
griseofulvina, acido fusídico y fusidato de sodio pueden depositarse en el estrato
córneo.
• Enfermedades que produzcan disrupción en la capa cornea, tales como eczema y
dermatitis exfoliativa, pueden facilitar el acceso.
• Las capas viables, particularmente la epidermis pueden metabolizar e inactivar
fármacos, o activar un profármaco.
• La dermis tiene tantos capilares que el tiempo medio de residencia de un
fármaco puede ser de apenas 1 minuto.
Epidermis
• Usualmente las capas mas profundas no influyen en la absorción transdermal, si bien
algunos fármacos como los anti inflamatorios no esteroidales pueden alcanzar el
músculo.
• La dermis puede ligar hormonas como la testosterona, decreciendo la distribución
sistémica.
• Si el penetrante es muy lipofílico cruzará la capa cornea, encontrándose una fase acuosa
en la cual es poco soluble. El potencial químico inmediatamente bajo la barrera se
vuelve alto aproximándose al de la barrera.
• En este caso el gradiente del potencial cae inmediatamente y por tanto también el flujo.
• Así el paso determinante de la velocidad de la absorción transdermal es el clearance de
la barrera y no la penetración de la barrera.
RUTAS DE PENETRACION. Conclusiones

• El estrato córneo es una membrana delgada, resistente, relativamente
impermeable, que usualmente se constituye el limitante de la velocidad de
• Toda la capa cornea, no solo una región especializada, provee resistencia
difusional.
• Esta membrana no permite que el fármaco pase rápidamente, si bien casi todas
las substancias de bajo peso molecular la atraviesan en alguna extensión.
• Las bicapas lipídicas en los espacios intercelulares constituyen la principal vía de
penetración.
• La difusión es pasiva, gobernada por leyes fisicoquímicas, en las que el
transporte activo no toma parte.

• Para electrolitos y moléculas grandes con bajo coeficiente de difusión, tales
como esteroides polares y antibióticos, y para algunas partículas coloidales, los
apéndices cutáneos pueden constituir una vía de penetración.
• Una vez que han atravesado la capa cornea, las moléculas permean rápidamente
a través de los tejidos vivos, y pasan a la circulación sistémica.

• La fracción del fármaco que penetra la piel por cualquiera de las rutas depende:
• La naturaleza fisicoquímica del fármaco
• Tamaño molécula
• Solubilidad
• Coeficiente de partición
• El tiempo de observación
• El sitio y estado de la piel
• La formulación
• Cómo los componentes del vehículo cambian temporalmente las propiedades del estrato
córneo.
PROPIEDADES QUE INFLUYEN LA LIBERACION TRANSDERMAL

• Cuando una preparación es aplicada sobre piel enferma, el resultado clínico
surge del siguiente proceso secuencial:
1. Liberación del medicamento desde el vehículo
2. Penetración a través de las barreras de la piel
3. Activación de la respuesta farmacológica.
• La terapia efectiva optimiza estos pasos, afectados a su vez por 3 componentes
I. El fármaco
II. El vehículo
III. La piel
Transporte de
medicamentos a través de
la piel
PROPIEDADES QUE INFLUYEN LA LIBERACION

TRANSDERMAL
• Movimiento del fármaco desde un dispositivo

transdermal, con una membrana controladora
de la velocidad de la velocidad de la
liberación.

• Los siguientes factores son muy importantes
1. No homogeneidad de los tejidos
2. Presencia de ganglios linfáticos
3. Fluido intersticial
4. Glándulas sudoríparas
5. Folículos pilosos y glándulas sebáceas
6. División celular
7. Transporte celular a y a través del estrato córneo
8. Pérdida de células superficiales

• El proceso de enfermedad, el de curación, el fármaco y el vehículo pueden
modificar progresivamente la barrera cutánea
• A medida que los componentes del vehículo se difunden en la piel, los residuos
celulares, el sudor, el sebo y los contaminantes de la superficie, pasan a la
dermis cambiando sus características fisicoquímicas.
• Las emulsiones se pueden invertir o romper cuando son frotadas sobre la piel.
• Los solventes volátiles se pueden evaporar.
• Es importante siempre tener en mente:
• La difusión transdermal es un proceso dinámico
• Una variable puede causar varios efectos en el flujo del fármaco
• Los factores no actúan individualmente
FACTORES BIOLOGICOS
Condición de la Piel
• La piel intacta y saludable es una barrera muy resistente, pero varios agentes pueden
dañarla.
• Agentes vesicantes como los ácido o álcalis dañan las células de la barrera y promueven
la penetración.
• Cortes, abrasiones y dermatitis actúan en la misma vía
• En obreros expuestos, la piel puede perder reactividad o endurecerse debido al
contacto frecuente con substancias químicas.
• Muchos solventes abren la compleja y densa estructura del estrato córneo.
• Mezclas de solventes polares y no polares como cloroformo y etanol, remueven la
fracción lipídica generando derivaciones artificiales a través de las cuales las moléculas
atraviesan más fácilmente.
FACTORES BIOLOGICOS
Condición de la Piel
• La piel se altera por condiciones patológicas.
• En la piel inflamada y/o con pérdida del estrato córneo, o con la queratinización
alterada, la permeabilidad se incrementa.
• Callos, Verrugas: decrece la permeación
• Ictiosis ( piel seca y escamosa ): decrece la permeación
• Enfermedades que generan una disminución en el estrato córneo (p.ej.
Psoriasis), usualmente incrementan la absorción.
• Después de 3 días de un daño o remoción del estrato córneo, la piel forma una
barrera protectora que persiste hasta que se puedan generar células
queratinizadas en cantidad suficiente. En este caso se reduce la permeación.
FACTORES BIOLOGICOS
Edad de la Piel
• Se asume que la piel de niños y ancianos es más permeable que el tejido de un
adulto, pero la diferencia no es dramática.
• Los niños son más susceptibles a los efectos tóxico de las substancias,
parcialmente debido a la mayor área superficial por unidad de peso corporal:
esteroides, ácido bórico y hexaclorofeno pueden provocar efectos secundarios
graves e incluso muerte.
• Infantes prematuros pueden nacer sin estrato córneo. ( buprenorfina o cafeína
se puede aplicar por vía tópica en lugar de a través de las delgadísimas venas )
FACTORES BIOLOGICOS
Flujo sanguíneo
• Cambios en la circulación periférica afectan la absorción transdermal.
• Un incremento en el flujo sanguíneo puede reducir el tiempo en el que un
penetrante permanece en la dermis.
• Puede también incrementar la gradiente de concentración a través de la piel.
• Usualmente el efecto no es clínicamente importante.
• Rubefacientes potentes como los ésteres del ácido nicotínico, podrían tener
efecto significativo, solo sobre piel dañada.
• Agentes vasoconstrictores potentes, como esteroides tópicos, pueden reducir su
propio clearance o de otros fármacos.
FACTORES BIOLOGICOS
Región de la Piel
• Variaciones en la permeabilidad cutánea alrededor del cuerpo depende de:
• Espesor del estrato córneo
• Naturaleza del estrato córneo
• Densidad de los apéndices cutáneos
• Sin embargo, las velocidades de absorción varían ampliamente dependiendo del
individuo
• La permeabilidad depende de la resistencia intrínseca del estrato córneo y del
espesor de todo el tejido.
• Los callos de plantas y palmas pueden tener entre 400 – 600 mm de espesor,
frente a los 10 – 20 mm de otros sitios. Sin embargo, es menos resistente que lo
esperado.
FACTORES BIOLOGICOS
Región de la Piel
• Debido a la relativamente alta permeabilidad y facilidad de acceso al sitio de
aplicación, los sistemas transdermicos de Hioscina se aplican en la región post
auricular.
• Originalmente se pensaba que en esta región el estrato corneo es más delgado y
menos denso, hay más glándulas sudoríparas y sebáceas por unidad de área, y
hay muchos capilares cerca de la superficie, incrementando la temperatura
varios grados respecto de otras áreas.
• Sin embargo, la piel de la cara en general es más permeable que otros sitios
como el torso o los miembros.
FACTORES BIOLOGICOS
Metabolismo de la Piel
• La piel metaboliza hormonas esteroidales, carcinógenos químicos y algunos
fármacos.
• Tal metabolismo puede determinar la eficacia terapéutica de algunos
compuestos aplicados tópicamente, especialmente profármacos; y la respuesta
carcinogénica en la piel.
• Se ha estimado que la piel puede metabolizar hasta un 5% de los candidatos a
fármacos tópicos.
FACTORES BIOLOGICOS
Diferencias entre especies
• La piel de los mamíferos difiere ampliamente en sus características: el espesor
del estrato córneo, la densidad de las glándulas sudoríparas y de los folículos.
• La cantidad de capilares y la capacidad para sudar difiere entre los humanos y
los animales comunes de laboratorio.
• Estos factores afectan la permeabilidad y la resistencia a la misma.
• Sutiles diferencias bioquímicas entre la piel de humanos y de animales de
laboratorio puede alterar las reacciones entre los penetrantes y la piel.
• Se usan ratas, ratones y conejos para evaluar la absorción percutánea; pero su
piel tiene más folículos pilosos y menos glándulas sudoríparas.
FACTORES FISICOQUIMICOS
Hidratación de la piel
• Cuando la piel se satura de agua, el tejido se hincha, suaviza y en general se
incrementa la permeabilidad.
• En realidad, la hidratación del estrato córneo es uno de los factores más
importantes para incrementar la velocidad de permeación de la mayoría de las
substancias.
• La hidratación proviene de la difusión del agua de las capas epidérmicas o de la
transpiración acumulada por la aplicación de un vehículo oclusivo o de vendajes.
• P.ej. La oclusión de la piel con películas plásticas luego de la aplicación de
esteroides tópicos, incrementa su absorción hasta 10 veces.
Hidratación de la piel
• La oclusión decrece en el siguiente orden:
• Películas oclusivas = parches transdermales
• Ungüentos lipofilicos
• Cremas w/o
• Cremas o/w
• Los componentes sólidos de los polvos tópicos o algunas emulsiones, ofrecen
una amplia área superficial para la evaporación del agua de la piel, generando
resequedad.
• Algunos productos comerciales se promocionan como suavizantes de la piel,
contienen humectantes como Glicerina, Propilenglicol o PEG, y emulsificantes
que en realidad retiran humedad de la piel.
FACTORES
FISICOQUIMICOS
Temperatura
• La velocidad de penetración de substancias a través de la piel puede cambiar
decenas de veces por el cambio de la temperatura, el coeficiente de difusión
decrece cuando la temperatura baja.
• Sin embargo, la ropa adecuada usualmente previene las amplias variaciones en
la temperatura y las velocidades de penetración.
• Los vehículos oclusivos incrementan la temperatura de la piel en algunos grados,
pero cualquier incremento en la permeabilidad por esta causa es pequeño
comparado con el efecto de la hidratación.
pH
• Las moléculas no ionizadas pasan rápidamente a través de membranas lipídicas.
• Los AD y BD se ionizan en diferente grado dependiendo del pH y de su pKa
• La proporción de fármaco no ionizado en la fase aplicada determina la gradiente de
concentración efectiva, y esta fracción depende del pH.
• Sin embargo, las moléculas ionizadas penetran el estrato córneo en una limitada
extensión.
• Debido a la mayor solubilidad acuosa de las especies ionizadas, en soluciones saturadas
o casi saturadas, pueden hacer una contribución importante al flujo total: a pesar de
que K puede ser muy bajo para las substancias ionizadas, C0 puede ser muy alto
• El estrato córneo es marcadamente resistente a las variaciones de pH: 3 - 9
Coeficiente de Difusión
• La velocidad difusional de una molécula depende principalmente del estado de
la materia en el que se encuentre.
• En los gases como en el aire, el coeficiente difusional es alto, principalmente
debido a que el espacio disponible para las moléculas es mucho mayor
comparado con su tamaño, y el espacio libre de colisiones moleculares es muy
grande.
• En los líquidos, el volumen libre es mucho menor, las vías libres decrecen y el
coeficiente de difusión es menor.
Coeficiente de Difusión
• En la piel la difusividad cae progresivamente y alcanza su valor mas bajo, dentro
de la matriz compacta del estrato córneo.
• A temperatura constante, el coeficiente de difusión de un fármaco en un
vehículo tópico o en la piel, depende de las propiedades del fármaco, del medio
de difusión y de la interacción entre ambos.
• Sin embargo el valor medido de D , puede reflejar influencias diferentes a la
movilidad intrínseca.
• Algunos fármacos se pueden ligar o ser inmovilizados en el estrato córneo,
afectando la magnitud de D, y generando el “lag time”.
• A pesar de ello el valor de D, mide la velocidad de penetración de una molécula
bajo condiciones definidas y es por tanto útil conocerlo.
Concentración del Fármaco
• El flujo de un soluto es proporcional a la gradiente de concentración a través de la
barrera, siguiendo la Ley de Fick.
• Uno de los requerimientos para tener el máximo flujo en un sistema
termodinámicamente estable, es que la solución donadora debe estar saturada.
• Por tanto se debe controlar la composición del vehículo, por ejemplo mediante
cosolvencia, optimizando la solubilidad del fármaco. ( Pero!...Considerar la actividad de
agua: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29462632/)
• Si bien usualmente se considera la diferencial de concentración como la fuerza motriz
de la difusión, es en realidad el gradiente de potencial químico o el gradiente de
actividad el parámetro fundamental.
• La actividad termodinámica del fármaco que difunde puede ser alterada por el pH,
formación de complejos, surfactantes, formación de micelas o presencia de cosolventes.
• Estos factores pueden alterar también el coeficiente de partición.
PROPIEDADES QUE INFLUYEN LA
Coeficiente de Partición
• Factor importante para establecer el flujo a
través del estrato córneo.
• Cuando la membrana es la única o mas
importante fuente de resistencia difusional,
la magnitud del coeficiente de partición, K,
es muy importante: puede diferir en un
factor de 108 de fármaco a fármaco o de
vehículo a vehículo (penetrante).
• El coeficiente de partición entre el estrato
córneo y el vehículo es de importancia
crucial para establecer una alta
concentración inicial en la primera capa de
la membrana.
Transporte de medicamentos a
través de la piel
TRANSDERMAL
• Se pensaba incorrectamente que una buena
penetración cutánea requería un coeficiente de
partición cercano a 1.
• Muchas series de moléculas presentan un
coeficiente de partición óptimo muy por debajo
pues son demasiado solubles en agua para ingresar
adecuadamente en el estrato córneo.
• A altos valores, los compuestos son tan solubles en
los lípidos que no pasan rápidamente desde el
estrato córneo hasta la epidermis viable, rica en
agua.
Transporte de medicamentos a
través de la piel
PROPIEDADES QUE INFLUYEN LA
• Para una serie de fármacos este
comportamiento produce una relación
parabólica o bilinear entre el
coeficiente de partición y la actividad
farmacológica.
TRANSDERMAL
• Triamcinolona es 5 veces mas activa que la
hidrocortisona una vez que esta en la Triamcinolona
distribución sistémica, pero exhibe solo 1/10 de acetonide
su actividad en la piel.
• Triamcinolona acetonide con un valor K mas
favorable, exhibe 1000 veces mas actividad
cutánea.
Hidrocortisona
TRANSDERMAL
• La betametasona posee solo 10 veces mas
actividad tópica que la hidrocortisona, si bien es Betametasona
30 veces mas potente en su acción sistémica.
Hidrocortisona
• Mezclas de cosolvente polares como propilenglicol y agua, pueden producir soluciones
saturadas de fármaco que maximicen la gradiente de concentración con el estrato
córneo.
• Sin embargo el coeficiente de partición del fármaco, entre la membrana y la mezcla de
solventes usualmente disminuye a medida que la solubilidad en el solvente se
incrementa.
• Estos 2 factores, el incremento en la solubilidad y el decremento en la magnitud del
coeficiente de partición pueden oponerse cuando el sistema no esta saturado.
• De aquí la importancia de no “sobre solubilizar” el fármaco si el objetivo es promover
la penetración: la formulación debe estar a o cerca de la saturación.
• La actividad de superficie y la formación de micelas afectan la
liberación transdermal.
• Tanto si el fármaco en sí tiene actividad de superficie y forma
micelas, como si algún surfactante está presente, se deben hacer
algunas consideraciones.
• Cuando el fármaco forma micelas su solubilidad aparente se
incrementa dramáticamente, pero su coeficiente de partición
aparente decrece. Sin embargo, la concentración del monómero
libre permanece constante así como el verdadero (monómero)
coeficiente de partición.
• Por tanto, si la micela no puede cruzar la membrana, este
agregado tiene poco efecto en el proceso de permeación,
sirviendo solo como reservorio para reemplazar los monómeros a
medida que estos penetran en la piel, manteniendo constante la
concentración del donador.
TRANSDERMAL
• Cuando fármaco y surfactante están presentes, la
situación es un poco mas compleja.
• El fármaco en solución con el surfactante se particiona
entre las pseudofaces micelar y no micelar.
• La absorción cutánea de las micelas puede ser
despreciable y la concentración efectiva de las especies
no asociadas tan baja, que el flujo cae drásticamente.
• Sin embargo todos estos efectos son mas importantes
para las membranas mas permeables como la
gastrointestinal o bucal
TRANSDERMAL
• Los surfactantes también disminuyen la tensión
interfacial en la superficie de la piel y en los folículos
pilosos, generando cambios en la conformación de las
proteínas y disrupción en el empaque lipídico del estrato
córneo.
• Funcionan entonces como incrementadores de la
penetración.
• La formación de complejos es análoga en muchas formas a la solubilización micelar.
• Cuando se forman complejos, la solubilidad aparente y el coeficiente de partición
aparentes cambian.
• Un incremento en el coeficiente de partición aparente puede promover la
absorción del fármaco.
• P.ej. Complejos fármaco - cafeina
Tamaño y forma molecular
• La absorción aparentemente guarda una relación inversa con el tamaño molecular:
las moléculas más pequeñas penetran más rápido que las grandes.
• Sin embargo, el efecto específico del tamaño de la molécula penetrante en el flujo,
solo puede ser determinado, si el efecto del tamaño se separa del cambio
resultante en la solubilidad.
• Esto es difícil de hacer debido a que el rol del coeficiente de partición es tan
dominante.
• Con raras excepciones no se puede incrementar el tamaño molecular sin afectar
dramáticamente el coeficiente de partición.
• Es mas difícil aun determinar el efecto de la forma molecular, separada del dominio
del coeficiente de partición, aun se sabe muy poco a este respecto.
TRANSDERMAL
PROPIEDADES MOLECULARES IDEALES PARA LA
PENETRACION DE LOS FARMACOS
1. Bajo peso molecular, preferiblemente < 600 Da, cuando
el coeficiente de difusión tiende a ser alto.
2. Una adecuada solución en aceite y agua, de tal manera
que el gradiente de concentración en la membrana
puede ser alto.
3. Un coeficiente de partición balanceado
4. Un bajo punto de fusión, que se correlaciona con una
buena solubilidad.
FORMULACION DE VEHICULOS DERMATOLOGICOS
INTRODUCCION
• Polvos, semisólidos y líquidos
• Formuladores:
• Estabilidad
• Compatibilidad
• Aceptabilidad por parte del paciente
• Nuevos formuladores: influencia de los componentes en la Biodisponibilidad
• Usar teorías fundamentales de la permeación, pero recordando que la piel sana o
enferma no es una membrana sencilla.
• No limitarse al enfoque simple de una preparación uni facial polar, a pesar de que
los sistemas multifaciales son de aproximación teórica complicada.
INTRODUCCION
• Médicos buscan una forma tópica con múltiples efectos terapéuticos y
buena absorción:
• Eficacia antiinflamatoria en inflamación aguda
• Alivio de dolor y picazón
• Protección contra la irritación
• Acciones lubricantes y emolientes
• Limpieza de zonas afectadas
• Pacientes tienden a favorecer las cremas frente a los geles o
ungüentos.
INTRODUCCION
• Una buena base debe fomentar la capacidad curativa de la piel
• Para afecciones menores pude ser suficiente promover la curación, no
afectar la zona de aplicación, antes que el agente terapéutico en si.
• Como regla general, para afecciones húmedas el paciente debe usar
formas acuosas y para condiciones de piel seca, bases lipofilicas.
• La mayoría de vehículos son una mezcla de uno o mas de los 3
principales componentes: solventes acuosos, oleosos y polvos.
• Adicionalmente: viscosantes, emulsificantes, buffers, antioxidantes,
conservantes, colorantes, propelentes, etc.
FORMULACION DERMATOLOGICAS
PREPARACIONES LIQUIDAS
• Preparaciones liquidas para uso externo incluyen:
• Baños
• Aplicaciones
• Linimentos
• Lociones
• Pinturas
• Barnices
• Tinturas
• Gotas oticas
• Baños, constan de un solo ingrediente en solución o suspensión
acuosa; en ocasiones cosolventes miscibles en agua.
• La inclusión de gomas y agentes gelificantes generan desde líquidos
móviles hasta geles rígidos.
• Parafina líquida pude depositar una fina capa sobre el estrato córneo
para mantener la humedad por oclusión.
• Aplicaciones ( Topicaciones ) son fluidas o viscosas
• Pueden incorporar antiparasitarios como el dicofeno (DDT: Dicloro Di
fenil Tri cloroetano), benzoato de bencilo.
• Linimentos, soluciones o emulsiones, alcohólicas u oleosas. No deben
ser aplicadas en piel con abrasiones o heridas.
• Lociones, soluciones o suspensiones acuosas que por evaporación del
solvente dejas sobre la piel una fina y uniforme capa de polvo a
manera de recubrimiento.
• La evaporación enfría y da sensación calmante, lo que hace a las
lociones útiles para inflamaciones agudas.
• El alcohol incrementa el efecto refrescante y la glicerina fija al polvo
sobre la piel.
• Las lociones pueden ser también emulsiones diluidas, especialmente
del tipo o/w.
• Pinturas, Barnices y Tinturas, son soluciones de ingredientes activos
en solventes volátiles tales como agua, espíritus metilados, acetona o
éter.
• Gotas oticas, son frecuentemente soluciones acuosas, pudiendo
contener también glicerina o etanol.
GELES ( y JALEAS )
• Sistemas semisólidos de 2 componentes ricos en líquido
• Su estructura es poseer una estructura continua que le confiere
características parecidas a un sólido
• Un gel polar típico está constituido por un polímero natural o sintético
que conforma una matriz tridimensional a través de un líquido
hidrofílico
• Gomas naturales
• Tragacanto
• Carragenina
• Pectina
• Agar
• Ácido alginico
GELES ( y JALEAS )
• Materiales semisinteticos
• Metilcelulosa
• Hidroxi etil celulosa (HEC )
• Hidroxipropil metil celulosa (HPMC)
• Carboximetil celulosa (CMC)
• Polímero sintético: Carbopol
• Arcillas: Bentonita, Veegum, Laponita.
• Si el fármaco no se une al polímero los geles lo liberan adecuadamente
• Los espacios interestructuraeles permiten la libre difusión de
moléculas no demasiado grandes
POLVOS
• Polvos tópicos para aplicarse en los pliegues de la piel
• Insolubles. Finamente divididos
• Secan, lubrican, protegen
• Talco
• Oxido de Zinc
• Almidón
• Kaolín
• NO deben contener Ácido Bórico en piel con abrasiones por su alto
potencial toxico
POLVOS
UNGUENTOS
• Preparaciones semisólidas grasas, frecuentemente anhidras que
contienen fármacos disueltos o dispersos.
Bases Hidrocarbonadas
• Mezclas de Parafinas de diferentes viscosidades
• Forman una película grasa sobre la piel, inhibiendo la pérdida de
humedad y promoviendo la hidratación del estrato córneo en
condiciones que cursan con piel seca y escamosa.
UNGUENTOS
Bases Hidrocarbonadas
UNGUENTOS
Plastibases
• Mezclas de Hidrocarburos (Parafinas) con POLIETILENO
• Suaves, lisos, homogéneos, incoloros, inodoros, neutros, no irritantes,
no sensibilizantes, extremadamente estables.
• Compatibles con la mayoría de fármacos, mantienen su consistencia
aun ante grandes proporciones de sólidos o condiciones extremas de
temperatura.
• Se aplican fácilmente y se extienden rápidamente.
• Se adhieren a la piel impartiendo una sensación aterciopelada no grasa
• Se remueven fácilmente
UNGUENTOS
Plastibases
UNGUENTOS
Bases jabonosas grasas
• Incorporación de estearato de Aluminio en Aceite Mineral ( Parafina
líquida )
• Se produce un arreglo aleatorio de las fibras del jabón metálico a
través del aceite mineral generando un sólido que solo cambia su
consistencia solo ligeramente cuanto es calentado.
• Esta base incorpora rápidamente los medicamentos y por adición de
lanolina permite la adición de pequeñas cantidades de agua.
UNGUENTOS
Grasas y Aceites fijos
• Mono, di y tri glicéridos de mezclas de ácidos grasos saturados e insaturados.
• Aceites de
• Maní
• Sésamo
• Algodón
• Almendra
• Maíz
• Se descomponen por acción del aire, la luz y altas temperaturas; tornándose
rancios.
• Las trazas de metales catalizan la oxidación, razón por la cual se añade
• BHT
• BHA Ojo con las incompatibilidades con los
• Propil galato principios activos, o con la
• EDTA sensibilización de algunos pacientes
UNGUENTOS
Siliconas
• Dimeticonas o dimetil poli siloxano tienen propiedades parecidas a las
bases hidrocarbonadas.
• Son repelentes al agua y con una baja tensión superficial
• Se incorporan en cremas de barrera para proteger la piel de irritantes
hidrosolubles.
UNGUENTOS
Siliconas
UNGUENTOS
Bases de absorción
• Toman el agua para formar emulsiones W/O manteniendo la consistencia
semisólida.
• Generalmente son vehículos anhidros compuestos de una base
hidrocarbonada, y una substancia miscible con grupos polares que funciona
como emulsificante W/O.
• Lanolina
• Lanosterol
• Colesterol
• Esteroles acetilados
• Esteres parciales de alcoholes polihidricos: sorbitan mono estearato o mono
oleato
UNGUENTOS
Bases de absorción
• Bases como: Simple ointment B.P.
Wool fat 50g
Hard paraffin 50g
Cetostearyl alcohol 50g
White soft paraffin 85g
• Depositan una película grasa sobre la piel, al igual que bases
hidrocarbonadas, pero suprimen menos la pérdida de agua
transepidermal.
• Sin embargo pueden hidratar el estrato corneo por la aplicación de una
emulsión agua en aceite, prolongando el tiempo durante el cual el
estrato córneo puede absorber humedad.
UNGUENTOS
Bases de absorción
• Algunos individuos son sensibles a la Lanolina.
• Las reacciones alérgicas suelen ocurrir inadvertidamente y con
frecuencia los médicos lo pasan por alto, sobre todo en individuos que
se aplican grandes cantidades por tiempos prolongados.
• Lanolina y sus derivados son ahora mas purificados y menos
sensibilizantes.
UNGUENTOS
Bases de absorción
UNGUENTOS
Bases de absorción
UNGUENTOS
Bases Emulsificantes
• Bases anhidras que contienen emulsificantes O/W, los cuales las hacen
miscibles en agua y por tanto lavables o “auto-emulsificantes”.
• Existen 3 tipos dependiendo de la naturaleza ionica del emulsificante
• Anionicas ( p.ej. Ungüento emulsificante )
• Cationicas ( p.ej. Ungüento emulsificante de Cetrimida )
• No ionicas ( p.ej. Ungüento emulsificante de Macrogol )
• Debido a su contenido en emulsificantes pueden ayudar a poner en
contacto más íntimo al fármaco con la piel.
• Estas bases se mezclan rápidamente con las secreciones acuosas y se
lavan de la piel. Muy útiles en tratamientos del cuero cabelludo.
UNGUENTOS
Bases Hidrosolubles
• Mezclas de Polietilenglicoles de alto y bajo peso molecular.
• Consistencia similar al ungüento y se reblandecen o funden en contacto con
la piel.
• No oclusivas
• Se mezclan rápidamente con los exudados de la piel
• No manchan la ropa,
• Se lavan rápidamente sin dejar residuo
• No se hidrolizan
• No se deterioran
• No son irritantes
UNGUENTOS
Bases Hidrosolubles
• Pero: al ser tan hidrosolubles solo toman un 8% de agua antes de
perder sus propiedades fisicoquímicas.
• Para permitir una mayor incorporación de aguase puede añadir alcohol
estearilico
• Bases de Macrogol se usan con anestésicos como la Lignocaina
• Son incompatibles con: Iodo, KI, fenoles, sorbitol, ac. Tánico, sales de
Ag, Hg y Bi.
• Disminuyen la actividad de antimicrobianos como parabenos y sales de
amonio cuaternario.
• Inactivan rápidamente la bacitracina y la penicilina.
UNGUENTOS
Bases Hidrosolubles
CREMAS
• Emulsiones semisólidas para aplicación externa
• O/W son las mas utilizadas por ser lavables
• W/O son oclusivas y limpiadoras
• Pacientes prefieren W/O a un ungüento por que se extienden mas
rápidamente y dan menor sensación grasa. Adicionalmente por evaporación
del agua alivian el tejido inflamado.
• O/W ( cremas evanescentes ) cuando se frotan sobre la piel evaporan la fase
continua, concentrando los solutos hidrosolubles en el film que permanece
en la piel, incrementando la gradiente de concentración, promoviendo la
absorción.
• Para minimizar la precipitación del fármaco se puede seleccionar un
cosolvente menos volátil.
CREMAS
• Cremas O/W no son oclusivas porque no depositan un film continuo de
líquido impermeable al agua.
• Sin embargo depositan lípidos y humectantes sobre y en el estrato córneo,
restaurando la habilidad de hidratación del tejido: la preparación tiene
propiedades emolientes.
• Es difícil predecir el rol de una emulsión en la absorción percutánea, a mas
de las consideraciones fisicoquímicas y fisiológicas antes mencionadas, se
debe tomar en cuenta
• Partición del fármaco entre las fase de la emulsión
• Preservantes y otros componentes
• Determinación de la viscosidad real del medio por el que difunden las moléculas
activas.
• Inversión de fases o rompimiento de la emulsión al frotarse sobre la piel.
CREMAS
• El fármaco puede quedar atrapado en las micelas, en el gel o en la
misma fase acuosa.
• Una emulsión es un sistema complejo y cada fármaco debe
considerarse individualmente respecto al diseño de la fórmula
farmacéutica.
PASTAS
• Ungüentos que contienen hasta un 50% de polvos dispersos en la fase
oleosa.
• Útiles para absorber substancias nocivas de la piel de los bebes, como por
ejemplo el amonio procedente de la degradación bacteriana de la orina.
• Por su consistencia localizan ( limitan) el área de acción de substancias
irritantes o pigmentantes.
• Son menos grasos que los ungüentos pues absorben algunos de los
hidrocarburos fluidos.
• Depositan sobre la piel una película gruesa, continua y relativamente
impermeable, que puede ser opaca y actuar como pantalla solar.
• Evitan también la deshidratación
AEROSOLES
• Sistemas para liberación de fármacos para soluciones, suspensiones, polvos,
semisólidos y emulsiones.
• Aerosoles de soluciones son productos relativamente simples constituidos
por un fármaco disuelto en el propelente o en una mezcla de
solvente/propelente.
• Esteroides
• Antibióticos
• Astringentes
• Aerosoles en polvo es útiles para moléculas insolubles como algunos
antibióticos y esteroides.
• Preparaciones semisólidas como ungüentos y cremas pueden ser
acondicionados en recipientes flexibles con nitrógeno comprimido en lugar
de propelentes volátiles.
AEROSOLES
• Algunas emulsiones pueden generar espumas acuosas o no acuosas,
estables o de rápido rompimiento; dependiendo del surfactante,
solvente y propelente
• Rectales, vaginales, tópicas
• Pramoxina HCl ( Hemorroides )
• Espermicida
CONTAMINACION MICROBIANA
• Fases acuosas, oleosas, carbohidratos, proteínas: soporte para
bacterias y hongos.
• Crecimiento microbiano: toxicidad e infección.
• Patógenos oportunistas en condiciones de baja del sistema inmune,
heridas, tratamiento farmacológico.
• Fuentes potenciales
• Materia prima
• Agua
• Material de acondicionamiento
• Equipo de fabricación y envase
• Ambiente de limpieza inadecuada
• Practicas pobres de higiene
• Por la complejidad de los vehículos dermatológicos y de su proceso de
manufactura no hay un conservante universal.
• Condiciones generales
• Compatible con los componentes
• Estable al calor
• Resistente a las condiciones de uso
• Resistente al almacenamiento
• No irritante
• No tóxico
• No sensiblizante
• Por la complejidad de los vehículos dermatológicos y de su proceso de
manufactura no hay un conservante universal.
• Condiciones generales
• Compatible con los componentes
• Estable al calor
• Resistente a las condiciones de uso UN CONSERVANTE
• Resistente al almacenamiento ANTIMICROBIANO NO DEBE SERVIR
• No irritante PARA “CUBRIR” DPM´s
• No tóxico (DEFICIENTES PRACTICAS DE
• No sensiblizante MANUFACTURA)
ANTIOXIDANTES
• Muchas formulaciones dermatológicas se deterioran por oxidación.
• Esta descomposición es particularmente importante en geles y emulsiones, debido
a la cantidad de aire entrampado que puede dejar el proceso, por la gran área de
contacto interfacial.
• El Antioxidante universal debe poseer las siguientes características:
• Efectivo a bajas concentraciones
• El mismo, y sus productos de descomposición deben ser
• No toxico
• No irritante
• No sensibilizante
• Estable y efectivo a amplios rangos de pH
• Neutral, no reaccionar químicamente con otros componentes
• No volatil
ANTIOXIDANTES
• Muchas formulaciones dermatológicas se deterioran por oxidación.
• Esta descomposición es particularmente importante en emulsiones, debido a la
cantidad de aire entrampado que puede dejar el proceso, por la gran área de
contacto interfacial.
• El Antioxidante universal debe poseer las siguientes características:
• Efectivo a bajas concentraciones
• El mismo, y sus productos de descomposición deben ser
SIEMPRE ES UNA BUENA
• No toxico ESTRATEGIA LIMITAR O ELIMINAR
• No irritante EL AIRE ENTRAMPADO TANTO
• No sensibilizante COMO SEA POSIBLE
• Estable y efectivo a amplios rangos de pH
• Neutral, no reaccionar químicamente con otros componentes
• Mo volatil
Manufactura de formas farmacéuticas
tópicas
• Ointment and cream Manufacturing Plant
• https://www.youtube.com/watch?v=RNdQFjfR1YQ
• https://www.youtube.com/watch?v=hHPuT1ch-9U
• https://www.youtube.com/watch?v=metxHQmIOuk
• Pharmaceutical ointment with IKA process plant

• https://www.youtube.com/watch?v=ylgtZhYLTHk
• Envase y sellado de tubos colapsibles (plástico y aluminio

•https://www.youtube.com/watch?v=r86uag-bWNU
•https://www.youtube.com/watch?v=Btp_QGGYp9I
Control de Calidad de formas farmacéuticas
tópicas
FORMAS FARMACEUTICAS
PARA LIBERACION PULMONAR
Liberación de productos inhalatorios
• F.f. tracto respiratorio: medicamentos enfermedades vías aéreas
• Administración en el sitio de acción:
• Mayor velocidad de efecto
• Dosis mas pequeñas, efectos indeseables
• Menor costo por p.a.
• Ruta pulmonar, útil para p.a. de pobre absorción por vía oral: cromoglicato
sódico
• También cuando metabolito se metaboliza rápidamente por vía oral:
isoprenalina
• Se puede evitar el metabolismo del primer paso, si bien el pulmón tiene
alguna capacidad metabólica.
The History of Therapeutic Aerosols: A
Chronological Review https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5278812/pdf/jamp.2016.1297.pdf
Liberación de productos inhalatorios
• Pulmón puede ser utilizado para liberación de medicamentos con
acción sistémica
• Gran área superficial ( 30 m2)
• Abundancia capilares (2000 Km!)
• Espesor de la barrera aire-sangre
• P ej.
• Ergotamina para la migraña
• Proteinas y péptidos como la insulina y hormona del crecimiento
Anatomía de las vías respiratorias
• Pulmón: órgano externo de la
respiración
• Intercambio de CO2 y O2 entre sangre
y aire inhalado
• Estructura de las vías respiratorias
previenen la entrada y promueven la
eliminación de partículas.
• Tracto respiratorio superior
• Nariz
• Garganta
• Laringe
• faringe
• Tracto respiratorio inferior
• Traque
• Bronquios
• Bronquiolos
• alveolos
• Vías aéreas pueden ser descritas como un modelo
simétrico en el cual cada vía se divide en otras dos
ramas equivalentes o “generaciones”
• Generación 0: tráquea, se ramifica en 2 bronquios (
generación 1 ).
• Bronquio derecho es mas amplio y se separa por un
menor ángulo de la tráquea, que el izquierdo, es por
tanto mas apto para recibir material inhalado.
• Los sacos alveolares son la generación 23,contándose
entre 2 6 x 10 8 alveolos que corresponden a 70 – 80
m2 de superficie en un hombre adulto
• Las paredes de los conductos tienen células epiteliales
ciliadas. Las partículas insolubles que se depositan en
las vías aéreas son atrapadas por el moco y barridas
hacia arriba y afuera, y posteriormente deglutidas.
Inhalación de aerosoles y la importancia de la
distribución del tamaño de partícula
• Aerosol: sistema bifásico de partículas sólidas o goticulas de
líquido, dispersadas en aire u otra fase gaseosa, y que tienen un
tamaño lo suficientemente pequeño como para mostrar la
estabilidad de una suspensión.
• La deposición del aerosol del p.a. en las vías aéreas depende de
4 factores:
• Propiedades fisicoquímicas del p.a.
• Formulación
• Dispositivo de dosificación
• Paciente( patrón respiratorio, estado clínico)
Inhalación de aerosoles y la importancia de la
distribución del tamaño de partícula
• Propiedad física mas importante: tamaño de la partícula
• Diámetro aerodinámico, da.
• Diámetro físico de una esfera de densidad 1 g/cm3 , la cual se
sedimenta en el aire a una velocidad terminal igual que la partícula en
cuestión.
• En partículas esféricas, dp es el diámetro físico, 𝛒 es la densidad

de la partícula y 𝛒0 es la densidad unidad: 1 g/cm3
• Aerosoles terapéuticos son poli dispersos, la distribución del
tamaño se expresa como desviación estándar geométrica
Influencia de la humedad ambiental en el
tamaño de partícula
• Cuando una partícula entra en el tracto respiratorio, encuentra
humedad ambiental del 99%.
• Partículas insolubles en agua tienen una capa despreciable de
agua alrededor
• Partículas solubles, forman una solución a su alrededor =
partícula aumenta de tamaño.
• Crecimiento higroscópico afecta la deposición de las partículas,
la velocidad de sedimentación es mayor que la predicha de
acuerdo a su tamaño inicial.
Sedimentación de las partículas en las vías
aéreas
• Eficacia clínica del aerosol depende
la habilidad de penetrar en el tracto
respiratorio.
• Para penetrar regiones periféricas: 5
– 6 µm
• Llegar alveolos: <2 µm
• Partículas o goticulas grandes se
depositan en el tracto respiratorio
superior, son rápidamente
eliminadas por actividad muco-ciliar.
aéreas
• 3 mecanismos principales para sedimentación de partículas:
1. Sedimentación gravitacional
2. Impactación
3. Difusión
aéreas
1. Sedimentación gravitacional
ley de Stokes
Velocidad de sedimentación terminal Ut, depende de la densidad de la partícula, 𝛒,

de su diámetro, d, y de la viscosidad del aire, 𝜼
Sedimentación es importante en partículas de 0,5 a 3 µm de diámetro, en las vías
aéreas pequeñas y alvéolos.
aéreas
2. Impactación Inercial
En las bifurcaciones las corrientes de aire cambian de dirección y las partículas

con suficiente momentum chocan contra las paredes.
Importante en partículas de 5 – 10 µm
Común en vías aéreas superiores ( nariz, boca, faringe, laringe)
Con el incremento en el numero de ramificaciones, la velocidad del aire
decrece y la impactacion se hace menos importante.
La probabilidad de impactación es proporcional a
U es la velocidad del aire,  , cambio en la dirección de la vía aérea, r, el radio de la

vía.
aéreas
3. Difusión Browniana
La colisión de las moléculas contra las partículas del aerosol en el tracto respiratorio
origina el movimiento Browniano.
El resultado es el movimiento de las partículas de las zonas de alta concentración (

nube de aerosol ) a las de baja concentración ( paredes de la vía aérea )
La velocidad de difusión es inversamente proporcional al tamaño de partícula.
Mecanismo predominante en partículas < 0,5 µm

aéreas
Otros mecanismos de sedimentación
INTERCEPCION
Fibras por ejemplo quedan atrapadas en el tracto respiratorio
ATRACCION ELECTROSTATICA
Carga electrostática en la partícula induce la carga opuesta de las
paredes del tracto, resultando en atracción.
aéreas
aéreas
Partículas > 5 µm : Impactación inercial en tracto respiratorio superior
Partículas 1 – 5 um : sedimentación gravitacional en vías aéreas inferiores,

especialmente durante respiraciones lentas y profundas
Partículas alrededor de 0,5 µm: muy grandes para sedimentación por difusión
Browniana, y muy pequeñas para impactación o sedimentación gravitacional:
inmediatamente exhaladas.
Tamaño mínimo de sedimentación debe ser cuidadosamente considerado durante

el desarrollo, igualmente, el diámetro de equilibrio ( humedad adsorbida ) puede
ser considerablemente mayor que el de las partículas.
Patrones respiratorios
A mayor volumen inhalado, mayor distribución periférica de las partículas,
A mayor flujo mayor sedimentación por impactación, en las vías aéreas grandes
Mantener la respiración luego de la inhalación incrementa la sedimentación

gravitacional y por difusión browniana
Optima sedimentación del aerosol: respiraciones lentas y profundas hasta

capacidad total de los pulmones; mantener la respiración unos segundos.
Clearance de partículas inhaladas y absorción
del p.a.
Partículas depositadas en los cilios del tracto respiratorio son eliminadas (deglutidas) en 24 horas.
Partículas insolubles que penetran hasta el alveolo, y que no solubilizadas in situ, son eliminadas mas lentamente.
Macrófagos alveolares engloban tales partículas y las llevan hasta la zona de los cilios, alternativamente pueden ser
eliminadas por el sistema linfático
Compuestos hidrofobicos se absorben a velocidad dependiente de su coeficiente de partición.
Materiales hidrofílicos son pobremente absorbidos por los poros de la membrana a velocidad inversamente
proporcional a su tamaño de partícula
Al igual que el tracto G.I: la membrana es preferiblemente permeable a las formas no ionizadas de la molecula.
Rápida acción se logra con suspensiones o polvos de sales hidrosolubles; mientras que absorción lenta o prolongada
se logra con suspensiones o polvos de baja solubilidad. También con liposomas o microesferas.
watch?v=HMdrhwEnY6M
Formulación y Dosificación de aerosoles
inhalatorios terapéuticos.
3 tipos de dispositivos generadores de aerosol:
1. Inhaladores dosificadores
2. Inhaladores de polvo seco
3. nebulizadores
P.a. disuelto o suspendido en una mezcla liquida de propelente y excipientes,

incluyendo surfactante, envasados en recipiente a alta presión y que esta dotado
con una válvula dosificadora
Propelentes:
Clorofluoro carbonos CFCs: (capa ozono) CFC 11, CFC 12, CFC 114
Hidrofluoro alcanos: HFAs ( Hidrofluorocarbonos HFCs ): calentamiento global
Gases comprimidos: N2, NO2, pero no mantienen presión constante
(dosificación)
propano butano: inflamables.
Válvulas dosificadoras:
25 – 100 ul
Excipientes:
Cosolventes: etanol, isopropanol
Surfactantes: lecitina, acido oleico, sorbitan trioleato
Introduction to inhalers:
/watch?v=5xrIBFRufmQ
Sin propelente y como excipiente

solo el carrier ( 30 – 60 µm )
Polvos micronizados 5 µm
Fluidez!
Understanding dry powder

inhalers:
/watch?v=F43vX19FUW8
3. Nebulizadores
Grandes dosis
No requiere esfuerzo respiratorio
especial
3. Nebulizadores
Componentes:
Agua
Etanol / propilenglicol
Surfactante
Iso osmóticos, pH > 5
(broncodilatación/broncocontricción)
Antioxidantes ( NO Sulfitos=broncoespasmo)
Conservantes
Uso correcto de inhaladores:

https://www.youtube.com/watch?v
=ShC3b3a8lQI
FORMAS FARMACEUTICAS
ESTERILES DE PEQUEÑO Y GRAN
VOLUMEN
Clasificación, Componentes, Método de Fabricación y Control
Javier Santamaría
2021
Introducción Producción parenterales:
/watch?v=TcIshKk4YWw
• Los Productos parenterales son preparaciones farmacéuticas estériles

destinadas a ser administradas a través de la piel o de otra membrana
que separa al organismo del exterior, utilizando la gravedad o fuerza
mecánica, de tal manera que el principio activo es liberado
directamente en la circulación sanguínea, en un tejido o cavidad
visceral.
• Son manufacturados con extremo cuidado, mediante procesos
diseñados para asegurar que los requerimientos farmacopeicos como
esterilidad, pirógenos, material particulado y otros contaminantes, se
cumplen.
Introducción
Razones para la administración parenteral
• Necesidad de alcanzar rápidamente concentraciones terapéuticas
• Pobre biodisponibilidad por vía oral
• La concentración plasmática de la substancia activa necesita ser
cuidadosamente controlada para evitar sobre o sub dosificación.
• El paciente esta inconsciente o no coopera, o cuando la ruta enteral
no esta accesible por enfermedad, operación o accidente.
Introducción
La ruta parenteral tiene las siguientes desventajas:
• Su producción es costosa
• Siempre existe riesgo de infección
• No es fácilmente aceptable por la mayoría de los pacientes
• Tejido puede resultar dañado en el sitio de inyección
• Posibilidad de errores en la ruta de administración
• Los efectos secundarios o las reacciones alérgicas aparecen rápidamente, requiere acción
inmediata y causa mayores daños que otras rutas de administración.
• Aire accidentalmente inyectado puede generar embolia
• Administración requiere conocimientos y habilidades específicas de una persona
calificada.
• Las líneas de infusión pueden ocluirse o generar biofilm
• Infusión limita la movilidad y requiere atención continua.
Introducción
La ruta parenteral tiene las siguientes desventajas:
Una formulación/fabricación
• Su producción es costosa defectuosa genera:
• Siempre existe riesgo de infección Formación de trombos
• No es fácilmente aceptable por la mayoría de los pacientes Hipersensibilización severa
• Tejido puede resultar dañado en el sitio de inyección Infección
• Posibilidad de errores en la ruta de administración
• Los efectos secundarios o las reacciones alérgicas aparecen rápidamente, requiere acción
inmediata y causa mayores daños que otras rutas de administración.
• Aire accidentalmente inyectado puede generar embolia
• Administración requiere conocimientos y habilidades específicas de una persona
calificada.
• Las líneas de infusión pueden ocluirse o generar biofilm
• Infusión limita la movilidad y requiere atención continua.
Clasificación
La PhEu (Farmacopea Europea) categoriza las preparaciones
parenterales así:
1. Inyecciones: soluciones, emulsiones o suspensiones
2. Infusiones: soluciones acuosas o emulsiones cuya fase continua es
agua, isotónicas con la sangre, diseñadas para administrar en gran
volumen.
3. Concentrados para inyecciones o infusiones
4. Polvos para inyección o infusión: solidos estériles destinados a
disolverse
5. Geles para inyecciones: liberación controlada
6. Implantes: formas sólidas de liberación prolongada
Clasificación
Según la USP (Farmacopea EUA) las divide en 2 categorías:
1. Parenterales de pequeño volumen (SVP’s): hasta 100 mL

2. Parenterales de gran volumen (LVP’s) sobre los 100 mL
La importancia de esta definición proviene del nivel de impurezas

asociado con la dosis y la posibilidad del muestreo de unidades
individuales para ensayar por ejemplo material particulado y
esterilidad.
La USP también describe como una categoría separada la de Dosis
múltiples individuales para ser usadas en Hospitales.
Componentes
Formulación de SVP’s
• En términos de número los parenterales de pequeño volumen
constituyen la vasta mayoría; a diferencia de los LVP que son
exclusivamente IV, los SVP se pueden administrar por todas las vías
parenterales.
• La meta del desarrollo de la formulación es que el producto cumpla
con los requisitos fundamentales desde el punto de vista del
paciente:
• Seguro
• Eficaz
• Estable
• Aceptable o tolerable
Componentes
• Desde el punto de vista financiero / marketing:
• Fácil de fabricar
• Relativamente fácil de usar
• Optima vida útil almacenado a condiciones convenientes ( T amb.)
• Si bien la meta del formulador será tener una preparación lista para el
uso, como una solución, un número de factores co-dependientes
deben ser evaluados al seleccionar el tipo de formulación:
• Condiciones Biofarmacéuticos
• Solubilidad
• Estabilidad
Componentes
Consideraciones Biofarmacéuticas
• Concentración plasmática requerida
• Modo de administración
• Dosis
• Inicio de acción requerido
• Formulación compatible con los tejidos corporales
• Hemólisis
• Dolor
• Precipitación en el sitio de inyección
• Esterilidad
• Apirogenicidad
• Ausencia de material particulado
Componentes
Solubilidad
Importante cuando el principio activo no tiene suficiente solubilidad acuosa en
el rango de pH fisiológicamente aceptable: 3 – 10
Varias estrategias de solubilidad se utilizan para alcanzar la dosis requerida en

el mínimo volumen posible:
• Buffers
• Cosolventes
• Uso de sales
• Surfactantes
Componentes
Estabilidad
Para formular preparaciones con adecuada vida útil: hasta que el contenido del
activo baje como máximo al 90% ( Degradaciones???)
El producto es optimizado para que sus vías de degradación intrínseca,

comúnmente hidrólisis y oxidación, sean minimizadas:
• Buffers
• Quelantes
• Atmósfera inerte
• Envase protector ( UV, O2)
Componentes
Una formulación exitosa para un SVP depende del conocimiento y experticia

suficiente para tomar decisiones razonadas respecto de:
1. Vehículo adecuado: acuoso, no acuoso, cosolventes

2. Substancias añadidas: Buffers, antioxidantes, antimicrobianos, quelantes,
agentes de tonicidad.
3. Sistema de envase cierre adecuado
Componentes
Principios activos
Formas parenterales se pueden usar para moléculas “pequeñas” y para
grandes moléculas: proteínas, anticuerpos monoclonales, vacunas,
inmunoglobulinas.
Vehículo
Agua para inyectables
• La mayoría de productos parenterales son acuosos, debido a su
compatibilidad fisiológica y versatilidad en cuanto a la vía de
administración.
• El agua para inyectables se prepara a partir de Agua purificada
mediante destilación u ósmosis inversa.
• Se utiliza también para preparaciones parenterales extemporáneas.
Componentes
Vehículo
Agua para inyectables
• Alta constante dieléctrica del agua hace posible la disolución de
electrolitos ionizables, y su potencial para formar puentes de
hidrógeno facilita la solución de alcoholes, aldehídos, cetonas y
aminas.
• Cuando no se logra la solubilidad exclusivamente con agua se recurre
a cosolventes como etanol, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol.
• Los vehículos no acuosos mientras mas viscosos, mas propensión a
generar dolor o retardar el tiempo de acción.
Componentes
Vehículo
Etanol
• 20 – 25 %
• Sobre el 10% produce dolor al ser inyectado
• Puede generar degeneración de nervios y necrosis tejidos
• Depresor del SNC
• No a menores 12 años, embarazadas y pacientes enf. Hepática
Alcohol bencílico
• Hasta 2%
• Síndrome tóxico en menores de 3 años
• Paraplejia por vía Intratecal (1,5% casos)
Componentes
Vehículo
Glicerina
• No mas de 5% IV o 30% IM
• Deshidratante
• Altas concentraciones hemólisis e insuficiencia renal
• Hiperosmótico: edema, insuficiencia cardiaca
Propilenglicol
• Hasta 60%
• Baja viscosidad, alto poder disolvente, antimicrobiano.
• El menos tóxico puede conducir a dolor o irritación a altas concent.
• En insuficiencia renal: hiperosmolaridad y acidosis láctica
Componentes
Vehículo
Polietilenglicol
• Hasta 30%
• PEG 200, 300, 400 y 600
• Favorecen solubilidad y estabilidad
• Impurezas (peróxidos) pueden catalizar oxidación de API’s
ACEITES VEGETALES
• Oliva, soya, almidón, sésamo.
• Pueden retardar liberación (Depot)
• IM y SC
Componentes
Tensoactivos
• Reducen la tensión superficial e incrementan la solubilidad de
fármacos lipofílicos
• Lecitina, Fosfolípidos, Polisorbatos (Tween), Aceite de ricino
hidrogenado PEG-40 (Cremophor RH40)
• Algunos pueden generar reacciones de hipersensibilidad
Reguladores de pH
• Solubilidad, estabilidad, tolerabilidad
• Preferiblemente en el rango fisiológico. Plasma 7,35 – 7,45 y alta
capacidad bufferizante
• Soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas
• Fosfatos (0,8-2%), Citratos (1-5%), Acetatos (1-2%)
Componentes
Reguladores de Isotonicidad
• NaCl
• Glucosa
• Sulfato sódico
• Flebitis e irritación, especialmente en IM, SC, Epidural, Intratecal
Preservantes
• Se debe preferir viales con dosis individuales, para disminuir riesgo de
contaminación microbiológica presente en multidosis.
• Según PhEu, unidosis solo hasta 15 mL.
• Soluciones parenterales con altas concentraciones de cosolventes como glicerina,
etanol propilenglicol, o sistemas solventes basados en aceites, podrían no
necesitar preservante si bien se ha establecido que algunos microorganismos
pueden sobrevivir en soluciones no acuosas.
• Su acción depende de la concentración, pH, unión a excipientes, incompatibilidad
con sistemas de envase-cierre.
Componentes
Preservantes
pH óptimo G+ G- Hongos % p/V
Alcohol Bencilico ≤5 +++ + + 1,0
Cloruro Benzalconio 4 - 10 +++ ++ ++ 0,01 - 0,25
Clorobutanol ≤4 +++ +++ ++ 0,3 - 0,5
Clorocresol ≤ 8,5 +++ ++ + 0,1
Cresol ≤9 ++ + + 0,3
Etanol +++ +++ ++ 15 - 20
Feniletanol ≤7 ++ +++ + 0,3 - 0,5
Fenol ≤9 ++ + + 0,25 - 0,5
Parabenos 3 - 9,5 ++ + ++ 0,01 - 0,4
Sulfitos ≤4 + + ++ 0,1
Tiomersal 7- 8 +++ ++ ++ 0,002 - 0,01
Componentes
Antioxidantes
• Reducir o inhibir la oxidación de principios activos y excipientes
• Primarios: Ceden electrones
• Tocoferoles: vitaminas y aceites (0,05 – 0,075 %)
• BHA: aceites (0,02%)
• BHT: aceites (0,01%)
• Galatos: vitaminas (0,01%)
• Secundarios: reducen velocidad de iniciación auto-oxidación

• Quelantes: EDTA (0,01 – 0,05%)
• Secuestrantes: Ac. Ascórbico (0,01 – 0,5%)
Palmitato de ascorbilo (0,01 – 0,02%)
Sulfitos inorgánicos (0,2%)
https://www.youtu
Métodos de Fabricación. Generalidades be.com/watch?v=Y
erc8FyBk4I
• La manufactura de productos estériles es reconocida como una de las
mas complicadas en la Industria farmacéutica.
• Los productos estériles son por definición libres de microorganismos,
siendo un término absoluto: 1 sola célula microbiana hace al
producto no estéril: no hay límite máximo aceptable.
• El test de esterilidad es bastante simple: una muestra del producto se
coloca en un medio de cultivo y se observa si hay crecimiento.
• Este enfoque simple es también limitado: pueden haber muestras
contaminadas que pasen el test, y muestras estériles que fallan, por
contaminación introducida en el análisis.
• El test de esterilidad no asegura por sí solo la esterilidad de los
productos.
Métodos de Fabricación. Generalidades
• Se necesita una estricta adherencia a altos estándares de Calidad.
1. La adopción de especificaciones microbiológicas lo mas altas posibles para
componentes de partida. La probabilidad de que el proceso de esterilización
remueva todos los microorganismos es mayor cuando la carga microbiana inicial es
baja.
2. La aplicación de rigurosos procedimientos de monitoreo ambiental durante la
manufactura.
3. Completa Validación del proceso de esterilización y monitoreo de parámetros
críticos durante cada proceso.
• Las farmacopeas y las autoridades regulatorias exigen asegurar la

esterilidad a niveles de 10-6 o mejor. Es decir, la probabilidad de no
esterilidad de una unidad tomada al azar debe ser menor a 1 en 1 millón.
• En algunos productos de esterilización terminal esto puede demostrarse
con datos derivados del control del proceso de esterilización.
https://www.youtube.com/watc
h?v=PE5uNV9G2vs
Métodos de Fabricación. Generalidades
• El monitoreo del proceso de la Esterilización se puede hacer por
medios:
• Físicos: temperatura, presión, tiempo.
termocuplas rutinariamente incorporadas en distintos puntos de la
carga.( puntos fríos )
• Químicos: substancias que cambian de color sobre cierta temperatura
• Biológicos: especies de Bacillus con el mayor grado de resistencia al agente de
esterilización en cuestión. Si sus esporas no sobreviven al proceso se asume
que no lo harán los otros microrganismos.
Métodos de Preparación
1. Material de Partida y Equipos
• El material de partida, los envases y los equipos deben estar libres de
pirógenos.
• El agua y el material de envase constituyen el riesgo más alto de
contaminación.
• Un procedimiento típico de despirogeneización de material de vidrio es
calor seco a 250 °C / 30 min.
• El agua para inyectables se debe ser preparada inmediatamente antes del
proceso, o ser mantenida (por un tiempo validado) a una temperatura ≥
80°C (???), a fin de que permanezca estéril y libre de pirógenos.
• La contaminación microbiana de las materias primas y del material
de envase debe ser la mínima posible para incrementar la efectividad de la
esterilización.
2. Preparación de la solución
• El o los principios activos y los excipientes se procesan en reactores
de acero inoxidable.
• Los materiales que puedan generar fibras o partículas, se mantienen
al mínimo posible dentro del área de fabricación.
• Las partículas generadas durante el proceso pueden ser removida por
filtración.
• Las Buenas Prácticas de Manufactura para productos estériles deben
ser estrictamente observadas durante todo el proceso para minimizar
la contaminación microbiana y particulada.
3. Control de carga microbiana
• Las materias primas, material de envase empaque, deben ser
rutinariamente analizados para la carga microbiana y endotoxinas
bacterianas.
• Es recomendable realizar un seguimiento de la carga microbiana
acumulada durante los procesos previos a la esterilización terminal.
Se puede elaborar un trend lote a lote y producto a producto; y
también puede servir como control del proceso.
• Luego se debe realizar una determinación cuantitativa de la carga
microbiana antes y después de cada paso destinado a reducir el
número de microorganismos.
• Métodos microbiológicos rápidos, como los de Bioluminiscencia de
ATP, pueden usarse si están adecuadamente validados.
4. Purgado con gas inerte
• Las soluciones de activos susceptibles de oxidación, se protegen por
la introducción de gas inerte durante y después del llenado.
• He, Ar, CO2, N2
• La eficacia del proceso depende del proceso: presión del gas, forma y
volumen del recipiente, las recomendaciones generales son:
• Antes y durante la preparación purgue con N2 el agua para inyectable
• El purgado se hace desde el fondo del recipiente
• Usar recipientes cónicos en lugar de cilíndricos para limitar el área expuesta
• Mantenga el recipiente cerrado tanto como sea posible
• Selle el contenedor inmediatamente luego del llenado.
• Seleccionar el sistema de envase-cierre adecuado para impedir la salida del
gas inerte.
• Disminuir el espacio vacío en el envase.
5. Llenado y Sellado
• Cada envase de llevar una cantidad adicional de producto, de manera
que la cantidad que permanezca en el recipiente durante la
administración, no disminuya la cantidad recibida por el paciente.
• Los envases llenos deben sellarse inmediatamente para evitar
contaminación.
• La integridad del sellado se puede determinar por:
• Vacío/ penetración de azul de metileno ( poco sensible y confiable)
• Conductividad eléctrica
• Detección de headspace basada en laser
• También se puede someter las ampollas al vacío durante la
esterilización, en cuyo caso se vaciarán.
6. Esterilización
• Los productos deben ser esterilizados tan pronto como sea posible
luego del llenado y sellado.
• El método preferido cuando la estabilidad lo permite es 121°C
durante 15 minutos.
• Productos termolábiles deben ser esterilizado por filtración, o menos
frecuentemente, por tratamientos a menor temperatura combinada
con otros métodos.
• En estos casos los materiales de partida y los equipos deben ser
esterilizados previamente y el proceso llevarse a cabo de manera
aséptica.
Métodos de Preparación: Esterilización terminal
Métodos de Preparación: Proceso Aséptico
Métodos de Preparación: Liofilización
Control
ESTERILIDAD
• Control del Proceso de Esterilización
• Indicadores Biológicos
Calor:
B. stearotermophillus calor húmedo
B. subtillis calor seco
Radiaciones:
B. pumilus
B. cereus
B. sphaericus
Oxido de Etileno:
B. stearotermophillus
B. subtillis
Control
ESTERILIDAD
• Control del Proceso de Esterilización
• Indicadores Químicos
Benzonaftol 110°C
No indican si se
Antipirina 114°C mantiene durante
Ac. Benzoico 121°C el tiempo
Fenacetina 135°C
Prueba de Bowie-Dick (sensible al vapor saturado)
Prueba de Steam Cook (121°C / 30 min)
Thermolog-S (unidades de letalidad 115 – 132 °C)
Control
ESTERILIDAD
• Ensayos de Esterilidad en Producto terminado
• Filtración a través de membrana
7 días:
• Siembra en medio de cultivo 30-35°C (Bacterias)
20-25°C (Hongos)
Control
PIROGENOS
• Lipopolisacaridos de pared celular de G –
• Agua, substancias disueltas, envases.
• Procedimiento para eliminarlos
• C activado
• A. oxidantes
• Filtros de profundidad
• Calentamiento en medio ácido o alcalino
• Calor seco
• Otros: destilación, osmosis inversa, cromatografía
• Producto terminado con pirógenos, no es recuperable
• Método LAL y cuantificación de endotoxina bacteriana
Control
INSPECCION VISUAL
• Soluciones deben estar libres de partículas visibles y solo una cierta cantidad de las no
detectables visualmente
• Envases no deben tener fisuras
• Operadores
• Luz adecuada sobre fondo blanco y negro. Invertir viales, observar 5 segundos
Control
INSPECCION VISUAL
• Semi automatizadas y automatizadas
Medición de partículas
en soluciones:
com/watch?v=yOS1f0
kJHgs
Medición de partículas
ambientales.
com/watch?v=1-
Hy8GzVwqM
Control
En Proceso
• Inspección visual
• Volumen de llenado
• Integridad del filtro
• pH
• Tiempo , Temperatura y presión durante esterilización
• Integridad del sistema de envase cierre (Hermeticidad)
• Rendimiento
Control
En Producto Terminado
• Inspección material particulado
• Esterilidad
• Endotoxinas
• Identidad
• Pureza
• Valoración de p.a.
• Uniformidad de contenido
• Rotulado
• Volumen extraíble
PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
ESTERILES.
BPM. WHO Informe 45. Anexo 6
1. Consideraciones Generales
1.1 Producción en áreas limpias.
Personal, equipos y materiales por esclusas.
Aire filtrado.
1.2 Preparación, llenado y esterilización en áreas

separadas, dentro del área limpia.
1.3 2 tipos de operaciones de manufactura

Productos con esterilización terminal
Manufactura aséptica en todas sus etapas
2. Control de Calidad
2.1 La prueba de esterilidad aplicada al producto
final es solo la última de una serie de
medidas de control por las cuales la
esterilidad es asegurada. La prueba debe ser
VALIDADA para cada tipo de producto
2.2 Muestreo representativo, en especial las
partes del lote con mas riesgo de
contaminación, por ejemplo:
Para productos llenados asépticamente: inicio y final
del lote y luego de cada interrupción del proceso.
Para productos esterilizados por calor en el
contenedor final: partes de la carga potencialmente
mas frías.
2.3 La esterilidad de los productos finales
se asegura por validación del ciclo de
esterilización en caso de productos
manufacturados con esterilización
terminal; o con “medio para
simulación” o “llenado con
medio” para productos asépticamente
procesados.
2.3 Los registros de los procesos de
manufactura, los registros de calidad
ambiental, deben ser examinados
junto con el test de esterilidad. Se
deben usar métodos farmacopeicos
para la validación y ejecución del test de
esterilidad.
En casos donde se ha autorizado la
liberación paramétrica en lugar del test
de esterilidad, se debe validar y
monitorear todo el proceso de
manufactura.
2.4 Agua para inyección, productos intermedios
y productos finales deben ser analizados para
endotoxinas. Usando métodos farmacopeicos
validados para cada producto.
Cuando una muestra no pasa la prueba debe
realizarse una investigación completa para
determinar la causa y tomar las acciones
correspondientes.
Métodos alternativos a los farmacopeicos pueden
usarse si son validados, justificados y autorizados.
2.5 El uso de métodos microbiológicos rápidos
en reemplazo de los tradicionales, para agua,
ambiente o carga biológica se pueden usar si
están convenientemente validados y si se realiza
una evaluación comparativa con el método
farmacopeico.
3. Sanitización
3.1 Frecuente y exhaustiva según procedimiento
validado y escrito.
Limpieza pisos, paredes
Mas de un desinfectante. https://www.youtube.com/
watch?v=XqCk1JMBuJE
Monitorear efectividad del proceso buscando
microorganismos para los que sea inefectivo.
Desinfección
Interacción entre desinfectantes https://www.youtube.com/
watch?v=N2UZYkEQP30
Validar limpieza para remover residuos de
desinfectantes.
3. Sanitización
3.2 Desinfectantes y detergentes sin contaminación
microbiológica.
Diluciones almacenadas en recipientes limpios y establecer
tiempo de uso a menos que sean esterilizadas.
Desinfectantes y Detergentes usados en áreas A y B deben
ser estériles.
https://www.youtube.com/watch?v=AMERoP36kOM
3.3. Incluir Agente Esporicida
Efectividad de limpieza y desinfección debe ser demostrada
3.4 Fumigación de áreas limpias, útil para reducir la
contaminación de áreas inaccesibles
4. Manufactura de Productos Estériles
4.1 Áreas limpias para manufactura de productos estériles se clasifican de
acuerdo a las características requeridas del ambiente; minimizar riesgos de
contaminación particulada o microbiana.
4.2 ISO 14644-1 (2) Clasificación de limpieza de acuerdo a concentración

de partículas en el aire
Numero de muestras
Localización
Cálculo del tamaño de muestra
Clasificación a partir de los datos
watch?v=52DfGuHZu70
4.3 Cuatro áreas para manufactura de
productos estériles
Grado A:
Operaciones de alto riesgo: llenado y manufactura de
productos asépticos
Estación de trabajo de flujo de aire unidireccional
0,36 – 0,54 m/s ( 15 a 30 cm bajo el filtro )
La velocidad al nivel de trabajo no menor a 0,36 m/s
Uniformidad y efectividad de flujo de aire unidireccional
debe ser evidenciada.
Flujos menores pueden usarse en cabinas aisladas y cajas
con guantes
4.3 Cuatro áreas para manufactura de productos estériles ESCLUSAS
Grado B: https://www.youtube.com/
watch?v=q_xj0Xn6WPU
En preparación aséptica y llenado.
Rodea a una zona de grado A. https://www.youtube.com/
watch?v=RO_VWnGLo8s
Grado C y D:
Áreas limpias para realizar etapas menos críticas en la manufactura de estériles;
o, actividades en las que el producto no está directamente expuesto.
4.4 A fin de alcanzar aire de grado B, C y D el número de cambios de aire debe
ser apropiado para el tamaño de la habitación y el equipo y las personas
presentes en el.
Cambios de aire: https://www.youtube.com/watch?v=e6EYqrlKkkg
4.5 Filtros HEPA ( High Efficiency Particulate Air ) deben ser
sometidos a test de fuga en un intervalo recomendado de 6 meses y
como mínimo cada 12 meses.
Asegurar que el filtro, su marco y el sellante están libres de fugas.
El aerosol seleccionado no debe promover el crecimiento bacteriano y
debe tener el suficiente numero o masa de partículas.
1. poly-alpha olefin (PAO) – Emery 3004 or Durasyn 162
2. shell ondina (EL) food quality mineral oil
3. dioctyl sebacate (DOS) ISO 1822-4 (4). Reparación fugas
4. di-2-ethyl hexyl sebacate (DEHS)

5. dioctyl (2-ethyl hexyl) phthalate (DOP) HVAC
6. paraffin oil. https://www.youtube.com/w
atch?v=CNa1x0cgu84
4.6 Grado A: 1 m3 de muestra, C y D: 2 L en no menos de 1 min
4.6 Numero de muestras
Volumen de muestra
4.6.3 Contadores de partículas portátiles con un tubo de muestreo
corto deben ser usados con propósitos de clasificación para evitar
pérdidas de partículas ≥ 5,0 mm
Isokinetic Particle Sampling Heads para sistemas de flujo de

aire unidireccional:
4.6.4 Clasificación “En Operación” puede ser demostrado durante
una operación normal, una operación simulada o con “Llenado de
medio” como el escenario del peor caso.
4.7 Cuartos limpios y dispositivos para aire limpio deben ser monitoreados
rutinariamente mientras están en operación, en locaciones basadas en análisis de riesgos, y
en los resultados obtenidos durante la clasificación de las áreas.
4.7.1 Zonas A: monitoreadas durante la duración completa de los procesos críticos, incluso
el armado de los equipos; excepto cuando los contaminantes puedan dañar el contador de
partículas, o haya riesgos presentes como organismos vivos o radiación. En tales casos el
monitoreo se debe hacer antes de la exposición al riesgo.
Las zonas A deben ser monitoreadas a una frecuencia y tamaño de muestra adecuado, de tal
manera que todas las intervenciones, trasvases y cualquier deterioro del sistema deberían
disparar las alarmas.
No siempre es posible determinar niveles bajos de partículas ≥ 5 mm en los puntos de llenado
por la formación de gotículas o partículas
4.7.2 Un sistema parecido debe usarse para zonas B; sin embargo la frecuencia
de muestreo debe ser menor.
La importancia del muestreo de partículas debe determinarse en función de la
efectividad de la segregación entre las áreas adyacentes A y B.
La zona B debe monitorearse a una frecuencia y tamaño de muestra tal que los
cambios en los niveles de contaminación y cualquier otro deterioro en el sistema
debería ser detectado si los limites son excedidos.
4.7.3 Dispositivos de monitoreo de partículas en el aire pueden ser
independientes, múltiples conectados en red, o uno que centralice varios puntos
de muestreo.
Cando se utilicen sistemas de muestreo remotos, la longitud del tubo y el radio
de las curvas debe ser considerado para evitar pérdidas de partículas.
La selección del sistema debe ser realizada considerando el riesgo presente por
ejemplo organismos vivos o radio fármacos.
4.7.4 Los tamaños de las muestras monitoreadas deben estar en función de la
velocidad del muestro del equipo utilizado. No necesariamente debe ser el
mismo que el usado para la clasificación de las zonas.
4.7.5 Las condiciones “En reposo” se alcanzan en ausencia de personal
operativo después de un corto periodo de “limpieza” o “recuperación” de 25 a 20
minutos
Las condiciones de partículas para la zona A “ En operación” deben mantenerse
en la zona inmediata al producto o un contenedor abiertos.
La prueba de “limpieza” o “recuperación” debe demostrar una disminución en la
concentración de al menos 100 veces dentro del tiempo prescrito.
4.7.6 A fin de determinar el grado de limpieza de varias áreas limpias durante
la operación, se debe monitorear en ellas el número de partículas y de
contaminación microbiana en el área.
Además de la clasificación “En reposo” y “En operación” las partículas del aire
deben ser monitoreadas periódicamente “En operación” en sitios críticos.
El plan de muestreo no debe ser necesariamente el mismo que el usado para la
clasificación.
La localización y el tamaño de la muestra debe ser determinado en base a una
evaluación del proceso y del riesgo de contaminación.
Plano: 3 D
Flow chart: representación del Tiempo, los eventos secuenciales que ocurren en
un área en particular.
4.7.7 El monitoreo de las zonas D y C “En operación” debe llevarse a cabo en
función de los principios del Quality Risk Managment ( Gestión de los Riesgo de
Calidad).
Los requerimientos y los límites de Alerta y de Control dependerán de la
naturaleza de las operaciones llevadas a cabo, pero se debe alcanzar el
recomendado período de “limpieza”
4.7.8 Otras características tales como la temperatura y la humedad dependen
del producto y de la naturaleza de las operaciones. Estos parámetros no deben
interferir con el estándar definido de limpieza.
4.7.9 Ejemplos de operaciones según el grado del área
4.8 Se debe monitorear la calidad microbiológica de las áreas, “En
operación”.
Placas de sedimentación
Muestreo dinámico
Superficies (hisopado, placas de contacto )
Métodos de muestreo “En operación” no deben interferir con el proceso.
Los resultados del monitoreo deben ser considerados cuando se revise la
documentación final del lote previo a la liberación.
Las superficies y el personal deben ser monitoreadas después de operaciones
críticas.
Monitoreo microbiológico adicional, fuera de los periodos de Operación: Después
de la validación de los sistemas, limpieza y sanitización.
4.9 Se deben establecer límites de detección para contaminación
microbiana, para definir límites de alerta y límites de acción; y para monitorear la
tendencia de la carga microbiana en el área.
4.10 Se deben establecer límites de alerta y límites de acción apropiados en
para el monitoreo de partículas y microorganismos.
Si los límites de acción se exceden o se detecta una tendencia en los límites de
alerta, se debe iniciar una investigación y establecer acciones correctivas,
siguiendo el POE escrito para el efecto.
4.11 Los grados de las áreas deben ser seleccionados por los fabricantes en
función de la naturaleza de las operaciones y de las corridas de validación ( p.ej
“llenados con medio” u otro tipo de simulaciones.
Los resultados de validación también permiten determinar los tiempos de espera
entre un proceso y otro, así como el máximo tiempo de llenado.
PRODUCTOS CON ESTERILIZACION TERMINAL
4.12 Los componentes de los productos deben ser preparados al menos en un
área D para minimizar la carga particulada y los microorganismos.
Si uno de los activos o excipientes tiene tendencia a la contaminación, si el Autoclave:
producto debe permanecer destapado largos períodos de tiempo o si debe https://www.youtube.com/
permanecer en espera mucho tiempo antes de esterilizarse, debe ser preparado watch?v=5EYcdOIcP6U
en área tipo C.
4.13 El llenado de productos con esterilización terminal debe realizarse en
áreas tipo C.
PRODUCTOS CON ESTERILIZACION TERMINAL
4.14 si el producto tiene un riesgo inusualmente alto de contaminación
ambiental ( operación de llenado lenta, boca del envase muy grande, o
necesariamente expuestos antes del sellado por varios segundos ) se deben
envasar en áreas tipo A rodeados por al menos área tipo C.
4.15 La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y
emulsiones debe realizarse en áreas tipo C antes de la esterilización terminal.
PREPARACION ASEPTICA
4.16 Después del lavado los materiales de envase deben ser manejados en un
área al menos clase D.
El manejo de materias primas que no estén sujetas a esterilización posterior debe
realizarse en áreas clase A rodeada de área clase B.
4.17 La preparación de soluciones que serán sujetas a filtración esterilizante
debe realizarse en zonas tipo C, a menos que se usen sistemas cerrados en cuyo
caso se puede aceptar zona D.
Si no van a ser esterilizadas por filtración la preparación de materiales y
productos debe realizarse en zonas tipo A con área tipo B alrededor.
4.18 El manejo y llenado de productos preparados asépticamente, así como el
manejo de equipo estéril expuesto debe realizarse en ambiente grado A con un
background tipo B.
PREPARACION ASEPTICA
4.19 La transferencia de contenedores parcialmente cerrados como los usados
en liofilización, antes de la colocación del tapón, debe realizarse en zona A
rodeada de clase B; o en bandejas selladas en un área tipo B.
4.20 La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y
emulsiones estériles, debe realizarse en un ambiente tipo A rodeado por una
zona B cuando el producto esta expuesto y no va a ser filtrado luego.
Llenado y sellado aséptico:

https://www.youtube.com/ Llenado y sellado de Llenado y sellado de
watch?v=61kYLs8LfGk ampollas: Parenterales de gran
https://www.youtube.com/ volúmen:
https://www.youtube.com/ watch?v=D-5dhRXtPBE https://www.youtube.com/
watch?v=zuEKfDB_- watch?v=9cckkyKg9yw
rs&t=51s
PROCESAMIENTO
4.21 Se deben tomar precauciones para minimizar la contaminación en todas
las etapas de la manufactura, incluyendo las etapas previas a la esterilización.
4.22 Preparaciones que contienen organismos vivos no deben ser
manufacturados o envasados en áreas donde se procesen otros productos
farmacéuticos.
Sin embargo se podría justificar si se demuestra mediante validación la
contención o decontaminación adecuada.
Vacunas compuestas por organismos muertos o extractos bacterianos pueden ser
manejados en áreas para productos farmacéuticos estériles, siempre que la
inactivación haya sido apropiadamente validada.
Cuando se usan áreas multipropósito para elaborar productos estériles
conteniendo organismos vivos y otros productos estériles, se debe demostrar y
validar la descontaminación efectiva, además de las precauciones tomadas para
disminuir la contaminación.
PROCESAMIENTO
4.23 La validación de un proceso aséptico debe incluir un test de simulación
usando un medio nutriente (“llenado de medio”).
La selección del medio debe hacerse considerando la forma de dosificación del
producto y la selectividad, claridad, concentración y adecuabilidad para la
esterilización del medio nutritivo.
4.24 El test de simulación del proceso debe imitar lo mas posible la
manufactura aséptica rutinaria, excepto las actividades que puedan ser
potencialmente contaminantes.
PROCESAMIENTO
4.25 El test de simulación del proceso debe llevarse a cabo como parte de la
validación: 3 procesos consecutivos.
Se debe repetir a intervalos definidos y cada vez que haya sucedido un cambio
significativo en el calentamiento, sistema HVAC ( Heating, Ventilation and Air
Conditioning), equipo y proceso.
El test de simulación del proceso debe incluir actividades e intervenciones
conocidas durante una Producción normal y también escenarios del peor caso.
Debe ser representativo de los turnos de trabajo e incorporar todas las variables
relacionadas con el tiempo y las operaciones.
PROCESAMIENTO
4.26 El numero de contenedores usado en el “Llenado de medio” debe ser el
suficiente para permitir la validación.
Para lotes pequeños el numero de envases llenados con medio debe ser igual al
tamaño del lote. El objetivo es cero crecimiento
- Cuando se llenan menos de 5000 unidades, ninguna debe presentar
crecimiento
- Entre 5.000 y 10.000, una unidad contaminada debe conducir a investigación y
considerar repetir la prueba. Dos unidades determinan revalidación e
investigación
- Cuando se llenan mas de 10.000 unidades, una unidad conduce a investigación;
2 unidades contaminadas son causa de revalidación e investigación.
PROCESAMIENTO
4.27 Para cualquier tamaño de lote, incidentes intermitentes de contaminación
microbiana pueden ser indicativos de contaminación de bajo nivel que debe
investigarse.
La investigación de fallas graves debe incluir el impacto potencial en la garantía de
esterilidad de los lotes fabricados desde el último llenado exitoso de medios.
4.28 Se debe tener cuidado para asegurar que cualquier validación no comprometan
los procesos.
4.29 Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada
deben ser monitoreados regularmente por sustancias químicas, contaminación
biológica y contaminación con endotoxinas para asegurar que el agua cumpla con las
especificaciones apropiadas para su uso. Deben mantenerse registros de los
resultados del seguimiento y de las medidas adoptadas.
PROCESAMIENTO
4.30 Actividades en áreas limpias, especialmente operaciones asépticas ,
deben mantener al mínimo el movimiento de personal (controlado y metódico), a fin
de evitar el desprendimiento excesivo de partículas y organismos. Mantener al
mínimo las personas zonas de Grado A (¿excluirlas?). La temperatura ambiente y la
humedad no deben ser incómodamente altas debido a la naturaleza de las prendas
que se usan.
4.31 La presencia de recipientes y materiales susceptibles de generar fibras debe
minimizarse en áreas limpias y evitarse por completo cuando es un proceso aséptico.
4.32 Los componentes, recipientes para productos a granel y equipos
deben manejarse después de la limpieza final de tal manera que se asegure no se
vuelven a contaminar. La etapa de procesamiento de componentes, así como los
contenedores y el equipo de productos a granel deben estar debidamente
identificados.
PROCESAMIENTO
4.33 El intervalo entre el lavado, el secado y la esterilización de los componentes, los
recipientes de productos a granel y el equipo, así como entre la esterilización y el uso,
debería ser lo más breve posible y estar sujeto a un plazo adecuado a las condiciones
de almacenamiento validadas.
4.34 El tiempo entre el inicio de la preparación de una solución y su esterilización o
filtración a través de un filtro de retención de bacterias debe ser lo más breve posible.
Se debe establecer un tiempo máximo permitido para cada producto que tenga en
cuenta su composición y el método de almacenamiento prescrito.
4.35 Cualquier gas que se utilice para purgar una solución o cubrir un producto debe
pasar a través de un filtro esterilizador.
PROCESAMIENTO
4.36 La carga biológica debe controlarse antes de la esterilización. Debe
haber límites de trabajo para la contaminación inmediatamente antes de
la esterilización que estén relacionados con la eficiencia del método que
se utilizará. Se debe realizar un ensayo de carga biológica en cada lote
tanto para productos llenados asépticamente como para productos
esterilizados terminalmente. Para los sistemas de liberación paramétrica,
el ensayo de carga biológica debe realizarse en cada lote y considerarse
como una prueba en proceso. Cuando sea apropiado, se debe monitorear
el nivel de endotoxinas. Todas las soluciones, en particular los líquidos de
infusión de gran volumen deben pasar a través de un filtro de retención
de microorganismos, si es posible, ubicado inmediatamente antes del
llenado.
PROCESAMIENTO
4.37 Los componentes, contenedores de productos a granel, equipo y cualquier otro
artículo necesario en un área limpia donde se esté realizando un trabajo aséptico,
deben esterilizarse y, siempre que sea posible, pasarse al área a través de
esterilizadores de doble puerta. Otros procedimientos que evitan la introducción de
contaminación pueden ser aceptables en algunas circunstancias.
4.38 Debería validarse la eficacia de cualquier nuevo procedimiento de

procesamiento y la validación debería repetirse a intervalos regulares a partir de
entonces o cuando se realice cualquier cambio significativo en el proceso o equipo.
MICROENCAPSULACION
• Proceso para generar micro partículas que pueden contener

principios activos sólidos, líquidos o gaseosos; con un rango de
tamaño de entre 1 mm y 1 mm.
• El material de recubrimiento usualmente consiste en polímeros
naturales o sintéticos, y lípidos.
• Es una técnica ampliamente utilizada en la industria alimenticia,
farmacéutica y cosmética; pero también en la agrícola, veterinaria,
biotecnológica, biomédica, industria de sensores, etc.
• Las micropartículas se distinguen en microcápsulas o microesferas
según su estructura interna
Microencapsulation
Technology
watch?v=Tmr3IDuF0JE
APLICACIONES
• Proteger a un compuesto frágil o inestable de su entorno

• Atrapar compuestos volátiles: aromas, aceites esenciales
• Dar a un líquido aspecto y propiedades de sólido
• Aislar dos compuestos incompatibles que deben coexistir en
el mismo medio
• Modificar la liberación del compuesto encapsulado
• Mejorar la solubilidad de un compuesto pobremente soluble
• Enmascarar sabores desagradables
• Mejorar flujo y compresibilidad
APLICACIONES
• Proteger a un compuesto frágil o inestable de su entorno

• Atrapar compuestos volátiles: aromas, aceites esenciales
• Dar a un líquido aspecto y propiedades de sólido
• Aislar dos compuestos incompatibles que deben coexistir en
el mismo medio
• Modificar la liberación del compuesto encapsulado
• Mejorar la solubilidad de un compuesto pobremente soluble
• Enmascarar sabores desagradables
• Mejorar flujo y compresibilidad ESTABILIDAD
LIBERACION PROCESAB.
METODOS DE OBTENCION
Métodos físicos:
• Spray drying
• Recubrimiento en lecho fluido
• Extrusión – esferonización
• fluidos supercríticos
Métodos fisicoquímicos:
• Extracción – evaporación del solvente
• Gelificación iónica
• Interacciones hidrofóbicas
Métodos químicos:
• Policondensación interfacial,
• Polimerización in situ,
• Polimerización interfacial,
• Cross-Linking interfacial
Otros
Métodos físicos:
• Spray drying
Métodos químicos:
Otros
SPRAY DRIYING
Dispersión de
p.a. en solución
de recubrimiento
Gas comprimido (aire

o nitrógeno)
Atomiza en gotas
Atomizador rotatorio
Partículas al fondo
Evaporación del de la cámara →
solvente recuperadas
SPRAY DRYING
• Esféricas: 10 – 100 mm
• Materiales:
• Goma arábiga
• Maltodextrina
• Almidón modificado
• Sílica
• Caseinato de sodio
LECHO FLUIDO
Partículas son fluidizadas en una

corriente de aire, fluido de
recubrimiento es rociado por un
inyector
Aire filtrado y caliente se hace pasar

por las partículas
Fluido de recubrimiento es bombeado

desde un reservorio a través de una
boquilla sobre partículas en
movimiento
LECHO FLUIDO
Ventajas Desventajas
Disponibilidad de quipos
Equipos voluminosos
Bajo costo de proceso
Variedad de sólidos portadores

Inversión inicial alta
Buena retención de volátiles
Buena estabilidad de producto

terminado Optimización de parámetros de
proceso requiere tiempo y
Producción a gran escala personal especializado
EXTRUSION - ESFERONIZACION
• Partículas densas, esféricas a

partir de masas de alta humedad
• Pellets recubiertos o no, pueden
modificar la liberación
• Pueden llenarse en cápsulas
EXTRUSION - ESFERONIZACION
ENCAPSULACION USANDO FLUIDOS
SUPERCRITICOS
• Microencapsulación por técnicas clásicas tiene algunas desventajas:
• Se requiere alta cantidad de solventes
• Residuos tóxicos
• Descargas al ambiente
• Costos
• Se requieren de surfactantes y otros aditivos
• Baja carga de API por partícula
• Largos tiempos de proceso
• pH de algunos procesos puede ser contraproducente
• Temperatura requerida puede generar problemas en termolábiles
• En contraposición a lo anterior se han desarrollados los Fluidos
supercríticos: un estado intermedio entre gas y líquido.
ENCAPSULACION USANDO FLUIDOS
SUPERCRITICOS
• El dióxido de carbono es el fluido supercrítico mas utilizado, pues
tiene una Temperatura crítica (Tc) relativamente baja: 304,2 °K y una
Presión crítica (Pc) de 7,38 Mpa.
• Las ventajas del CO2 como fluido supercrítico:
• Su baja Tc la hace muy interesante para productos termolábiles
• No es tóxico https://www.youtube.co
• No es inflamable m/watch?v=QHcqyFm0i
• Costo relativamente bajo 9M
• Los procesos por fluidos supercríticos se basan en su uso:
• Como solvente: Rápida expansión de soluciones en fluidos supercríticos
• Como Anti solvente:
• Como soluto
https://www.youtube.com/watch?v=P
9EftqFYaHg
PROCESAMIENTO DE ANTI-SOLVENTE
SUPERCRÍTICO
• Cuando el soluto es
débilmente soluble en el
fluido supercrítico, este
puede usarse como anti
solvente
• FS se inyecta en un
contenedor presurizado
que contiene una solución
de API con solvente
orgánico
• En contacto con la solución
el FS se solubiliza,
disminuyendo el poder
solvatador del soluto. https://www.youtube.com/watch?v
=nJMmf6s0axg
watch?v=6zurHSq4CB4
PROCESAMIENTO DE ANTI-SOLVENTE
SUPERCRÍTICO
• A la vez, el solvente se
evapora sobresaturando la
solución.
• Una vez que las partículas
se forman por
precipitación, se elimina el
exceso de solvente por flujo
continuo de FS
• El tamaño de partícula es
relativamente heterogéneo
PROCESAMIENTO POR SOLUCIONES
SATURADAS CON GAS
• Se conoce también como
Atomización asistida por
fluidos supercríticos
• El FS actúa como soluto pues
se disuelve en otro líquido
• Se solubiliza una gran cantidad
de FS en el API fundido,
disuelto o dispersado en un
solvente.
• De esta manera el gas forma
una solución saturada.
• Esta solución se expande
súbitamente a través de una
boquilla en una cámara,
generando precipitación.
Métodos físicos:
• Spray drying
Métodos químicos:
Otros
ENCAPSULACION POR ENFRIAMIENTO DE
EMULSIONES
• Dispersar el API en el material de la pared de la microcápsula
fundida.
• La fase fundida se emulsifica en una fase dispersante caliente (a
mayor T° que la de fusión del material de recubrimiento: cera
carnauba p.ej.)
• Luego el sistema se enfría rápidamente y las microcápsulas se forman
por solidificación.
• Se pueden microencapsular moléculas hidrofílicas o lipofílicas
mientras la fase continua tenga baja afinidad para la substancia a
encapsular.
• Una técnica similar usa polímeros hidrofílicos capaces de formar
hidrogeles sólidos por enfriamiento: gelatina, glucano, agarosa.
ENCAPSULACION POR EVAPORACION DEL
SOLVENTE DE EMULSIFICACION
• Evaporación o extracción de la FASE INTERNA de una emulsión.
• El polímero destinado a formar la matriz, se ha disuelto previamente
en el solvente.
• El solvente que forma la fase dispersa debe tener una muy baja
miscibilidad en agua, por ejemplo Diclorometano.
• El API se disuelve o dispersa en la solución del polímero
• Esta mezcla se emulsifica en gotículas muy finas, en una gran
cantidad de agua con surfactantes, para obtener una emulsión O/W
• La evaporación del solvente se realiza por calor o vacío, con agitación
constante.
• Proceso no recomendado para APIs volátiles o de gran afinidad por la
fase continua.
ENCAPSULACION POR EVAPORACION DEL
• Este proceso se puede
utilizar para producir micro o
nano – partículas
• En el ultimo caso se utilizaría
un Homogeneizador de alta
presión.
https://www.youtube.com/watch?v=UpvIQwRYe-E
ENCAPSULACION POR EXTRACCION DEL
• También conocido como nano
precipitación.
• El solvente debe ser miscible con
el agua en todas las proporciones.
• La solución del polímero,
conteniendo el API, se inyecta
bajo agitación en la fase continua
acuosa que contiene surfactante.
• Las nanopartículas se forman por
difusión espontánea del solvente
en la fase acuosa.
• El polímero, insoluble en la mezcla
de solvente – agua, precipita y
encapsula al API.
ENCAPSULACION POR EXTRACCION DEL
• Después de la remoción del
solvente, las partículas se secan
por calor o por liofilización.
• La velocidad de la operación
influye en las características de las
partículas
• Una velocidad de extracción
mayor que su evaporación genera
microesferas porosas
• Polímeros usuales son: polilactide,
ac. Poli láctico co-glicólico, poli
metil metacrilato, Eudragyt,
alcohol polivinílico, etc.
METODOS BASADOS EN INTERACCION
IONICA
GELIFICACION IONICA
• Extrusión de una solución acuosa
de polímero a través de una
jeringa o boquilla, en la cual el
material activo esta disuelto o
dispersado.
• Las gotículas se reciben en una
fase dispersante y por reacción
química, se transforman en
partículas esféricas de gel.
• Por ejemplo Sodio alginato en
CaCl2
https://www.youtube.com/wa
tch?v=dyQnFS39nTg
METODOS BASADOS EN INTERACCION
ELABORACIÓN DE MICROESFERAS
IONNICA IBUPROFENO
t: Hasta disolución
DISOLUCIÓN total RECIPIENTE1
ETANOL CANTIDAD MÍNIMA
V: Agit. manual
GELIFICACION IONICA
SOLUCIÓN DE ALGINATO DE t: 5 minutos
DISPERSAR RECIPIENTE 1
SODIO 3 Y 5% V: Agit.Manual
• MICROESFERAS DE
IBUPROFENO VASELINA LÍQUIDA
TWEEN 20
DISPERSAR
t: 10 minutos
V: Agit.Manual
RECIPIENTE 2
t: 30 minutos
DISOLVER RECIPIENTE 2
V: Agit.Mecánica
SOLUCIÓN DE CLORURO DE t : 20 minutos

DISPERSAR RECIPIENTE 3
CALCIO 7% V: Agit.Magnética
FORMA
CONTROL EN CARGA ACTIVA
PROCESO DIÁMETRO
CONTENIDO
FRASCO ENVASAR
NOMBRE DE LA EMPRESA
NOMBRE DEL PRODUCTO
CONTENIDO ( g y ml )
ETIQUETAR
FECHA DE ELABORACION
FECHA DE CADUCIDAD
ESTUDIANTES RESPONSABLES
GELIFICACION POR PRECIPITACION ACIDA
COASERVACION COMPLEJA
• Polímeros hidrosolubles
catiónicos y aniónicos
interaccionan en el agua
para formar una fase
acuosa, neutral, rica en
polímero, llamada
coacervado.
• Una capa densa de
coaservado se forma
alrededor del material
del núcleo
• Parámetros críticos son el
pH, fuerza iónica, T°,
peso molecular y
concentración de los
polímeros.
PROCESO CAPA A CAPA
• Alternar capas de material
de carga opuesta, sobre un
núcleo mineral u orgánico.
• Auto ensamblaje por
atracción electrostática
METODOS BASADOS EN INTERACCIONES
HIDROFOBICAS
MICELAS
• En solución acuosa, los polímeros anfifílicos (Policaprolactona p.ej.)
se auto organizan en arreglos supramoleculares que poseen un
núcleo hidrofóbico y una corona hidrofílica.
• Al igual que para los surfactantes, los polímeros empiezan a formar
micelas sobre la Concentración Micelar Crítica (CMC)
• Para estabilizar las micelas poliméricas, se genera un cross-linking o

entrecruzamiento.
HIDROFOBICAS
LIPOSOMAS
• Vesículas artificiales formadas por una o más bi-capas lipídicas
concéntricas, separadas por compartimientos de agua.
• Direccionar, proteger, liberar, inmovilizar o aislar, moléculas
hidrofílicas, lipofílicas o anfifílicas.
• El método clásico para obtención de liposomas es la hidratación de
películas secas de fosfolípidos.
• Desventajas:
• Inestabilidad en fluidos biológicos
• Rápida liberación del API
• Baja carga de activo
• Inestabilidad durante el almacenamiento
• Baja reproducibilidad del Proceso
https://www.youtube.com/watch?v=6oml_EArMo8
HIDROFOBICAS
LIPOSOMAS
Métodos físicos:
• Spray drying
Métodos químicos:
Otros
METODOS QUIMICOS
POLIMERIZACION IN SITU
• Síntesis de nano compuestos
• Emulsificación de un monómero: vinílicos y acrílicos, en fase acuosa
con surfactantes.
• La polimerización resulta en micro esferas poliméricas insolubles en
agua.
METODOS QUIMICOS
POLICONDENSACIÓN
INTERFACIAL
• Membrana polimérica se forma
alrededor de una gotícula de
emulsión.
• Cada fase de la emulsión tiene
un monómero, que reaccionan
en la interface.
• Para un API hidrosoluble, se
forma una solución de él en agua
junto con el monómero
hidrosoluble.
• Se elabora una emulsión W/O
• Se añade a la emulsión el
monómero liposoluble.
METODOS QUIMICOS
CROSS-LINKING INTERFACIAL
• Si el monómero hidrosoluble se reemplaza por un oligómero o
polímero, se produce la reacción interfacial entre este y el monómero
liposoluble.
Métodos físicos:
• Spray drying
Métodos químicos:
Otros
OTROS METODOS DE MICROENCAPSULACION
ENCAPSULACION EN LEVADURAS
• Aceites esenciales ( y otras moléculas lipofílicas pequeñas ) en
Saccharomyces cerevisiae, barato y efectivo (alta carga )
• Permeabilidad de la membrana garantiza difusión, pero protege de la
volatilización y oxidación.
• Las células se vacían de su contenido con NaCl 5% , y luego de
separadas se sumergen en el producto a encapsular.
CO - CRISTALIZACION
• Introducción de compuestos en soluciones saturadas de sacarosa.
• Cristalización a 120 °C y baja humedad ambiental
• Cristales menores a 30 mm
• Ventajas
• Baja higroscopicidad
• Buena fluidez
• Buena estabilidad
• Simple
• Económica
INCLUSION MOLECULAR
• Ciclodextrinas: oligosacáridos cíclicos, subunidades de glucopiranosa
con enlaces alfa 1-4
• a , b, g ciclodextrinas, 6, 7 y 8 unidades de glucopiranosa
• Estructura supramolecular en forma de caja, que aloja a moléculas
liposolubles
LIOFILIZACION
• Protección de moléculas inestables y termosensibles
• Deshidratación a baja temperatura, eliminación de agua a presión
reducida por sublimación.
• Maltodextrina como material protector
• “No necesariamente se van a obtener micropartículas”
TALLER
REVISION CRITICA DE
ARTÍCULO / Aplicación.
• Lectura Individual del
artículo
• Discuta las ventajas y
desventajas de los co-
cristales para
microencapsulación
de fármacos.
• Proponga un
diagrama de flujo para
el proceso e indique
los puntos críticos.
Productos
biológicos
Javier Santamaría
2021
COMPLEJIDAD : TAMAÑO, ESTRUCTURA, FUNCION
ASA Insulina
Inmunoglobulina
Introducción
• Los productos biológicos a menudo representan la vanguardia de la ciencia
médica y la investigación. También conocido como biológicos, estos productos
replican sustancias naturales tales como enzimas, anticuerpos, hormonas en
nuestros cuerpos.
• Los productos biológicos pueden estar compuestos de azúcares, proteínas o
ácidos nucleicos, o una combinación de estas sustancias. También pueden ser
entidades vivientes, tales como células y tejidos. Los biológicos se hacen de una
variedad de recursos naturales-humano, animales y microorganismos y pueden
ser producidos por métodos de biotecnología.
• Productos biológicos basados en la genética y celular, a la vanguardia de la
investigación biomédica actual, pueden hacer posible el tratamiento de una
variedad de condiciones médicas, incluyendo enfermedades para las que no
hay otros tratamientos disponibles.
La investigación continúa para desarrollar más

productos biológicos que ayudarán a tratar las
condiciones médicas o añadir a las opciones de
tratamiento existentes.
1771 • Descubrimiento de la vacuna por el Dr. Edward Jenner
Breve reseña
• Primera
1776 administraciónhistórica
de vacuna contra la viruela en humanos
1906 • Se descubre la eritropoyetina Hematopoyetina por el Dr. Paul Carnot
1920
• Primera administración de extracto pancreático a joven diabético
1928
• Descubrimiento de la penicilina
1942 • La penicilina empieza a ser producida como fármaco y utilizada en seres humanos como un antibiótico
1950 • Reissman aísla eritropoyetina
1975 • Se producen los primeros anticuerpos monoclonales.
1986 • Se produce la primera vacuna recombinante para seres humanos contra la hepatitis B
1997 • Primer anticuerpo monoclonal aprovado por la FDA RITUXIMAB
2007 • Reunión sobre desafíos en la regulación de productos biológicos biotecnológicos. Montevideo, Uruguay
• Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el
2008
Caribe Washington DC, Estados Unidos
¿Qué es un producto biológico?
FDA Canada
Productos biológicos, son Un producto biológico es

Un producto biológico se
productos médicos. Muchos una sustancia derivada de
define como "un virus ,
productos biológicos se un organismo vivo y se
suero terapéutico , toxina,
hacen de una variedad de utiliza para la prevención o
antitoxina , vacuna, sangre,
fuentes naturales (humanos, tratamiento de la
componentes sanguíneos o
animales o enfermedad. Productos
derivado , producto
microorganismos). Al igual biológicos son por lo general
alergénico, o producto
que los medicamentos, demasiado complejo para la
análogo) o cualquier otro
algunos productos síntesis química en un
compuesto orgánico de
biológicos están destinados laboratorio. Estos productos
arsénico trivalente )
a tratar enfermedades y incluyen antitoxinas,
aplicable a la prevención,
condiciones médicas. Otros vacunas bacterianas y
tratamiento o curación de
productos biológicos se virales, productos de la
una enfermedad o condición
utilizan para prevenir o sangre y extractos de
de los seres humanos
diagnosticar enfermedades hormonas.
Definición de
Medicamento Biológico
• Crecimiento de cepas de microorganismos en distintos
Los productos biológicos están tipos de sustratos
definidos por la Organización • Empleo de células eucariotas
Mundial de la Salud (OMS) como
medicamentos obtenidos a partir • Extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos
de microorganismos, sangre u otros los humanos, animales y vegetales
tejidos, cuyos métodos de
fabricación pueden incluir: • Productos obtenidos por ADN
recombinante o hibridomas
• La propagación de microorganismos en embriones o
animales, entre otros.
La Agencia Europea de regulación de los Medicamentos EMEA definió como

medicamento biológico aquel cuyo principio activo es producido por un organismo
vivo o a partir de él.
Si bien esta definición es muy general y poco concisa, ésta permite a los organismos
reguladores y gobiernos de cada país a especificar y regular más concisamente.
Según la OMS, los medicamentos
Biofármaco listados a continuación son
“ Medicamento elaborado con
considerados productos biológicos:
materiales de origen biológico tales • Alergenos
como los microorganismos, órganos o • Vacunas
tejidos de origen vegetal o animal, las
células o fluidos (incluyendo sangre y • Antígenos
plasma) de origen humano o animal y • Hormonas
los diseños celulares biotecnológicos ( • Citocinas
sustratos celulares sean o
no recombinantes incluidas las • Enzimas
células primarias ) ” • Derivados de sangre y plasma humano
• Sueros inmunes
• Inmunoglobulinas
• Anticuerpos
• Productos de fermentación (incluyendo los
elaborados mediante tecnología recombinante)
• Reactivos empleados para diagnóstico in vitro
Clasificación Vacunas bacterial
Vacunas a partir de
Productos para Rickettsia
inmunización activa
Vacunas virales
Productos biológicos
Toxoides
Antitoxinas
Productos para
Antivenenos
inmunización pasiva
Sangre y
Globulinas inmunes
hemoderivados
Alérgenos
Toxinas
Agentes con fines
diagnósticos
Tuberculina
Existe otra clasificación más simple que es la que está siendo ampliamente utilizada
actualmente y los clasifica según su estructura química en:
• Son copias obtenidas por • Estos pueden ser a su vez • Combinan 2 proteínas, la
técnicas de ADN recombinante quiméricos cuando el porción fija de una
de proteínas humanas anticuerpo es creado de tal inmunoglobulina y un receptor
• Un gen de un organismo en manera que incorpora parte celular
otro organismo distinto animal y parte humana. • Los genes de fusión se pueden
presentar de forma natural en
el cuerpo mediante la
transferencia de ADN entre los
cromosomas
Anticuerpos
Proteínas o citoquinas
Policlonales o Proteínas de fusión
recombinantes
monoclonales
Características de los medicamentos
biológicos
• Son sintetizados por organismos vivos
• Son moléculas muy grandes y complejas
• Son compuestos de estructura muy lábil
• Presentan complejos procesos de manufacturación
• Proceso analítico complejo
• Existe dificultad en lograr la estabilización del preparado
• Están dirigidos a sitios cada vez más específicos del proceso que
se intenta modular
• Efectividad se determina en estudios in vivo
Fuentes de Biofarmacéuticos
Fuentes de Biofarmacéuticos: E.coli
Fuentes de Biofarmacéuticos: S. cerevisiae
Fuentes de Biofarmacéuticos: Animales
transgénicos
Fuentes de Biofarmacéuticos: Plantas
transgénicas
Bioproceso para obtención de una Proteína
https://www.youtube.com/watch?v=gnhUh6qVD5Y
https://www.youtube.com/watch?v=PVvpEKeOzEM
Salting in / out Protein purification
Control de Calidad
Control de Calidad
Control de Calidad
Regulación de productos biológicos:
EMA y FDA
Unión Europea (1965) aprueba la Food and Drug Administration (1998)
primera directiva comunitaria para proporciona una guía de orientación
legislación de fármacos. general sobre las normas apropiadas
para el uso de líneas celulares (humanas y
✓ Protección de la salud pública
animales) y células microbianas para la
✓ Libre circulación de los
preparación y caracterización de bancos de
medicamentos
células usados para preparar los productos
Guías específicas de regulación para el
biológicos /biotecnológicos.
desarrollo, obtención y distribución de
fármacos biotecnológicos
La protección de los usuarios o pacientes

Consideraciones específicas en el desarrollo de productos biotecnológicos o biológicos
Estabilidad, compatibilidad y actividad biológica en estudios de preformulación o de formulación.
Caracterización
Proceso de fabricación
- Naturaleza y propiedades de la
Especificados correctamente, mantener
sustancia activa y de los excipientes
condiciones de asepsia.
(tamaño molecular, carga y
propiedades de superficie,
propiedades físico-químicas, Estabilidad de la sustancia activa
actividad biológica, propiedades Definir las vías de degradación,
inmunoquimicas, grado de pureza). condiciones de almacenamiento y vida
- Elementos estructurales útil.
responsables de la actividad Documentación
biológica, sitios activos, receptores y - Información general: nomenclatura, estructura y
lugares de unión al ligando. propiedades.
- Determinar y caracterizar la - Especificación de materiales usados en la fabricación
existencia de inmunogenicidad. de la sustancia activa.
- Procedimiento analítico y su Materia prima de origen biológico, la procedencia y los
validación. diferentes estados del proceso de fabricación.
Evaluación preclínica de la seguridad de los productos biotecnológicos
Actividad biológica
- Evaluada en experimentos in vitro e in
vivo. ❖ Farmacocinética y toxicocinética
- Especies animales relevantes (aquellas en ❖ Vías metabólicas
las que la sustancia es activa ❖ Estudios con dosis única y repetida
farmacológicamente debido a la ❖ Estudios de inmunotoxicidad,
expresión del receptor) reproducción, fertilidad y desarrollo,
genotoxicidad, carcinogenicidad y
Información estudios de tolerancia local
Relación dosis-respuesta, dosis tóxica y
nivel al cual no se observa efecto advers,
inmunogenicidad.
Estudios farmacodinámicos
Identificación de marcadores de farmacodinamia
Estudios farmacocinéticas primarios y secundarios (biomarcadores
Información sobre absorción y relacionados con la eficacia clínica).
disponibilidad, características de la En caso de no existir biomarcadores, diseñar
eliminación como aclaramiento y estudios clínicos de eficacia (donde se defina una
semivida de eliminación. variable de resultado de relevancia clínica).
Farmacovigilancia
Sistemas de trazabilidad que garanticen
el uso clínico eficaz y seguro de los
medicamentos.
Guía/normativa para la fabricación de productos biológicos emitida por la ICH y
adoptada por FDA y EMEA
Personal
Instalaciones y
Equipamiento
Documentación
Materiales
Producción y
control
Control de calidad
SANGRE
 Es un tejido conectivo líquido, que circula por capilares, venas y arterias de
todos los vertebrados. Su color rojo característico es debido a la presencia
del pigmento hemoglobínico contenido en los glóbulos rojos
 Es un tipo de tejido conjuntivo especializado, con una matriz
coloidal líquida y una constitución compleja.
 Tiene una fase sólida (elementos formes), que incluye a los eritrocitos (o glóbulos
rojos), los leucocitos (o glóbulos blancos) y las plaquetas, y una
 Fase líquida, representada por el plasma sanguíneo.
Su función principal es la logística de distribución e integración sistémica,

Transfusiones de sangre
 La sangre ha sido transfundida con éxito durante unos 60 años. En
este periodo de tiempo la práctica transfusional ha cambiado
radicalmente debido a mejoras en los métodos de extracción y
conservación de la sangre. Los objetivos principales de los
procedimientos de extracción, preparación, conservación y
transporte de la sangre y sus componentes son:
1. Mantener la viabilidad y la función de los componentes

más importantes.
2. Evitar los cambios físicos perjudiciales para los
componentes.
3. Minimizar la proliferación bacteriana.
4. Evitar transmisión de enfermedades
HEMODERIVADOS
Aquellas especialidades farmacéuticas cuyo principio activo
proviene del plasma de donantes humanos sanos a través de
un proceso de fraccionamiento y purificación adecuado.
Son proteínas plasmáticas de interés terapéutico que no

pueden sintetizarse por métodos convencionales, por lo que
deben obtenerse del plasma de donantes humanos sanos a
través de un proceso tecnológico.
Componentes de la sangre Derivados del plasma
❖ Componentes transportadores de oxigeno ❖ Concentrados de factores de coagulación
• Concentrados de hematíes
• Sangre desleucocitada
• Hematíes congelados
❖ Productos plaquetares ❖ Agentes oncóticos

• Concentrados de plaquetas • Albúmina
❖ Productos del plasma ❖ Inmunoglobulinas séricas

• Plasma fresco congelado • Inmunoglobulina antihepatitis B
• Crioprecipitado • Inmunoglobulina antivaricela zoster
• Inmunoglobulina anti-Rh
• Inmunoglobulina antitetánicas
❖Componentes transportadores de oxigeno
• Concentrados de hematíes Glóbulos rojos obtenidos de la extracción

de 250 mL de plasma de la sangre total
después de la centrifugación.
Hematíes que quedan después de lavar un CR

• Concentrados de hematíes
con solución salina fisiológica, eliminando la
lavados
mayor cantidad posible de plasma (proteínas
plasmáticas y microagregados)
Solución anticoagulante: CPD (citrato, fosfato y dextrosa)

Solución conservante: SAG-M (glucosa, adenina, cloruro
sódico y manitol)
• Sangre desleucocitada o Concentrado Hematíes después de retirar el contenido de
de hematíes pobre en leucocitos leucocitos.
Concentración menor 20% leucocitos y mas del 85%
de los GR originales.
Reducción del número de leucocitos
Filtros de desleucocitación Centrifugación Lavado

Descongelar
• Hematíes congelados Eliminar glicerol por lavado
Unidad de glóbulos rojos

Reconstituir con solución salina
fisiológica hasta un hematocrito de 70 -
80%
Glicerol (crioprotector) Almacenamiento a 1 a 6 °C
durante no más de 24 h
Congelación a – 65 a – 20°C
Almacenamiento
hasta 10 años.
❖Productos plaquetares
• Concentrados de plaquetas Plaquetas obtenidas de una unidad de sangre total por

centrifugación o a partir de donantes por medio de
Centrifugación procesos de aféresis.
Almacenar a 22 °C en agitación horizontal constante y

suave, conserva su viabilidad hasta por 72 horas en
sistemas plásticos con anticoagulante.
5.5 x 10 10 plaquetas/50 ml de plasma

❖Productos del plasma
• Plasma fresco congelado Centrifugación en frio de sangre total con posterior

Congelación a -18°C.
Conservar la actividad integra de todos

los factores de coagulación
Almacenar a -30° C, periodo de duración de 12 meses.
Descongelado de 2-6 °C por 24 horas.
Factor VIII disminuye
PFC debe considerarse como

Plasma
Almacenar a -18° C, con 4 años más de vida útil.

• Crioprecipitado Concentrado de proteínas plasmáticas de alto peso molecular.
Plasma fresco congelado Descongelar a 4-6°C
Material blanco Proteínas plasmáticas

(crioprecipitado precipitan en frío
)
Congelar a temperaturas
de –18 a –20 °C
50% de Factor VIII
20-40% de
fibrinógeno Conservar a –40 °C,
30% de Factor XIII duración de 1 año.
Concentrados de Agentes oncóticos Inmunoglobulinas
factores de la Albúmina proteína séricas
coagulación derivada del plasma, Glucoproteínas que se
inactivada viralmente. encuentran fijas a la
Concentrados del Contiene albumina 95%, superficie de células B,
factor VIII y IX de la globulinas y electrolitos donde actúan como
coagulación. (Na y K). receptores de
antígenos; o pueden
Almacenar a temperatura encentrarse libres en la
ambiente. sangre como
anticuerpos.
Métodos de Obtención de Hemoderivados
Los procedimientos de extracción, preparación, conservación y transporte de la sangre y sus
componentes tiene la finalidad de:
✓ Mantener la viabilidad y la función de los componentes más importantes
✓ Evitar los cambios físicos perjudiciales para los componentes
✓ Minimizar la proliferación bacteriana
✓ Evitar transmisión de enfermedades
Organismo Actividad
Banco de Sangre Sangre total, plasma fresco,
concentrados de plaquetas y
hematíes
Industria farmacéutica fraccionadora Factores de la coagulación, albumina,
plasmática inmunoglobulinas, fibrinógeno.
Métodos de fraccionamiento del plasma
Métodos de Precipitación
Cromatografía de
Filtración en gel
Métodos físicos Métodos fisicoquímicos intercambio iónico
Separación en función del
tamaño molecular Separación se realiza en
función de la carga iónica
Crioprecipitació Precipitación con etanol
n
Métodos
Concentrados de Albúmina e Cromatográficos
Factor VIII de inmunoglobulinas.
origen plasmático.
Cromatografía de
afinidad Método de Cohn
Precipitación de proteínas en
Separación por interacción función de su punto isoeléctrico
específica con ligandos variando concentración de etanol,
inmunológicos, como los pH, fuerza iónica y temperatura .
anticuerpos monoclonales.
Métodos de inactivación o eliminación viral del plasma
Métodos de obtención de
inmunoglobulinas
Método de fraccionamiento de Cohn y purificación por
Oncley, que fue perfeccionado posteriormente por
Kistler y Nitschmann.
Variar la concentración de
etanol
Modificar la constante dieléctrica
de la mezcla proteica
Precipitar proteínas selectivas

Métodos de purificación de inmunoglobulinas
Métodos
Métodos no desnaturalizantes no alteran la químicos
molécula de Ig Métodos
enzimáticos
Diafiltración Sulfonación o
reducción con
betapropiolactona
Vida media corta
Precipitación
(menos de 8 días) y con polietilenglicol (PEG)
Pepsina o tripsina
capacidad
neutralizante menor provocan la ruptura de
que a la molécula la inmunoglobulina
Altera la estructura
intacta
Cromatografía de intercambio iónico (CII) de la Ig a nivel de los
puentes disulfuro
Estabilización las a pH bajo.

de ladeIgG
Fragmentos
regiones Fc y Fab Vida media
menor de 15
días
Vida media entre 22 y 25 días
Métodos de obtención de factores de la
coagulación
Origen plasmático Mezcla de plasma
Diversas etapas de
fraccionamiento y
purificación
VACUNAS
DEFINICIONES
PRODUCTOS PARA INMUNIZACIÓN ACTIVA
Productos que al ser administrados al individuo inducen una respuesta inmune específica.
MSP – ARCSA “Son medicamentos inmunobiológicos que contienen una o más sustancias
antigénicas que, al inocularse, son capaces de inducir inmunidad específica activa, para proteger,
reducir la severidad o combatir las enfermedades causadas por el agente que originó los
antígenos”
OMS “Se entiende por vacuna cualquier preparación destinada a generar inmunidad contra una
enfermedad estimulando la producción de anticuerpos. Puede tratarse, por ejemplo, de una
suspensión de microorganismos muertos o atenuados, o de productos o derivados de
microorganismos. El método más habitual para administrar las vacunas es la inyección, aunque
algunas se administran con un vaporizador nasal u oral”
HISTORIA DE LAS VACUNAS
1796: vacuna para viruela. JENNER EDWARD
1879:vacuna para la DCIG;
1880s: vacuna para el ántrax, rabia PASTEUR;
1897: vacuna para la peste Y tuberculosis;
1937: vacuna para la fiebre amarilla; Y tifus;
1945: vacuna para la gripe;
1964: vacuna para el sarampión;
1970s: vacuna para la rubéola, varicela, neumonía
(Streptococcus pneumoniae);
1980: vacuna para la hepatitis B;
1990s: vacuna para la hepatitis A, enfermedad de Lyme;
2005: Primera vacuna para el virus del papiloma humano
(principal factor de riesgo del cáncer de cérvix).
2008: Primera vacuna para prevenir la adicción a la heroína
y a la cocaína (Aunque siguen haciéndose experimentos
con esta vacuna para comprobar su efectividad).
2009: Posible vacuna contra la Hepatitis C, Primera Vacuna
contra la Gripe A (H1N1)
Medidas
Medio
ambiente
INMUNIDAD
sanitarias
Hábitos
Prevención
Natural
Activa
Artificial
Inmunización
Natural
Pasiva
Artificial
Inm. Act y Pas

https://www.youtube.com/watch?v=mEvltr5tIjE
Inm. Nat y Art

https://www.youtube.com/watch?v=Bq56bFLse3E
Inmunidad pasiva Inmunización activa
Natural Artificial
Natural Artificial
exposure to sub Attenuated
organisms
Placental transfer of IgG
clinical infections killed organisms
Antibodies or Igs
sub-cellular fragments
Colostral transfer of IgA Immune cells toxins
others
CLASIFICACION
Dependiendo del microorganismo, disponemos de vacunas elaboradas a partir de
bacterias, rickettsias o virus.
SIMPLES: Vacunas constituidas por una sola especie. Por ejemplo, vacuna contra la fiebre tifoidea.
MIXTAS Vacunas constituidas por más de una especie. Por ejemplo, vacuna contra el
sarampión, rubéola y paperas.
MONOVALENTES Vacunas constituidas por una sola cepa de la especie. Por ejemplo, vacuna
contra el sarampión.
POLIVALENTES Vacunas constituidas por varias cepas de la misma especie. Por ejemplo, vacuna
contra la poliomielitis.
TIPOS DE VACUNAS
Vacunas vivas atenuadas
Se modifica un agente viral o bacteriano silvestre responsable de la enfermedad.
Vacunas naturales o
tradicionales
Vacunas Inactivos
Contienen el agente, virus o bacteria, completo pero muerto o inactivado, o una
parte de el.
Vacuna Antinfluenza Antisarampión
Antipoliomielítica
inyectable (VPI) Antirrubéola
Virales
Antirrábica Anlipoliomielítica oral

Virales
(VPO
Antihepatitis A Antiparotiditis
Vacunas
Inactivadas Vacunas Vivas
Atenuadas
Vacuna Antipertussis Antivaricela-Zoster
Bacterianas Antitifoídea BCG
Bacterianas
Anticólera Antitifoídea oral

Vacuna
Antihepatitis B
Antinfluenza
Subunidades
Antipertussis
acelular
Vacunas
Antitifoídea Vi
Fraccionadas
Antidiftérico
Toxoides
Antitetánico
Vacunas Polisacáridas.
Antimeningocócica
Puras
Antihaemophilus influenzae
Conjugadas tipo b.
Antineumocócica
Vacunas Recombinantes
Los antígenos vacunales pueden producirse usando la técnica de

recombinación genética.
Vacuna contra la Hepatitis B
Variedad de vacuna viva

Vacunas ADN contra la Tifoidea (Ty21a).
CONSTITUYENTES DE LAS VACUNAS
Agente inmunizante
Agua
Diluyente 99%
Para aumentar su inmunogenicidad y
Adyuvante eficacia, se consideran generalmente
inocuas 0,85 – 1,25 mg
Preservadores y
antibióticos
USP 35
CONSTITUYENTES DE LAS VACUNAS
Vacunas naturales o tradicionales
Adyuvante Composición Mecanismo de acción
Adyuvante incompleto de Freund Emulsión de aceite mineral y agua Retarda la liberación de antígenos y
facilita su ingestión por fagocitosis.
Adyuvante completo de Freund Emulsión de aceite mineral, agua y Retarda la liberación de Ag.
mycobacterias muertas Facilita su ingestión y activa macrófagos.
Adyuvante de Freun con péptidoglican Emulsión de aceite mineral, agua y MDP Retarda la lieración de Ag. Facilita su
muramil dipéptido de mycobacterias ingestión y activa macrófagos
Alúmina o Hidroxido de Aluminio Gel de hidróxido de aluminio Retarda la liberación de Ag.
Facilita su ingestión y activa macrófagos.
Polinucleotidos de doble hélice Poli-inosina y ácido policitidílico (poli-IC) o Activación de linfocitos T antígenos
ácido poliadenílico-poliuridílico (poli-AU) específicos y activación de macrófagos
Complejos Inmuno-estimulantes Matriz de Quail A, componente activo de Entrega antígenos en el citosol y activa
(ISCOMs) saponina linfocitos T citotóxicos.
USP 35
MÉTODOS DE MÉTODOS DE
ATENUACIÓN DE INACTIVACIÓN DE
MICROORGANISMOS MICROORGANISMOS
Cultivo en
Utilizando
condiciones
agentes físicos:
diferentes a las
calor, radiaciones
óptimas.
Utilizando
Pasajes por
agentes químicos:
huéspedes no
formaldehido, β
naturales
propionolactona.
Desecación.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE VACUNAS
VACUNAS BACTERIANAS debemos disponer de la cepa bacteriana adecuada.
VACUNAS A PARTIR DE RICKETTSIAS
añadir preservantes
y adyuvantes
VACUNAS VIRALES
y adyuvantes
El toxoide es una toxina detoxificada capaz de inducir la formación de anticuerpos específicos en
TOXOIDE el individuo; ya que ha perdido su toxigenicidad pero retiene su inmunogenicidad.
medio favorezca
producción de exotoxina
Formaldehido
Clostridium tetani
y adyuvantes
USP 35
USP 35
CARACTERÍSTICAS DESEABLES DE LAS VACUNAS
Estabilidad Seguridad
Administración única
Bajo costo
Aceptación
CONTROLES REQUERIDOS PARA LOS PRODUCTOS DE
INMUNIZACIÓN ACTIVA
Identidad: Pruebas que aseguren que el material contenido en el envase se corresponde con lo indicado en la etiqueta
del mismo
Potencia: Pruebas específicas para cada producto que indiquen si éste, al ser administrado a un individuo,
estimulará una respuesta inmune adecuada.
Inocuidad: Pruebas que demuestren que el producto no producirá efectos dañinos

cuando se administre adecuadamente.
Esterilidad: Pruebas que demuestren la ausencia de organismos vivos en la preparación.
Pureza: Pruebas que permiten detectar la ausencia de productos extraños en la preparación (sean o no peligrosos para el
individuo o dañinos para el producto).
ALMACENAMIENTO Y DEGRADACIÓN DE PRODUCTOS
BIOLÓGICOS
Todos los productos biológicos tienden a degradarse
rápidamente durante el almacenamiento. Los factores
que incrementan la tasa de degradación son la
presencia de humedad, temperaturas de
almacenamiento elevadas y tiempos de
almacenamiento prolongados.
Generalmente todos los productos biológicos se deben

almacenar a temperaturas tan bajas como sea posible
entre 2 y 10 °C y al abrigo de la luz.
ALMACENAMIENTO Y DEGRADACIÓN DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS
TIPO A: productos que se conservan a temperaturas

entre 2 y 8°C y no se deben congelar.
TIPO B: productos que antes de ser reconstituidos, se
conservan a temperaturas entre 2 y 8°C. Una vez
reconstituidos se deben utilizar inmediatamente y se
debe descartar cualquier porción que no se ha
utilizado después que han transcurrido 8 horas.
TIPO C: productos que se deben mantener congelados.
* no se debe congelar y descongelar en más de 10
oportunidades; cuando esté descongelada se debe
mantener entre 2 y 8°C. La vacuna no se debe
mantener descongelada por más de 24 horas.
TIPO D: productos que antes de ser reconstituidos se
conservan a temperaturas entre 2 y 8°C. Una vez
reconstituidos se deben utilizar inmediatamente y se
debe descartar cualquier porción que no se ha
utilizado después que han transcurrido 2 horas.
TIPO E: productos que se deben conservar entre –30 y
5°C. Una vez reconstituidos se deben utilizar
inmediatamente. La porción no utilizada se puede
mantener entre 0 y 5°C sólo durante 1 hora. Nota:
Existen algunos productos termoestables (ver
indicaciones de conservación de cada producto).
BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA
Y CAPACIDAD DE INSPECCIÓN
ENSAYOS CLÍNICOS EN VACUNAS
NUEVAS ESTRATEGIAS Y ENFOQUES
Identificación de nuevos antígenos protectores
Adquisición o aumento de la inmunogenicidad
Empleo de nuevas vías de administración
Mejora de la adquisición de memoria inmunológica

IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS ANTÍGENOS PROTECTORES
• Vacunología inversa: basadas en la identificación virtual del antígeno a partir de modelos informáticos fuera
del laboratorio, que proponen vacunas candidatas que se desarrollan a través de las técnicas de ingeniería
genética y finalmente se van descartando según los resultados en modelos animales. BIOINFORMATICA
• Identificación de epítopos en linfocitos T: desarrollo de nuevas estrategias encaminadas al descubrimiento

de genes que codifiquen péptidos que se unan a moléculas de HLA con el propósito de estimular la
respuesta de los linfocitos T.
• Inmunogenómica inversa basada en la reacción de linfocitos de sangre periférica de pacientes con epítopos
sintéticos de HLA clase 1 que sirven para monitorizar la proliferación de respuestas específicas de los
linfocitos T. Su aplicación se centra en epítopos del VIH.
Desafortunadamente, esta
metodología nos permite
trabajar exclusivamente con
vacunas proteicas, por lo
que las vacunas que
emplean polisacáridos no
podrán aprovecharse del
método.
ADQUISICIÓN O AUMENTO DE LA INMUNOGENICIDAD
• NUEVOS ADYUVANTES: a través de la activación de las células dendríticas y su capacidad para
procesar y presentar antígenos y para atraer y activar linfocitos T. En ensayo se encuentran
algunos como MF59 que ha mostrado buena eficacia y seguridad junto a la vacuna de la gripe y
se prepara para otros antígenos como HIV o hepatitis C. Malaria se prueba el adyuvante AS02A
(emulsión de aceite en agua de monofosforil lípido A (MPL) junto a la fracción 21 de Quillaja
saponaria)
• SISTEMAS DE ENTREGA Este término hace referencia a una estructura física que hace la
función de vehículo del antígeno para poder asegurar su presentación al sistema
inmunológico. Una variedad puede estar representada por los virosomas. Se trata de
fosfolipidos naturales y sintéticos formando vesiculas esféricas a las cuales se les unen las
glicoproteínas del virus que han sido separadas previamente. Son utilizados desde hace
tiempo en las vacunas de la gripe y la hepatitis A y se piensa que podría ser de utilidad en la
prevención de otras infecciones como la malaria y la hepatitis C.
• SISTEMAS ESPIRALES (COCHLEATES) alojan una gran variedad de productos en el interior de
estructuras multicapas de fosfolípidos. Se han probado en las vacunas de ADN para que
faciliten su paso a través de las membranas. Otras funciones que presentan son las de
proporcionar estabilidad, resistiendo a la degradación, o prolongar en el tiempo su liberación.
• SISTEMA DE MICROENCAPSULACIÓN EN POLÍMEROS BIODEGRADABLE: para una correcta

absorción en la mucosa intestinal y llegada a las placas de Peyer evitando interferencias con los
anticuerpos maternos
EMPLEO DE NUEVAS VÍAS DE
ADMINISTRACIÓN
Salvando algunas excepciones de administración oral en gotas, la mayoría de las
vacunas actuales se administran mediante punción con aguja, utilizando la vía IM, SC,
ID, dada la mayor necesidad de vacunas administradas hoy día se investiga en la
búsqueda de vías de administración menos invasivas, más fáciles de administrar y más
seguras.
• DISPOSITIVOS INYECTORES SIN AGUJA que introducen líquido a alta presión,

además de más seguros, cómodos, rápidos aunque parecen generar mayor
número de reacciones locales y persiste la sombra de la sobreinfección. Existen
también dispositivos que aprovechan pequeñas descargas (pulsos) eléctricas
(electroestimulación/electroporación) para asegurar la entrada en la epidermis.
Para la administración de vacunas de ADN se utilizan las denominadas “pistolas
génicas” que prácticamente introducen los plásmidos en el interior de las células.
• VACUNAS COMESTIBLES
La tecnología transgénica nos permite ya incluir determinados genes en los alimentos,
tales como patatas, plátanos, tomates, maíz, alfalfa o incluso yogurt. La ingestión del
alimento crudo, que actúa como vector, permite la expresión del antígeno vacuna, y la
aparición de respuesta inmune. Aunque hasta el momento esta respuesta es inferior a
la desarrollada con los sistema convencionales de vacunación, no hace falta recalcar el
impacto que esta tecnología podría aportar, al permitir la llegada de la vacuna a
lugares ahora prácticamente inaccesibles gracias a su barata y fácil fabricación y
distribución, así como su buena aceptación.
• VACUNAS MUCOSAS
Principal ventajas que apoyan el desarrollo de esta vía de administración es la similitud
con el proceso de adquisición natural de la infección. Por otro lado, destaca su
capacidad para inducir la tolerancia sistémica periférica que surge tras haber estado
expuesto a un antígeno impidiendo el desarrollo de una respuesta de hipersensibilidad
posterior. Esta característica podría resultar de utilidad para prevenir infecciones
crónicas, alergias y alteraciones autoinmunes. Entre las posibilidades de
administración mucosa se encuentran la, ya conocida, vía oral, la vía rectal, vaginal, y
nasal.
• VACUNAS TRANSCUTÁNEAS
La vacunación vía transcutánea, de reciente
desarrollo, consiste simplemente en la ad-
ministración tópica de la vacuna para lo cual se
requiere su aplicación en piel intacta, hidratada
y previamente lavada, en una cantidad
suficiente. Será reabsorbida entrando en con
tacto en seguida con las células dendríticas y
provocando una adecuada respuesta
inmunológica, tanto primaria como secundaria,
aunque es necesaria la administración con-
comitante de un adyuvante. Presenta ventajas
como su comodidad, un tiempo de liberación
sostenido y la autoadministración.
VACUNAS EN ECUADOR
Ortiz, E., 2015

Material complementario
• Principio vacunas ARN
https://www.youtube.com/watch?v=H09Lk_MW5Dk
• Procesos de Producción Biofarmacéutica
https://www.youtube.com/watch?v=w3MWkpox-Yo
https://www.youtube.com/watch?v=uZUnd1OSXck
• Bioinformática
https://www.youtube.com/watch?v=YCK91AixzOs
CALIFICACION Y
VALIDACION
Javier Santamaría
2021
https://www.researchgate.net/publication/3094700
86_Biopharmaceuticals_from_microorganisms_from_
production_to_purification
http://www.ilocis.org/
documents/chpt79e.h
tm
https://www.researchgate.net/publication/3094700
86_Biopharmaceuticals_from_microorganisms_from_
production_to_purification
http://www.ilocis.org/documents/chpt79e.htm
PRINCIPIO
Instalaciones, Servicios, Equipos y Procesos (Sistemas
computarizados)
Requerimiento BPM que fabricantes controlen
aspectos críticos de los Productos y Proceso
durante su ciclo de vida
Todo cambio planeado en Instalaciones, Servicios,
Equipos y procesos que pueda afectar la calidad
de los productos debe ser documentado y se debe
evaluar el impacto en el estatus de validación o en
las estrategias de control.
VALIDACION Y CALIDAD
El principio básico del aseguramiento de la Calidad es que un producto debe estar fabricado para
cumplir con su uso previsto.
La Calificación y Validación efectiva contribuye significativamente a asegurar la calidad del
producto.
Para ello deben existir condiciones previas:
• La Calidad, Seguridad y Eficacia están diseñadas y construidas en el producto (QbD)
• La calidad no se asegura adecuadamente por controles en proceso o controles en producto
terminado
• Cada paso del proceso de manufactura debe ser controlado para asegurar que el producto final
cumple con todos los atributos de calidad incluidos en las especificaciones.
ORGANIZACIÓN Y PLANIFICACION DE
LA CALIFICACION Y VALIDACION
Recomendaciones:
• Todas las actividades de Calificación y Validación deben
ser planificadas considerando el ciclo de vida de los
productos
• Solo deben ser llevadas a cabo por personal calificado que
siga los procedimientos
• Los elementos claves de la Calificación del sitio y del
programa de validación deben estar en el Plan Maestro de
Validación
PLAN MAESTRO DE VALIDACION
Incluye:
i. Política de Calificación y Validación;
ii. Estructura organizacional: roles y responsabilidades para las
actividades de Calificación y Validación
iii. Sumario de las Instalaciones, Sistemas, Equipos y Procesos
con su estatus de calificación y validación
iv. Control de Cambios y Manejo de desvíos para Calificación
y Validación
v. Criterios de aceptación
vi. Documentos de referencia: Procedimientos, registros,
protocolos
vii. Estrategia de Calificación y Validación , incluyendo la
recalificación cuando sea aplicable
Declaración concisa de lo que Incluye:
se persigue con la validación. i. Política de Calificación y Validación;
Descripción, misión y visión de la
Compañía, su ubicación y las
plantas de producción con que
cuenta. iii. Sumario de las Instalaciones, Sistemas, Equipos y Procesos
Definirá los diferentes objetivos con su estatus de calificación y validación
desde el punto de vista productivo iv. Control de Cambios y Manejo de desvíos para Calificación
y de investigación, destacando la y Validación
importancia de sus producciones v. Criterios de aceptación
y destino de estas.
Se hará referencia a la política vi. Documentos de referencia: Procedimientos, registros,
de calidad declarada en el Manual protocolos
de la Calidad. vii. Estrategia de Calificación y Validación , incluyendo la
recalificación cuando sea aplicable
Incluye:
i. Política de Calificación y Validación;
iii. Sumario de las Instalaciones, Sistemas, Equipos y Procesos
Procedimientos: con su estatus de calificación y validación
1. Elaboración del PMV iv. Control de Cambios y Manejo de desvíos para Calificación
2. Elaboración de Protocolos e y Validación
Informes de Calificación y
Validación v. Criterios de aceptación
3. Calificación de Diseño (DQ) vi. Documentos de referencia: Procedimientos, registros,
4. Calificación de Instalación (IQ) protocolos
5. Calificación de Operación (OQ) vii. Estrategia de Calificación y Validación , incluyendo la
6. Calificación de Desempeño (PQ) recalificación cuando sea aplicable
ETAPAS DE CALIFICACION
INSTALACIONES, SISTEMAS, EQUIPOS
1. URS (User Requirement Specifications)
2. DQ (Design Qualification)
3. FAT ( Factory acceptance Testing)
4. SAT ( Site Acceptnace Testing)
5. IQ (Installation Qualification)
6. OQ (Operational Qualification)
7. PQ (Performance Qualification)
1. URS (User Requirement Specifications):
• Especificación de los requerimientos del usuario
• Deben ser un punto de referencia a lo largo del
ciclo de vida de la validación
• Los elementos esenciales de calidad se
establecen en esta etapa
• Cualquier riesgo a las BPM debe ser mitigado a
niveles aceptables.
2. DQ (Design Qualification):
• Calificación del Diseño
• Demostrar y Documentar que el diseño cumple
con las BPM
• Los URS se verifican durante esta etapa, frente a
las características técnicas del proveedor
3. FAT ( Factory acceptance Testing):
• Ensayos de Aceptación en la Fábrica
• Si el equipo tiene tecnología nueva o compleja
debe ser evaluado antes del envío
• Comparar con las URS
• Alguna revisión documental y pruebas podrían
no ser repetidas en IQ/OQ si se demuestra que el
transporta no las afecta.
4. SAT ( Site acceptance Testing):
• Ensayos de Aceptación en el sito de instalación
• Si el equipo tiene tecnología nueva o compleja
debe ser evaluado a su llegada al sitio de
instalación
• Comparar con las URS
INSTALCIONES, SISTEMAS, EQUIPOS
5. IQ (Installation Qualification):
Instalaciones, Equipos y sistemas
i. Verificación de la correcta instalación de componentes,
instrumentación, equipos, tuberías y servicios contra los planos
de ingeniería y especificaciones;
ii. Verificación de la correcta instalación frente a criterios
predefinidos
iii. Recopilación de las instrucciones de funcionamiento y
funcionamiento del proveedor y requisitos de mantenimiento;
iv. Calibración de instrumentación
v. Verificación de los materiales de construcción
INSTALCIONES, SISTEMAS, EQUIPOS
6. OQ (Operational Qualification):
Dependiendo de la complejidad puede hacerse junto con IQ
i. Pruebas que se han desarrollado a partir del conocimiento de
procesos, sistemas y equipo para garantizar que el sistema
funcione según lo diseñado;
ii. Pruebas para confirmar los límites operativos superior e inferior
y / o condiciones del "peor de los casos"
iii. La finalización de una OQ exitosa debería permitir la
elaboración de POE’s de operación y limpieza
iv. Capacitación del operador
v. Plan de mantenimiento
ETAPAS DE CALIFICACIÓN
7. PQ (Performance Qualification):
Dependiendo de la complejidad puede hacerse junto con
OQ o con la Validación de Proceso
i. Pruebas utilizando mp, sustitutos calificados o producto
simulado demostrado tener un comportamiento
equivalente en condiciones normales de funcionamiento
con tamaños de lote en el peor de los casos.
ii. La frecuencia de muestreo utilizada para confirmar el
proceso el control debe estar justificado;
iii. Las pruebas deben cubrir el rango operativo del proceso
previsto
RE CALIFICACIÓN
Las Instalaciones, Sistemas y Equipos se deben
evaluar con frecuencia pre establecida para
confirmar que permanecen en un estado de control.
Cuando una re calificación sea necesaria
periódicamente, debe justificarse el lapso definido.
Los cambios pequeños durante ese lapso deben ser
evaluados.
VALIDACION DE PROCESOS
El desarrollo de un producto y procesos robustos
posibilita la validación de Procesos
Aplica a:
Nuevos Procesos
Procesos modificados
Transferencias
La Validación de Procesos de nuevos productos,
debe cubrir todas las dosis, presentaciones, sitios de
manufactura.
Bracketing puede ser justificado siempre que se
demuestre suficiente conocimiento del proceso y
del producto y, acompañado de un proceso de
verificación on going.
La validación del proceso debe establecer si todos los
atributos de calidad y parámetros de proceso que se
consideran importantes para garantizar el estado validado y
calidad aceptable del producto, se puede lograr de manera
consistente mediante el proceso.
La base para la identificación de los parámetros y atributos
críticos debe estar documentada en base a una Evaluación
de Riesgos.
https://www.youtube.co https://www.youtube.
m/watch?v=luOZlplTePc com/watch?v=Yp_6RV
UWDGY&t=156s
Los lotes usados en la validación deben ser del tamaño del
lotes comercial normalmente producido. Se pueden incluir
otros tamaños si está justificado.
Equipos, Servicios, Áreas y Sistemas deben estar calificados
Métodos usados deben estar validados.
Los proveedores de los principios activos, materias primas y
material de envase críticos deben estas calificados.
Si no es así… debe estar justificado con un enfoque de Análisis
de riesgos.
SISTEMAS DE
INSTALACIONES APOYO EQUIPOS PROCESOS LIMPIEZA
CRITICO
SECUENCIA DE VALIDACION
METODO ANALITICO
SISTEMAS DE
INSTALACIONES APOYO EQUIPOS PROCESOS LIMPIEZA
CRITICO
SECUENCIA DE VALIDACION
Figure 1.4 Summary of activities
for CGMP compliance. Source:
PDA TR60 with permission.14
How to Validate a
Pharmaceutical Process Steven
A. Ostrove, PhD
Cuando sea posible el conocimiento del producto y el
proceso obtenido mediante QbD permitirá usar el Espacio de
diseño y cualquier modelo matemático obtenido para apoyar
los parámetros de proceso y características críticas a
considerarse en la validación.
Si los lotes usados en la validación van a ser liberados al
mercado, comercializados, debe haberse predefinido. Deben
estar fabricados con un total cumplimiento de las BPM, de los
criterios de aceptación establecidos en el protocolo de
validación y con lo establecido en el Registro Sanitario.
LOTES
1 2 3 4 5 6 7 8 9 … n
PROSPECTIVA Lanzamiento
REVALIDAC.
CONCURRENTE
Lanzamiento
Lanzamiento RETROSP.
VALIDACION CONCURRENTE
En circunstancias excepcionales cuando exista una fuerte
relación beneficio-riesgo, puede ser aceptable el no
completar la validación antes de la producción de rutina. Esto
debe estar documentado en el Plan Maestro de Validación.
Debe haber suficientes datos para demostrar que cualquier
lote elaborado durante la Validación concurrente genera
producto uniforme que cumple con los criterios de
aceptación. Estos resultados deben ser considerados durante
la liberación del lote.
VALIDACION (Tradicional)
Cada fabricante debe determinar y justificar (Análisis de
riesgos)el número de lotes que serán parte de la validación, lo
importante es que permitan observar las variaciones normales
esperadas en la producción de rutina, y que demuestren que el
proceso genera producto de calidad consistente.
Generalmente se considera como aceptable un mínimo de 3
lotes consecutivos.
Se debe preparar un Protocolo de Validación que incluya los CPP
(Parámetros críticos del Proceso) y los CQA (Atributos Críticos de
Calidad), así como los Criterios de Aceptación en función de la
información obtenida durante el Desarrollo o la Producción.
El Protocolo de Validación debe contener:
1. Corta descripción del Proceso y referencia al Master Batch
Record
2. Funciones y Responsabilidades
3. Sumario de los CQA’s
4. Sumario de los CPP’s y sus límites permitidos
5. Sumario de otros Atributos y Parámetros ( no críticos) que
serán monitoreados y las razones para su inclusión
El Protocolo de Validación debe contener:
6. Listado de equipos/áreas a ser usadas , incluyendo equipos de
medición, monitoreo y registro; con su estatus de calibración.
7. Listado de métodos analíticos (validados)
8. Controles en Proceso propuestos con los limites de aceptación,
y la justificación de la inclusión
9. Análisis adicionales con su criterio de aceptación.
10. Plan de muestreo
11. Métodos de Registro y evaluación de resultados
12. Proceso para liberar los lotes ( si aplica)
VERIFICACION CONTINUA DEL PROCESO
Para productos y procesos desarrollados aplicando un
enfoque QbD, donde se ha demostrado científicamente que
las estrategias de control proveen un alto grado de seguridad
de que el producto cumple las especificaciones de manera
consistente, la Verificación continua del Proceso puede
reemplazar la Validación.
Esto incluirá estrategias de control para las mp’s y mee’s,
QCA’s y CPP’s. Evaluación regular de la estrategia de control,
PAT, uso de estadística multivariada.
VERIFICACION DURANTE EL CICLO DE VIDA DEL PRODUCTO
Se debe evaluar periódicamente (Product Quality Reviews) la
calidad de los productos , luego de la validación. A medida
que se producen mas lotes, se incrementa el conocimiento
sobre los mismos.
Debe existir un Protocolo y un Informe, evaluar
estadísticamente la variación y la capacidad del proceso
CONTROL DE CAMBIOS
Parte importante de un Sistema de Calidad (BPM)
Procedimiento para evaluar (Análisis de Riesgos) el impacto
de Cambios planificados: Áreas, Servicios, Equipos, Procesos,
materias primas, métodos analíticos.
Los cambios deben ser revisados, aprobados y autorizados
por los responsables de las áreas implicadas.
VALIDACION DE
MÉTODOS ANALÍTICOS
Javier Santamaría
2021
UN METODO ANALITICO ES UN PROCESO:
https://www.yout
ube.com/watch?
v=eCj0cRtJvJg
HPLC PRINCIPLES
6 M’S
EQUIPOS VISTA EXTERNA
FUNDAMENTO
com/watch?v=Ia8yrBL
2Xwc
FUNDAMENTO
FUNDAMENTO
FACTORES
CICLO DE VIDA DEL
PLANIFICACION METODO ANALITICO
Objetivos /
Requerimientos
Información
DESARROLLO
TRANSFERENCIA DoE:
ANALITICA Screening
Optimización
VERIFICACION
Degrad.
VALIDACION Forzadas
Recuperación
Robustez
 RAZONES PARA VALIDAR:
VALIDACIÓN
 Normativa BPM / BPL
 Garantía de Calidad
 Optimización Procesos ( Costos de la no Evidencia documentada que
Calidad: repetición de análisis , provee un alto grado de
confiabilidad resultados ) seguridad, de que un
 Métodos NO compendiales producto, equipo, proceso,
sistema pueda cumplir con las
especificaciones
 Métodos Compendiales (Oficiales): predeterminadas y las
características de calidad.
 Especificidad
 Estabilidad de la solución
 Precisión Intermedia
 No consideran matriz
 Impurezas
 No indicativos de estabilidad
 PROTOCOLO DE VALIDACION:
Objetivo
VALIDACIÓN

 Normativa / Principio
 Alcance
 Involucrados / Responsabilidades
 Analistas No se empieza la Validación si
todos los interesados no están
 Revisores
de acuerdo con el Protocolo
 Aprobadores
( Comité de Validaciones )
 Categorización del método
 Reactivos y Estándares
 Equipos
 Procedimiento para evaluar cada parámetro
 Criterio de aceptación
 Plan o Procedimiento si el criterio de
aceptación no se cumple
 Requerimientos para el reporte final
PARÁMETROS DE
VALIDACIÓN
 PARAMETROS DE VALIDACION:
EXACTITUD Y
PRECISION
 4 formas de determinar Exactitud:
1. Análisis de muestra de concentración
conocida
EXACTITUD
Cercanía entre el valor
2. Comparación de resultados con otro
aceptado convencionalmente
método validado
como verdadero o un valor
3. Recuperación de cantidades conocidas de referencial y el valor
analito encontrado
 “Spicking”: 50, 75, 100, 150 %
4. Adición de estándar a la muestra ( si no se
puede preparar blanco/matriz/placebo)
 Criterio de Aceptación:
 Promedio de la Recuperación 100 +/- 2%
 ICH: mínimo 3 niveles, 3 determinaciones c/nivel
PROBLEMAS EXACTITUD:
 Insuficiente SELECTIVIDAD: Picos no resueltos
 RECUPERACION < 100%: Absorción superficies
 Valor incorrecto del estándar: degradación
PRECISION
Cercanía entre series de
medidas obtenidas a partir de
 Se expresa como desviación estándar, varianza fracciones diferentes de una
o coeficiente de variación de una serie de misma muestra.
mediciones.
 Medida del grado de repetibilidad de un
método analítico bajo condiciones normales
 La Precisión puede ser considerada a 3 niveles:
 Repetibilidad: Precisión dentro del ensayo
 Precisión Intermedia: dentro del laboratorio
 Reproducibilidad: entre laboratorios
PRECISION
 REPETIBILIDAD ( dentro del ensayo ) medidas obtenidas a partir de
 Corto intervalo en las mismas condiciones fracciones diferentes de una
misma muestra.
 Mínimo 9 determinaciones cubriendo al menos 3
puntos dentro del rango de trabajo
 Alternativamente: 6 determinaciones de una
muestra al 100 %
 Criterio de aceptación:
 RSD ≤ 1% o 2 %
 Impurezas RSD ≤ 5 %
 PRECISION INTERMEDIA ( dentro del laboratorio )
 Eventos aleatorios
PRECISION
 Día Cercanía entre series de
 Analista
fracciones diferentes de una
 Equipo misma muestra.
 DOE
 RSD ≤ 2 %
 PRECISION INTERMEDIA ( dentro del laboratorio )
 Eventos aleatorios
PRECISION
 Día Cercanía entre series de
 Analista
fracciones diferentes de una
 Equipo misma muestra.
 DOE
 RSD ≤ 2 %
PRECISION
 REPRODUCIBILIDAD ( entre laboratorios ) medidas obtenidas a partir de
 Muestras homogéneas entre diferentes laboratorios fracciones diferentes de una
 Transferencia Metodología
misma muestra.
 NO se realiza si no hay mas laboratorios involucrados y

se hace Precisión Intermedia
 RSD ≤ 2 %
 Esencial conocer
 Susceptibilidad del analito a degradarse / vías de
degradación
ESPECIFICIDAD
 Interferencia analítica de Impurezas de síntesis y
Evaluar inequívocamente el
productos de degradación analito en presencia de
componentes esperados:
 Interferencia de reactivos/solventes usados en el Impurezas de síntesis,
proceso analítico
productos de degradación,
 Interferencia analítica de componentes de la matriz matriz, reactivos.
 Otros analitos
ESPECIFICIDAD
 Stress stability / Degradación forzada
Evaluar inequívocamente el
 METODO INDICATIVO DE ESTABILIDAD analito en presencia de
 Impurezas conocidas y desconocidas componentes esperados:
Impurezas de síntesis,
 En analito y en analito + matriz
productos de degradación,
matriz, reactivos.
 Impurezas y/o Productos de Degradación
 Validación de Limpieza LOD / LOQ
 Relación Señal / Ruido ( Signal to Noise ) LOD: Límite de Detección
 LOD 3:1 Cantidad mas baja detectable
 LOQ 10:1
LOQ: Límite de Cuantificación
 Desviación estándar de la respuesta: s y Pendiente Mínima concentración reproduciblemente
(Slope): S
cuantificable
 LOD 3.3 s/S
 LOQ 10 s/S
 LOQ se acepta relación Señal / Ruido ( S/N )
 Mas adecuada 10 s/S porque involucra respuesta del LOD / LOQ
analito real
LOD: Límite de Detección
 Mejor calcular en la zona cercana al intercepto “y”
Cantidad mas baja detectable
 Para determinar impurezas en API y en Forma
LOQ: Límite de Cuantificación
farmacéutica LOQ se debe determinar en presencia
del API Mínima concentración reproduciblemente
cuantificable
 Especificidad de la Impureza debe ser demostrada
en presencia del API a concentraciones reales
 SPIKING
 API: 0,1 mg/ml ( 100 % )
 Impureza: 0,001 mg/ml ( 1 % ) Límite de especificación
 Impureza: 0,0001 mg/ml (0,1% ) Límite de
cuantificación
 ICH: 5 Niveles de concentración
 80 – 90 – 100 – 110 -120 % LINEALIDAD
 3 inyecciones de c/u
Proporcionalidad entre la
 Criterio de aceptación respuesta y la concentración
 R2 ≥ 0,999 del analito, en el rango de
trabajo.
 Intercepto con “y”, no significativamente diferente
de 0
 Precisión de las 3 replicas a cada nivel de los estudios
de exactitud, linealidad y precisión.
RANGO
 RSD < 2 % Intervalo entre límites de
concentración superior e
 Valores RSD de recuperación a 50, 75, 100 y 150 % inferior en el cual se ha
demostrado una adecuada
linearidad, exactitud y
precisión.
 Se debe realizar durante la fase de Desarrollo
ROBUSTEZ
 Marca del Solvente, pH, temperatura, composición FM Resistencia del procedimiento
analítico frente a variaciones
 DOE, p.ej. Placket - Burman
deliberadas, pero esperables
 Si se encuentra que las mediciones son susceptibles a en los parámetros analíticos.
alguna variable ensayada, se deben establecer límites
de variación o detallar precauciones en el
procedimiento.
SYSTEM
 Depende de cada método analítico
SUITABILITY
Idoneidad del Sistema
Exactitud y Precisión del
SISTEMA
 En el peor caso el análisis se hace pocos minutos
después de preparada la muestra, p.ej.: algunas ESTABILIDAD DE LAS
vitaminas.
 Horas y pocos días
SOLUCIONES
 Variación < 2% con cantidad recuperada en muestra
reciente.
ANALITICAS
CALIFICACION DE UN SISTEMA DE AGUA
PURIFICADA
https://www.ngk-
insulators.com/en/product/industrial/membrane/medical
_water/
PURIFICADA
https://www.i
vtnetwork.co
https://www.ngk- m/gallery/wa
insulators.com/en/product/industrial/membrane/medical ter-systems-
_water/ images
PURIFICADA
https://www.i
vtnetwork.co
https://www.ngk- m/gallery/wa
insulators.com/en/product/industrial/membrane/medical ter-systems-
_water/ images
PURIFICADA
https://www.ngk-
_water/
PURIFICADA
https://www.ngk-
_water/
PURIFICADA
https://www.ngk-
_water/
PURIFICADA
GUIAS REGULATORIAS
 USP capítulo 1231
 OMS. Reporte técnico 39. Anexo 3: BUENAS PRÁCTICAS DE
MANUFACTURA DE LA OMS: AGUA PARA USO FARMACÉUTICO
https://www.who.int/publications/i/item/WHO_TRS_929
 OMS. Guidelines for drinking-water quality, 4th edition, incorporating
the 1st addendum. 2017
https://www.who.int/publications/i/item/9789241549950
 ISPE Baseline Guide Vol 4: Water & Steam Systems 3rd Edition
PURIFICADA
USOS DEL AGUA EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

 Manufactura de formas farmacéuticas: sólidas, líquidas,
semisólidas, parenterales, etc.
 Limpieza de envases primarios
 Limpieza de equipos, pisos, paredes, utensillos, etc.
 Funcionamiento equipos: calentadores, enfriadores, vapor.
 Consumo: tomar, preparación alimentos, baños, regadío.
PURIFICADA
TIPOS DE AGUA
 Agua potable
 Agua purificada ( f.f. sólidas, líquidas semisólidas)
 Agua altamente purificada
 Agua para inyectables ( f.f. estériles )
 Otros tipos de agua ( exenta de amonio, exenta de carbono,
exenta de oxígeno, desgasificada, destilada, etc. )
PURIFICADA

 Agua purificada / para inyectables debe cumplir con las
especificaciones relevantes ( USP )
PURIFICADA

 Agua purificada / para inyectables debe cumplir con las
especificaciones relevantes ( USP o Ph. EU )
https://www.honeymangroup.c
om/laboratories/water-
testing/wfi/
PURIFICADA

 Agua purificada / para inyectables debe cumplir con las especificaciones
relevantes ( USP o Ph. EU )
 Se debe contar con un sistema para sanitizar el Sistema de producción de
Agua ( vapor, desinfectantes )
 Tanques y tubería SS 316 L
https://www.youtube.com/watch?v=W48lL6l4tyo
https://www.youtube.com/watch?v=J7OmUeozO20 (identif)
 Tanques (y tubería) enchaquetados
 Superficie interna de los tanques de 0,4 – 1 um RA (Roughness Average)
https://www.youtube.com/watch?v=FPTebi0gnuQ
PURIFICADA

 Spray balls
https://texaspr
ocesstechnolo
gies.com/colle
ct ions/cleanin
g-tank-spray-
balls
PURIFICADA

 Jacketed vent filters ( mantener la presión y a la vez evitar
ingreso partículas/microorganismos)
https://5.imimg
.com/data5/FZ
/IF/FT/SELLER-
1836663/jacket
ed-vent -filter-
housing.pdf
PURIFICADA

 Dead leg ( puntos muertos ) L < 1,5 D
https://www.p
harmaguidelin
e.com/2014/01
/dead-leg-
and-its-limit-in-
water-
systems.html#
gsc.tab=0
CALIFICACION DE UN SISTEMA DE AGUA PUTIFICADA

 Válvulas de Diafragma (puntos de uso y muestreo)
https://www.se
alingsystems.gr
/Aquasyn%20D
iaphragm%20V
alves.ht ml
PURIFICADA

 Soldadura orbital
https://www.w
estermans.co
m/blog/orbital
-welding-in-
ireland/
PURIFICADA
 Velocidad agua > 3 pies/s
 Pendiente en línea de distribución 0,52 cm/m
 Sensor de conductividad en el retorno del loop (lazo)
 Sensor Temperatura
 UV
https://www.inoxpa.es/pro
ductos/procesos/procesos/l
azo-de-agua-purificada-
pw-y-agua-para-inyeccion-
wfi
PURIFICADA
DQ
IQ
OQ
PQ
PURIFICADA
CALIFICACION DE DESEMPEÑO DE LA GENERACION,

ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DEL AGUA PURIFICADA
Generación del Agua Purificada
 Desempeño cuantitativo: +/- 5% (n=3 ) de lo establecido en el
diseño
 Desempeño cualitativo
PURIFICADA
CALIFICACION DE DESEMPEÑO DE LA GENERACION, ALMACENAMIENTO Y

DISTRIBUCION DEL AGUA PURIFICADA
Desempeño Cualitativo
 Fuente del agua
 Agua después de la clorinación ( Cl 2, Microbiológico)
 Agua blanda (pH, dureza)
 Agua antes de OR (No Cl 2!, memb. Poliamida)
 Agua después de OR (substancias oxidables)
 Agua después de la Desionización (debe cumplir todos los parámetros)
 Agua luego del UV (idem)
PURIFICADA
CALIFICACION DE DESEMPEÑO DE LA GENERACION, https://www.youtube.com

/watch?v=DTGfH3W6E8k
Importancia de la
Pre requisitos para conectar el sistema de generación al de pasivación
distribución
 Sistema de Generación este calificado
 Pasivación del sistema de generación y distribución (HNO3 dil./
Ac. Cítrico, solo metal!, verificar otros materiales)
 Sanitización del sistema de generación,
almacenamiento y Distribución
PURIFICADA

FASE 1
 Monitoreo intensivo del sistema de generación y distribución
 Se analizan todos los puntos durante 2 – 4 semanas
 El agua no se usa para Manufactura
PURIFICADA

FASE 2
 Asegurar consistencia del sistema
 Se analizan todos los puntos durante 2 – 4 semanas
 El agua se puede usar para Manufactura
PURIFICADA

FASE 3
 Evaluar la variación estacional ( en el tiempo )
 Se analizan todos los puntos por lo menos una vez por semana
 Puntos críticos ( puntos de uso, tanque, etc.) diariamente
 Duración 12 meses
 En este periodo se debe incluir la sanitización (y pasivación) del
sistema.
PURIFICADA
DOCUMENTACION
 Protocolo
 Resultados relevantes
 Trends de parámetros físicos, químicos
y microbiológicos
 Reportes de cada fase
 Reporte final, incluyendo recomendación sobre el monitoreo de
rutina: puntos y parámetros críticos, frecuencia, límites de
acción, sanitización.
PURIFICADA

ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DEL AGUA PURIFICADA Calificación de un
sistema de agua
Purificada
REVALIDACION com/watch?v=pKYoY
 Sistema de Gestión de cambios ayXjag
 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System

https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf
 ICH Q 9 Quality Risk Managment
https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%20Guideline.pdf

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• Atracción electrostática entre bordes y caras genera una estructura

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• Sistemas reversibles en los que la transición sol – gel depende de la

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k = ( S tot – S w ) / ( C surfactant– CMC )

S tot = S w + ( C surfactant – CMC ) *k

Bajo la condición en la cual la concentración de

Incremento en la solubilidad de tres solutos (A, B y C)

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