FARMACOS ANTIEPILEPTICOS QUE ES LA EPILEPSIA? Etimolégicamente viene del griego “ser agarrado”, o sufrir un ataque. Era un mal sagrado, brujas, etc. Ya para Hipécrates lo considera un problema médico y no psiquico, aunque esta idea se pierde en la Edad Media. la epilepsia es una enfermedad muy frecuente caracterizada por la aparicién de crisis, que pueden adoptar varias formas y que se deben a episodios de descargas neuronales; la forma de la crisis depende de la parte del encéfalo afectada. Segtin la OMS, la epilepsia es la afeccién cronica, de etiologia diversa, caracterizada por la repeticién de crisis debidas a una descarga excesiva de las neuronas cerebrales La epilepsia afecta al 2-3% de la poblacién. Tiene una incidencia de 25-50/100000 habitantes por afio (2000-4000 afios). ‘A menudo, no hay una causa identificable, aunque puede surgir después de una lesién cerebral como un traumatismo, un ictus, una infeccién o un tumor, y en otros tipos de enfermedades neuroldgicas, entre ellas varios sindromes hereditarios. El tratamiento fundamental de la epilepsia es farmacolégico, aunque en los casos graves puede recurrirse a la cirugia. Los antiepilépticos actuales controlan eficazmente las crisis en el 80% de los pacientes, pero los efectos secundarios limitan a menudo su uso. Un 20% de los pacientes son resistentes al tratamiento farmacolégico, por la complejidad d sisterna nerviosos central. ‘Ademés de su utilizacion en pacientes epilépticos, los farmacos antiepilépticos también se emplean para tratar o prevenir las convulsiones causadas por otras enfermedades cerebrales, como traumatismos (incluida la neurocirugia), infecciones (como complemento de los antibiéticos), tumores cerebrales 0 tras un ictus.Por este motivo, en ocasiones se habla de anticonvulsionantes, en lugar de antiepilépticos. La epilepsia no es invalidante. Ej: Trotski, Napoleén, etc. TIPOS DE EPILEPSIA La clasificacién clinica de la epilepsia se realiza en funcién de las caracteristicas de la crisis mas que en virtud de la patologia subyacente. Hay dos categorias principales de crisis: parciales y generalizadas, aunque con algunas superposiciones y muchas variantes en cada una de ellas. Las dos formas se dividen a su vez en simples (sin pérdida de consciencia) y complejas (con pérdida de consciencia). Clasificacién de las crisis epilépticas * Parciales (focales 0 locales © Simples: conciencia conservada © Complejas: afectacién de la conciencia © Parciales secuandariamente generalizados © Generalizados © Ausencias: tipicas 0 atipocas (petit mal) © Mioclénicas © Ténico-clénicas (grand mal) © Aténicas * Sindromes epilépticos * Inclasificables Crisis parciales, focales o locales (del afio pasado) Las crisis parciales son aquellas en las que las descargas comienzan de forma local y, a menudo, asi permanecen.Los sintomas dependen de las regiones encefélicas afectadas y consisten en contracciones musculares involuntarias, experiencias sensitivas 0 descargas auténomas anormales 0 efectos sobre el estado de dnimo y el comportamiento, por lo que con frecuencia se habla de ¢ psicomotora. En este tipo de epilepsia, la descarga observada en el EEG suele li hemisferio. Las crisis parciales se atribuyen a menudo a lesiones cerebrales locales y su incidencia aumenta con la edad. En las crisis parciales complejas, la pérdida de consciencia puede ocurrir al comienzo del episodio o algo después, cuando la descarga se extiende desde el lugar de origen a la sustancia reticular del tranco encefélico. En algunos individuos, una crisis parcial puede desarrollarse hasta convertirse en general, definiéndose tal evolucién como crisis parcial con generalizacién secundaria. Tal caso se da cuando la actividad neuronal anémala se extiende a todo el encéfalo. Un foco epiléptico en la corteza motora origina crisis consistentes en sacudidas repetidas de un grupo muscular concreto que comienzan en un solo lado del cuerpo, con frecuencia en el dedo pulgar, el dedo gordo del pie 0 el angulo de Ia boca, se propagan y pueden acabar afectando a gran parte del cuerpo en unos 2 min antes de cesar. El paciente pierde el control voluntario de las partes afectadas del cuerpo, pero no necesariamente queda inconsciente. En la epilepsia psicomotora, que suele asociarse a un foco en el Iébulo temporal, la crisis puede consistir en movimientos estereotipados sin objetivo, por ejemplo, movimientos de frotacién 0 palmadas, o una conducta mucho més compleja como asearse, caminar o peinarse. La crisis suele durar pocos minutos, tras los cuales el paciente se recupera sin recordar el episodio. Durante la crisis, la conducta puede ser extravagante e ir acompafiada de una intensa respuesta ‘emocional. Crisis generalizadas (del afi pasado! Las crisis generalizadas afectan a todo el encéfalo incluido el sistema reticular, con una actividad eléctrica anormal de los dos hemisferios. Se caracterizan por pérdida inmediata de la consciencia. Existen varios tipos de crisis generalizadas: dos grupos importantes son las crisis ténico-clénicas Yas crisis de ausencia. Otros tipos son las crisis miocl6nicas, tonicas, aténicas y clénicas. La crisis ténico-clénica consiste en una fuerte contraccién inicial de la totalidad de la musculatura que produce un espasmo rigido en extensién y un grito involuntario. La respiracién se detiene y a menudo el paciente defeca, orina o segrega gran cantidad de saliva. Esta fase tOnica dura alrededor de 1 min, y durante la misma, la cara se vuelve cianética (un dato clisico importante para distingurlo del sincope, que es el principal diagnéstico diferencial de las crisis convulsivas Yen el cual la cara esté pélida y cenicienta); posteriormente aparecen una serie de sacudidas Violentas y sincrSnicas que van cediendo de forma gradual en 2-4 min. El paciente permanece inconsciente durante algunos minutos més y después se recupera de forma gradual, sintiéndose mal y confuso. Durante el episodio convulsivo pueden producirse lesiones. El EEG revela una actividad continua y generalizads de alta frecuencia durante la fase ténica que pasa a descargas intermitentes en la fase clénica En os nifios aparecen crisis de ausencia, que son mucho menos espectaculares, pero que surgen con més frecuencia (muchos episodios cada dia) que las crisis tanico-cénicas. El pacienteinterrumpe bruscamente la actividad que esté levando a cabo, a veces deja de hablar en medio de una frase, Y permanece ausente durante algunos segundos, pero con escasas 0 nulas alteraciones motrices. No es consciente de lo que le rodea y se recupera de manera brusca sin efectos, posteriores.* pe co ge ETIOLOGIA DE LA EPILEPSIA (CAUSA) No se sabe muy bien. Se cree que se debe a cambios moleculares y estructurales observados en el hipocampo y asociados con la epileptogénesis. Estas se creen que pueden ser: 1.- Pérdida selectiva de neuronas 2.-Reorganizacién axonal dendritica, incluyendo la proliferacién de las fibras musgosas 3.- Dispersién de las células granulares del giro dentado y aparicién de células granulares ectépicas 4. Alteracién en la expresién de Neurotransmisores y receptores 5.- Cambios en la arquitectura glial, esclerosis En resumen, una reorganizacién de las neuronas anormal. Esa reorganizacién haré que se sincronicen y generen las convulsiones. Puede generar nuevos circuitos que donde debe haber una inhibicién no la hay o donde deberia haber una excitacién no la hay. Desde el punto de vista arquitecténico, tenemos una mal migracién, esclerosis, etc; pero también desde el punto de vista molecular, hay mutaciones en los canales que controlan los potenciales de membrana, son canalopatias. Es muy complejo. Tipos de epilepsias: * Epilepsias genéticas © Canalopatias, canales iénicos: = CCVD, K+ = Canales de Na+ asociado al R. Nicotinico = Receptores GABA © Ligados a receptores de neurotransmisores * Epilepsias adquiridas © Traumatismos Infecciones © Alteraciones cerebrovasculares © Tumores Alteraciones del desarrollo °Desde el punto de vista del potencial de accién, una neurona postsindptica descarga un potencial que pude ir a una terminal gabaérgica o glutamatérgica. Si la migracién no ha ido bien, la gabaérgica no inhibe o la glutamatérgica esté disparando de forma anémala y se produce una crisis epiléptica. Lo que ocurre es que una neurona normal se torna hiperexcitable, con potenciales de accién paroxistico, por cualquier de las siguientes 3 causas: rena names perenehole fcr gmap heey me, Aqui es donde se puede intervenir desde el punto de vista farmacoldgico para frenar la despolarizacién. ANTIEPILEPTICOS Los férmacos antiepilépticos, también conocidos como anticonvulsionantes, se emplean para tratar la epilepsia y los trastornos convulsivos no epilépticos. Con un tratamiento farmacolégico éptimo, la epilepsia se controla completamente en un 80% de los pacientes, aunque un 10% contintian padeciendo crisis a intervalos de 1 mes o menos, lo que altera de forma considerable su vida y su trabajo. Es necesario, pues, mejorar la eficacia de los tratamientos. Los pacientes con epilepsia suelen necesitar tratamientos farmacolégicos continuados durante muchos afios, por lo que evitar los efectos secundarios resulta especialmente importante. Sin embargo, todavia se utilizan con profusién algunos férmacos que tienen efectos adversos considerables, aun no siendo las opciones mas adecuadas en pacientes de nuevo diagnéstico. Es evidente que son necesarios farmacos mas especificos y eficaces, y son numerosos los farmacos de reciente introduccién que se hallan en las Ultimas etapas de sus ensayos clinicos. Los farmacos antiepilépticos utilizados desde hace tiempo son la fenitoina, el fenobarbital y la etosuximida, (tienen grandes efectos secundarios) de primera generacién; la carbamacepina, el Valproato 0 Acido valproico, de segunda generacién, se usan junto con otros farmacos como varias benzodiacepinas como el diacepam, el clonacepam y el clobazam. Entre los farmacos de introduccién reciente se cuentan la vigabatrina, la gabapentina, la pregabalina, la lamotrigina, el felbamato, la tiagabina, el topiramato, el levetiracetam, la oxcarbacepina, la zonisamida y la L_rufinam idLos de tercera generacién son més caros y no estén tan descritos sus mecanismos de accién. Se usan en combinacién con los clasicos. Farmacos Antiepilépticos oor poacim| | noon = pee) (ee a aon ore 140 19601980 2000 MECANISMO DE ACCION Los farmacos antiepilépticos se plantean como objetivo inhibir la descarga neuronal anémala més que corregir la causa subyacente. Los mecanismos de accién mas importantes son: IMP!!! 1. Potenciacién de la accién del GABA. Facilitacion GABAERGICA 2. Inhibicién de los canales de Na voltaje dependientes. 3. Inhibicién de los canales de Ca voltaje dependientes. 4, Activacién de los canales de K 5. Sistema Glutamatérgico. Potenciacién de la accién del GABA. Facilitacién GABAERGICA. Si puedo modular el sistema Gabaérgico, puedo aumentar la inhibicién y evitar la despolarizacién. Sabemos que GABA es el neurotransmisor inhibitorio del SNC, con receptores GABAA que abre el canal de Cl e hiperpolariza la célula y receptores GABAB que activa canales de K mediante proteinas G. Son por tanto freno de las descargas paroxisticas. Varios férmacos antiepilépticos (p. e)., el fenobarbital y las benzodiacepinas) potencian la accién de los receptores GABAA facilitando la apertura de los canales de cloruro mediads por el GABA. La vigabatrina actiia mediante la ibicién irreversible de la enzima GABA transaminasa localizada en los astrocitos, responsable de la inactivacién del GABA, en tanto que la tiagabina inhibe la captacién de GABA por parte de las neuronas y las células gliales, produciendo un incremento de la concentracién extracelular de GABA y potenciando su accién como transmisor inhibidor. La gabapentina fue disefiada como una agonista de los receptores GABAA que atravesara la barrera hematoencefélica, aunque, sorprendentemente, se observé que era un antiepiléptico eficaz, no por actuar sobre los receptores o los transportadores de GABA, sino sobre los canales del calcio. E| Valproato sirve para todo menos para la recaptacién. El Valproico + Férmacos que aumentan tono gabaergico: + Potencian la sintesis: + Gabopentna| Vala + Aumento en la liberacién de GABA: + Valproico + Inhibicién de la recoptacién: + Tegabina + Estirpertol + Gabepentina + Tahibicién del catabolismo: + Vigeberina + eabepertna + Valproico es el Unico que aumenta la liberacion.La estrategia es aumentar la concentracién de GABA en la hendidura, ya sea inhibiendo la recaptacién, potenciando la liberacién o inhibiendo el catabolismo. (Hay que saberse los moduladores GABA) Inhibicién de la funcién del canal de sodio Na voltaje dependientes. Un alto nimero de antiepilépticos alteran la excitabilidad de la membrana a través de su accién sobre los canales de sodio dependientes del voltaje, que llevan a la parte interna de la membrana la corriente necesaria para la generacién del potencial de accién. Su accién de bloqueo demuestra la propiedad de dependencia del uso; en otras palabras, bloquean de forma preferente la excitacién de las células que emiten impulsos repetidos y, cuanto mayor es la frecuencia de los impulsos, mayor es el bloqueo producido. Esta caracteristica, importante en la capacidad de los farmacos para neutralizar las descargas de alta frecuencia que ocurren en una crisis epiléptica, sin interferir por ello de manera indebida con los impulsos de baja frecuencia de las neuronas en estado normal, depende de la capacidad de los férmacos bloqueadores para discriminar entre los canales de sodio en estados de reposo, apertura o inactivacién. La despolarizacién de una neurona aumenta la proporcién de canales de sodio en estado inactivo. Los antiepilépticos se unen de forma preferente a los canales en este estado, evitando que recuperen el estado de reposo, y de este modo reducen el numero de canales funcionales disponibles para generar potenciales de accién. El Na depolariza, luego si bloqueamos, si inhibimos el Na, se evita la depolarizacién. Son carbamacepina y valproato. De tercera generacién es la Rufinay Los bloqueantes de canales de Na son poco selectivos. La inhibicién de canales de Na evitaria también la liberacién de neurotransmisores. Macanima generle de acl de los anepion ‘Canal de Na* voltaje dependiente 1, Inhibicién de los canales de Na* + Los bloqueantes de canales de Na" son crue poco selectivos Forme ated * 3° gererocién agate ron 937 +r: ta ce “+ Rufinamida~ en clinica + Satan fae) ‘La inhibici6n de los canales de Na’ evitaria también la liberacién de neurotransmisores Inhibicién de los canales de calcio Ca voltaje dependientes (CCVD). Hay canales de Ca voltaje dependientes de los subtipos N, P/Q, Ly T. Bloqueantes N, P/Q presindpticos son la Lamotrigina, Ia pregabalina y la gabapentina, que aunque se disefié como un andlogo simple del GABA lo suficientemente liposoluble como para atravesar la membrana hematoencefilica, debe su efecto antiepiléptico sobre todo a una accién sobre los canales de calcio de tipo P/Q. Bloqueantes de tipo L postsindptico es la Carbamacepina. Los férmacos que son eficaces en las crisis de ausencia (petit mal) (etosuximida, zonisamida) parecen compartir la capacidad de bloquear los canales de calcio de tipo T activados por bajo voltaje. (No hace falta saberse los subtipos pero si pre o postsindptico) ‘* Bloqueantes CCVD N, P/Q presindpticos: © Lamotrigina, oxcarbamacepina © Subunidad alfa2gamma gabapentina, pregabalina © Altas concencentraciones: bensodiacepinas, fenobarbital ‘© Bloqueantes CCVD L postsinapticos: © Carbamacepina, felbamato, topiramato © Bloqueo de los CCVT © Postsindpticos: etosuximida, zonisamidaActivacién de canales de K. Caracteristicas ‘* Se han descrito mas de 40 canales de K+ ‘* Manteienen el potencial de membrana ‘+ Intervienen en la repolarizaciion ‘© Son un freno en los trenes despolarizantes Farmacos: fenitoina, oxcarbamacepina Mutaciones relacionadas con la epilepsia: KCNQ2 y KCNG3 Sistema Glutamatérgico. El neurotransmisor excitador es el glutamato. Sus receptores son: NMDA permeable al Ca; AMPA/KA permeables al Na y Ca; y metabotrépicos. La farmacologia de los receptores NMDA es dificil porque estén extendidos a nivel del SNC y un bloqueante de estos receptores, bloquearfamos la secrecién de glutamato, hay inhibicién pero no directa, sino indirecta. Si bloquean los canales Na dependientes de voltaje o los de Ca 0 bloqueo el transporte inhibo la liberacién de glutamato ‘© Neurotransmisor excitador glutamato ‘* Receptores © NMDA permeable a Ca+2 © AMPA/KA permeables a Na y Ca+2 © Metabotrépicos © Sintesis glutaminasa ‘+ Transportadores: recaptacién © Cataboliza: glutaminosintetasa + NMDA © Canal permeable a Ca+2 © Tiene sitios de unién a glicina, fenc © Bloqueado normalmente por Mg+2 ‘* Sele atribuye la epileptogénesis: PDS por estimulo de los NMDA psias © Displasias: cambio en la estructura del receptor de NMDA © Esclerosis hipocampo se ha visto un aumento de la corriente de Ca+2 mediada por NMDA. ‘*Férmacos: aquellos que evitan la liberacién de glutamato © Bloqueo de canales de Nat dependientes de voltaje: "= Carbamacepina = Fenitoina = Fenobarbital = Lamotrigina = Valproico © Bloqueo de CCVD "= Felbamato " Gabapentina = Lamotrigina ina, poliamina "_ Oxcarbamacepina= Pregabalina = Vigabatrina © Bloqueo de las proteinas de las vesiculas sindpticas: SV2A = Levetiracetam " Brivaracetam = Seletracetam ‘As{la Carbamacepina y Valproico estén evitando de manera indirecta la liberacién de glutamato y por tanto, la excitabilidad neuronal. Hay algunos antagonistas de NMDA como el Felbamato. Su usa como antiepiléptico y en combinacién con Carbamacepina o Valproico. Se usa para epilepsias farmacoresistentes. Para la inhibicién de AMPA, tenemos Topiramato y Fenobarbital y otros en experimentacién. En resumer Sistema Glutamatérgico: Carbamacepina y Valproico, porque no se libera ala hendidura sindptica. Sobre los receptores postsindpticos NMDA: Topiramato. ‘Mecaismos generales de accion de los antieplépticos: ‘Sstema Giutamaterpco El Levetiracetam (LEV) inhibe la secrecién de las vesiculas que liberan el neurotransmisor en la hendidura. Es de ultima generacién. anlames gonoroles de accion ‘onteplgpicos: Oras done: vesicular snapiicas Preven de laepllepogtnesk yrogrestn dela epepsla + Evitar a muerte neuronal por excitotoxicidad: *(Ga"Ly stan cela mtaconn + Antiepilépticos neuroprotectores: + fenitcina,feroberbtal, carbamacepira + lametrigira, levetrecetom,topiraneto, znsemide + endecarmabinedesliberedos tres lacriia + ortioxiaontes FARMACO-RESISTENCIA EI 20% de los pacientes son férmaco-resistentes. No se sabe muy bien por qué. Puede ser por: - Causas farmacodinémicas: El farmaco no tiene un mecanismo de accién eficaz. - Causas farmacocinéticas: No se alcancen concentraciones eficaces del férmaco Sobreexposicién a la proteina. No traspase la BHE, etc. Para estos pacientes la soluci6n es la cirugfa de la epilepsia, si el foco esté localizado y se puede extirpar. Se extirpa un hipocampo, con la consecuente pérdida de memoria.EFECTOS ADVERSOS. Todos dan molestias géstricas, sedacién, somnolencia, ataxia (dificultad en la coordinacién de los movimientos), diplopia (visién doble), reacciones cuténeo-mucosas, aplasia medular (insuficiencia medular) (ms la carbamacepina), teratogénesis y hepatopatias graves. ‘Ademas, el fenobarbital produce retraso psicomotor en nifos. El Valproato a altas dosis produce pancreatitis. Son farmacos que tiene efectos adversos graves y hay que monitorizarlos porque ademés tienen metabolismos complejos. §j: zumo de pomelo (potente inductor enzimético) junto con carbamazapina, bajarén los niveles de carbamazepina y volveran las crisis epilépticas. ff | Efectos Efectos secundarios secundarios Tolestas gasticas J To0os Pancreatitis Valoroato aus ous) feescion, commoners, 12003 “Aplasia medular 12028 mr evw-anyne ‘ataxia. diplopia. [TT rerstegenesie J SS ‘Farasopscamoer] renobartita! Hepatopati graves) TODOS ovwnnnn CONSIDERACIONES DE ENFERMERI/ Pacientes epilépticos polimedicados: ‘© Posibles alergias e interacciones Consumo de alcohol y otros depresores del snc Consumo de drogas Niveles séricos del farmaco, rango terapéutico Funcién renal y/o hepatica Edad: lactancia y nifios mujeres edad fértil= anticonceptivos eficaces, ancianos Vigilancia del estado general del paciente Pacientes polimedicados con otros depresores del SNC Evaluacién del paciente signos de toxicidad: * Mareos, ataxia, diplopia y obnubilacién Metabolismo de la vitamina Al pasar el medicamento por el higado, los pacientes sufren hemorragias y hepatotoxicidad * Precaucién conducir/maquinas ‘© Evitar consumo de alcohol * No interrumpir el tratamiento de forma brusca FARMACOS (DEL ANO PASADO) ‘© Carbamacepina: Actiia, principalmente, mediante el bloqueo dependiente del uso de los canales de sodio. Es eficaz en la mayor parte de las formas de epilepsia (excepto en las de ausencias); especialmente eficaz en la epilepsia psicomotora. Util también en el tratamiento del dolor neuropatico, como el de la neuralgia del trigémino, y en el trastorno bipolar. Se trata de un fuerte inductor hepético, por lo que presenta numerosas interacciones farmacologicas. Escasa incidencia de efectos adversos, principalmente sedaci6n, ataxia, alteraciones mentales y retencién de agua.Fenitoina: Actua fundamentalmente mediante el bloqueo dependiente del uso de los canales de sodio. Es eficaz en muchas formas de epilepsia, pero no en las crisis de ausencia. Su metabolismo se caracteriza por una cinética de saturacion, por lo que las concentraciones plasmaticas pueden variar mucho y exigen vigilancia. Las interacciones farmacologicas son frecuentes. Los principales efectos adversos consisten en confusion, hiperplasia gingival, erupciones cutdneas, anemia y teratogenia. Valproato: No relacionado quimicamente con los demés antiepilépticos. Eficaz en la mayor parte de las formas de epilepsia, incluidas las crisis de ausencia. Multiples mecanismos de accidn, entre los que cabe citar una débil inl ién de la GABA transaminasa y ciertos efectos sobre los canales de sodio y de calcio de tipo T. Efectos adversos relativamente escasos: alopecia, teratogenicidad, alteraciones hepaticas (raras, pero graves). Etosuximida: Principal farmaco para el tratamiento de las crisis de ausencia; puede exacerbar las demas formas. Acta bloqueando los canales de calcio de tipo T. Efectos adversos relativamente escasos, sobre todo nduseas y anorexia Benzodiacepinas (sobre todo clonacepam y diacepam): Eficaces en el tratamiento de las crisis agudas. El diacepam se emplea en el tratamiento del estado epiléptico. No se emplean en el tratamiento de la epilepsia sino en el estatus epiléptico, es decir, para evitar crisis continuas Otros agentes: vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina, pregabalina, tiagabina, topiramato, levetiracetam, zonisamida, rufinamida y estiripentol