BIOLOGIA MOLECULAR

DEL CANCER
Lic. TM. Héctor Herrera Reynoso
Mg. Genética Humana
BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER
El cáncer es el nombre común que recibe un
conjunto de enfermedades relacionadas en las
que se observa un proceso descontrolado en la
división de las células del cuerpo. Puede
comenzar de manera localizada y diseminarse a
otros tejidos circundantes.
 BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER

CARCINOGENESIS

Genes que regulan el ciclo celular Mecanismos Epigenéticos

- Protooncogenes - Metilación del DNA
- Genes supresores tumorales - Modificaciones epigenéticas
- Genes que regulan la apoptosis de Histonas
- Genes que regulan la reparación - miRNA
del DNA
La mayoría de las células pasan gran
parte de su vida en interfase (es la
etapa más larga del CC ocupando el
95% mismo) que es un período de
intensa actividad biosintética, durante
el cual se duplica su tamaño y el
complemento cromosómico.
PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
 Agentes Agentes Agentes
físicos químicos biológicos

Predisposición
genética

Célula normal Célula transformada

• Agentes carcinogenéticos
• Iniciadores proceso
de
• Promotores
“múltiples pasos”
•Genes
Oncogenes
• Genes supressores
• Genes de reparacion
6 a 7 eventos en 20 a 40 años
 Los Tumores Son Clonales
Célula normal

PRIMERA MUTACION

Primera
mutación
SEGUNDA MUTACION
Segunda
mutación

TERCERA MUTACION
Tercera CELULAS
mutación MALIGNAS

Cuarta o
CUARTA MUTACION
posterior
mutación
CANCER
 La activación de un protooncogén y su
transformación a un oncogén

Mutaciones Puntuales

Amplificación génica

Translocación cromosómica

Mutagénesis insercional
Transducción viral

Hipometilación

Deleción del material genético

MUTACION PUNTUAL
17q11.2
PROTOONCOGENES
El cáncer puede desencadenarse por
mutaciones en genes -protooncogenes y
GTS- que llevan información para la síntesis
de proteínas involucradas en el control del
ciclo celular. Entre los primeros se
encuentran los que codifican: (a) factores de
crecimiento que estimulan la división celular
(una mutación podría causar una
producción excesiva de factores), (b)
receptores de factores de crecimiento, de
membrana e intracelulares, que también
estimulan la división celular (una mutación
podría causar la estimulación del receptor
sin necesidad de la presencia del factor de
crecimiento), ( c ) transductores de señales
externas como los factores de crecimiento,
que señalizan la división celular (una
mutación podría permitir la activación de
estos transductores en ausencia de la señal
externa), (d) factores de transcripción que
activan genes involucrados en la división
celular (una mutación podría causar la
activación permanente de esos genes) y (e)
proteínas antiapoptóticas. Las proteínas
codificadas por GTS pueden ser: (f)
proteínas que reparan el DNA (una
mutación impediría su funcionamiento
correcto), (g) proteínas que controlan el
ciclo celular, por ejemplo, deteniéndolo en
G1 (una mutación impediría la detención del
ciclo celular).
 ONCOGENES

❖ GF: Factores de Crecimiento: EGF, FGF,

HGF, IGF, NGF, PDGF, CSF. VEGF, PGF,
❖ REC: Receptores de membrana: rEb-B1,
erb-B2, met, c-fms, kit, trk, ret, sea.
❖ GP: Transductores de señales: H-, K-, N-
Ras, gsp y gip2.
❖ GKINASE: Tirosin kinasa membrana:
scr, abl, fes, yes,
❖ CYTKINASE: proteína kinasa
citoplasmática: fgr, Ick,, raf-1, mos ,
pim-1
❖ Factores de Transcripción: erbA-1,
erbA-2, ets-1, ets-2, fos, jun, myb, c-
myc, L-myc, N-myc, rel, ski, HOX11, Lyt-
10, lyt-1, Tal-1, E2A, PBX1, RARa,
rhombotin/Ttg-1, rhom-2/Ttg-2.
Alteraciones en Mecanismo de Control del Crecimiento
Celular:

Moleculas de
senalizacion
Moléculas
receptoras

citoplasma Señales de
transducción

Factores de
Transcripción
núcleo

Desregulacion,
mutaciones, CANCER
https://www.youtube.com/watch?v=jjfYQMW_nek
GENES REPARACION DEL ADN
 Radiación NÚCLEO Radiación ionizante
ultravioleta

ATR ATM
Inactiva ChK2 Inactiva
G2 G1
ChK1 a
ChK2
1 ChK1 Activa
Activa
p53 Inestable
b
Cdc25 p53 Estable
Cdc25
2 P
P p21 gen DNA
5 c
P
Inactiva
p53 p21
CdK P Activa
3 p21 CdK
mRNA d
Paro del Inactiva
e
Cdc25 ciclo celular p21
4 CdK
p21
P
CITOPLASMA
Paro del ciclo celular
Proteína
adaptadora
 Secuencia Adenoma-Carcinoma

~ 57 años ~ 7 - 8 años ~ 65 años

Otras
alteraciones

Epitelio Epitelio Adenoma Adenoma Adenoma Adeno-

normal hiperproliferativo precoz intermed. tardio carcinoma

Metástasis
Mutación Superexpresión Mutación LOH 18q LOH 17q
de APC de COX-2 de K-ras DCC Mutación
5q 12p de p53
Hipometilación
de DNA
 Secuencia Adenoma Carcinoma
predisposición hereditaria: Síndrome de Lynch
Falla Germinativa no Sistema de Reparo
~ 40 años ~ 2 - 3 años ~ 43 años

Otras
alteraciones

Epitelio Epitelio Adenoma Adenoma Adenoma Adenocarcinoma

normal hiperproliferativo precoz intermed. tardio

via alternativa? – sistema de reparo

Mutación Superexpresión Mutación LOH 18q LOH 17q

APC de COX-2 de K-ras DCC Mutació
5q Hipometilación 12p de p53
DNA Metástasis
 Las capacidades adquiridas de cáncer

Cada uno de estos cambios en la fisiología celular, adquiridos durante el desarrollo de los tumores, representa una
ventaja en la lucha contra los complejos sistemas de defensa con que cuentan las células para mantener estable la
armonía funcional de los tejidos.
 Caminos paralelos de
Tumorigénesis
Si bien creemos que prácticamente todos los
tipos de cáncer debe adquirir los mismos seis
capacidades distintivas (A), sus medios de
hacerlo pueden variar significativamente,
tanto de manera mecánica y
cronológicamente (B). Por lo tanto, el orden
en que estas capacidades son adquiridas
parece probable ser muy variable en todo el
espectro de cáncer tipos y subtipos. Además,
en algunos tumores, una lesión genética
particular, pueden conferir varias capacidades
simultáneamente, disminuyendo el número
de pasos mutacionales distintas requerido
para completar la tumorigénesis. Así, pérdida
de la función del supresor de tumor p53
puede facilitar tanto la angiogénesis como la
resistencia a la apoptosis (por ejemplo, en la
vía de cinco pasos se muestra), así como
permitir la característica de la inestabilidad
genómica. En otros tumores, una capacidad
sólo podrá ser adquirido a través de la
colaboración de dos o más distinta genética
cambios, lo que aumenta el número total
necesaria para la realización de la progresión
del tumor. Por lo tanto, en la vía de ocho
pasos se muestra, invasión / metástasis y
resistencia a la apoptosis están cada
adquirieron en dos pasos.
https://www.youtube.com/watch?v=8VSgOeJy4dQ
Tumor cell

Capillary
 VEGF

Angiogenesis
Vascularization

Metastasis
https://www.youtube.com/watch?v=Ep_nCSEDeAE
TELOMEROS-TELOMERASA Y CANCER
TELOMERASA
➢Enzima ribonucleíca
compleja mayor 300 Kd.
FUNCION DE LA
TELOMERASA
Los telómeros y la telomerasa son factores centrales en la biología del cáncer, en
las células madre, en el envejecimiento y en la disqueratosis congénita. La relación
inicial entre la telomerasa y el cáncer se estableció cuando se observó que en la
mayoría de los tumores humanos se sobre-expresaba la enzima, cosa que no
ocurría en los tejidos sanos y en los cultivos de células normales.
https://www.youtube.com/watch?v=Ep_nCSEDeAE
Biomarcas celulares y
moleculares identificadas
en las células tumorales.
El cuadro superior corresponde a las
biomarcas clásicas del cáncer descritas
por Hanahan y Weinberg. El cuadro inferior
corresponde al modelo de las biomarcas
adicionales del cáncer identificadas en la
última década.
Los Distintivos del Cáncer
Además de las seis características propuesto
originalmente por Hanahan y Weinberg (mitad
superior, símbolos blancos) y la evasión de la
vigilancia inmunológica propuso por Kroemer
y Pouyssegur, proponemos un conjunto de
características adicionales que representan el
estrés fenotipos de células cancerosas (mitad
inferior, de color símbolos). Estos incluyen el
estrés metabólico, proteotoxic el estrés, el
estrés mitótico, el estrés oxidativo, y estrés
daño en el ADN. interactúa funcionales entre
estas características promueven el estado
tumorigénico y suprimir el estrés oncogénico.
Por ejemplo, la utilización de la glicólisis
permite que las células tumorales se adapten
a hipoxia y acidificar su microambiente para
evadir la vigilancia inmune. El aumento del
estrés mitótico promueve la aneuploidía, que
conduce a proteotoxic estrés que exige una
compensación por el calor choque vía de
respuesta. Los niveles elevados de reactivo
Las especies de oxígeno como resultado un
aumento de los niveles daño en el ADN que
normalmente provoca la senescencia o
apoptosis pero es superada por las células
tumorales.

Principles of Cancer Therapy:

Oncogene and Non-oncogene Addiction
Ji Luo,1 Nicole L. Solimini,1 and Stephen
J. Elledge1,* Cell 136, March 6, 2009 ©2009
MECANISMOS
MODIFICACIONES
EPIGENETICOS EPIGENETICAS
Regulación epigenética de la
expresión génica, la transcripción
y reparación
La figura muestra, de abajo a
arriba, cómo se empaqueta ADN
en una estructura supramolecular,
la cromatina, que controla cómo
las señales celulares o ambientales
pueden actuar sobre el ADN. Los
cambios en estas estructuras
tienen un impacto crítico sobre el
funcionamiento de los genes.
Estos cambios se llaman
"epigenética".
MECANISMOS EPIGENETICOS
ESTRUCTURA DE
CROMATINA

ADN
Modificaciones del ADN: Metilación
Desregulacion de la metilacion del ADN en cáncer. Tipica isla CpG de un gen supresor de tumores representada
en una celula normal y en una celula tumoral. La presencia de una densa hipermetilación cambia
completamente su contexto molecular.
Las acetilaciones disminuyen la carga positiva de la histona y esto hace que se
“liberen” (relajen) de la estructura de la cromatina y la hacen pasible a ser
transcripta (activación). Por el contrario la desacetilacion son compactadoras
(silenciadoras) de la actividad transcriptiva del ADN
Hay tres ejemplos paradigmáticos del avance
de la investigación translacional en epigenética.
El primero de ellos es la posibilidad de usar
como biomarcadores de la presencia de una
lesión cancerosa los patrones de metilación del
ADN a nivel genómico o en genes particulares,
como es el caso de la detección de cáncer de
próstata usando la hipermetilación del gen
GSTP1. Otro es el uso de la metilación de genes
reparadores del DNA como predictores de
buena respuesta a los fármacos que se utilizan
en la quimioterapia, siendo el caso más
ilustrativo el gen MGMT y la respuesta a
temozolomida en gliomas -los estudios sobre
este aspectos pronóstico se iniciaron tras una
publicación de Manel Esteller en New England
Journal of Medicine en el año 2000-.

Finalmente este investigador del CNIO destaca

en su artículo la irrupción en el tratamiento
oncológico de los primeros fármacos
epigenéticos, concretamente los agentes
desmetilantes del ADN (Vidaza y Decitabine) y
los inhibidores de la histona deacetilasa
(Vorinostat y MGCD0103), fármacos que ya se
utilizan para el tratamiento de leucemias,
síndromes mielodisplásicos, linfomas de
Hodgkin y linfomas cutáne

Metilación alterada de genes supresores de tumores en cuatro tipos de cáncer:

mama, colon, cerebro y leucemia.
Gemelos
monocigóticos
3 años sin grandes
cambios
50 años aparición de
cambios
Los Factores Epigenéticos
 LA EPIGENÉTICA, LA OTRA CARA DE LA GENÉTICA
Dr. Raúl N. Ondarza, D.Sc.,
Profesor Titular de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM e Investigador en Ciencias Médicas del Centro de
Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, 2014.

Existen algunos factores epigenéticos que afectan la expresión de

nuestros genes, estos mecanismos responden a distintos factores del
ambiente, como la exposición a sustancias químicas, los hábitos
alimenticios y, en general, el estilo de vida.

Modificaciones epigenéticas de la
cromatina inducidas por estímulos
ambientales.
DNMTs, DNA metil-transferasas; HMTs, histona
metil transferasas; HDMs, histona desmetilasas;
HATs, histona acetil-transferasas; HDACs, histona
deacetilasas; UBL, ubiquitina ligasas; UBP,
ubiquitina proteasas. CH3, grupo metilo; CO-CH3,
grupo acetilo; P, grupo fosfato.
Los miRNAs, conforman una gran familia de RNAs no codificantes de cadena simple, con una
longitud de unos 21-25 nucleótidos y que constituyen una nueva clase de genes que regulan
negativamente la expresión de genes codificantes a nivel post-transcripcional. Un estudio
realizado por Calin GA y col (PNAS 2004) indica que el 50% de estos miRNAs se localizan en
regiones frágiles del genoma asociados con cáncer, indicando, como se demuestra en un gran
numero de trabajos científicos, que los miRNAs pueden jugar un importante papel en el
desarrollo y progresión tumoral.
 miRNA y Cáncer
➢ En los últimos años, una gran cantidad de trabajos han estudiado el papel de los microRNAs (miRNAs) en
enfermedades humanas, y casi la mitad se centran en el área del cáncer (Trends in the microRNA Marketplace, 2008).
Así, algunos miRNAs pueden actuar como oncogenes y/o como supresores de tumores. Se ha observado que
la expresión aberrante de un gran número de miRNAs puede contribuir al desarrollo de esta enfermedad.
➢ La identificación de estas alteraciones y los perfiles de expresión de miRNAs proporcionan una gran cantidad
de información que cada vez cobra más importancia como herramienta diagnóstica y podría dar lugar al
establecimiento de nuevos biomarcadores (Kosaka, Iguchi et al. 2010).
Hasta la fecha se ha demostrado la implicación de miRNAs:
➢ En el desarrollo de tejidos, diferenciación celular (Stefani y Slack 2008),
➢ Apoptosis (Spizzo, Nicoloso et al. 2010),
➢ Metabolismo de grasas y lípidos (Poy, Eliasson et al. 2004),
➢ Exocitosis, división y diferenciación de células madre (Shcherbata, Hatfield et al. 2006),
➢ En el desarrollo de diferentes enfermedades (Enf. Cardiovasculares),
➢ El cáncer (Spizzo, Rushworth et al. 2009).
En definitiva, en todos aquellos procesos que requieren una buena
regulación de la expresión génica en espacio y tiempo para su correcto
funcionamiento.
Clasificación de los pequeños ARN de
silenciamiento en animales
Hay tres tipos principales de pequeños ARN de
silenciamiento de los animales: los microRNAs
(miRNAs), siRNAs y ARN-PIWI interactuan piRNAs .
Los miRNAs se generan a partir de una horquilla corta
de ARN por la acción secuencial de dos proteínas de
Rnasa III (Drosha y Dicer).
Los siRNAs (~ 21 nucleótidos de largo) se derivan a
partir de ARN de doble cadena larga o estructuras con
largo tallo-bucle a través de un procesamiento con
Dicer. Que median la supresión postranscripcional de
las transcripciones y transposones, y contribuyen a las
defensa antivirales.
Los piRNA (24-30 nucleótidos de largo) no dependen
de las proteínas de Rnasa III y se producen a partir
precursores monocatenario por una endonucleasa
hidrolasa cardiolipina mitocondrial en los humanos) y
el recorte enzimático aún no se ha identificado . La
función principal de piRNAs es silenciar los elementos
de transposición en las células de la línea germinal,
aunque los papeles de algunos piRNAs (por ejemplo,
piRNAs pachytene y los producidos fuera de la línea
germinal) siguen siendo enigmática. De los dos
subclades de proteínas Argonauta (Ago y PIWI),
miRNAs y siRNAs están asociados con proteínas Ago,
mientras que piRNAs se unen a las proteínas PIWI.
Biogénesis de miRNAs
(A) Producción de miRNAs se inicia en
el núcleo con la transcripción
polimerización de la horquilla primaria
miARN (pri-miARN) por La ARN pol II o
III, seguido por la división y la
digestión de la pri-miARN por el
complejo microprocesador (Drosha-
DGCR8). La resultante transcripción es
el pre-miARN, que se exportan al
citoplasma por Exportin-5-Ran-GTP.
Una vez en el citoplasma, Dicer, PTRL
proteínas y Paz escinden la horquilla y
digieren el pre-miARN para producir
un dúplex miARN maduro. Entonces,
una de las hebras se carga en el
complejo RISC y, finalmente, esta
guían los miARN a su ARNm para
silenciarlo por la degradación directa o
por la represión de traducción.
miRNA biogenesis: Biological impact in the
development of cancer Sandra L Romero-Cordoba,
Ivan Salido-Guadarrama, Cols. Cancer Biology &
Therapy 15:11, 1444--1455; November 2014
La biogénesis y funciones de miRNAs asociada al cáncer humano: Se muestra un esquema simplificado de la biogénesis de miARN. Los microARN
son transcritas inicialmente por la ARN pol II y procesados secuencialmente por Drosha y Dicer. Los microARN supresor de tumores o con propiedades
oncogénicas se muestran con sus objetivos validada experimentalmente. MicroRNAs in cell proliferation, cell death, and tumorigenesis. H-W Hwang1 and JT Mendell,
Program in Human Genetics and Molecular Biology, The Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, British Journal of Cancer (2006) 94(6), 776 – 780.
a | En los tejidos normales, adecuada microRNA
(miRNA) la transcripción, el procesamiento y la unión a
secuencias complementarias en los resultados de
ARNm diana en la represión de la expresión diana de
genes a través de un bloque en la traducción de
proteínas o la estabilidad del ARNm alterado (no
mostrados). El resultado global es tasas normales de
crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación y
la muerte celular. b | La reducción o eliminación de un
miARN que funciona como un supresor de tumores
conduce a la formación de tumores. Una reducción o
eliminación de los niveles de miARN maduros pueden
ocurrir debido a defectos en cualquier etapa de la
biogénesis miARN (indicado por signos de
interrogación) y en última instancia conduce a la
expresión inapropiada de los genes miARN-objetivo
oncoproteína (cuadrados de color púrpura). El
resultado global podría suponer un aumento de la
proliferación, invasión o angiogénesis, disminución de
los niveles de la apoptosis, o indiferenciado o tejido de-
diferenciado, en última instancia conduce a la
formación de tumores. c | La amplificación o la
sobreexpresión de un miARN que tiene un papel
oncogénico que también dan lugar a la formación de
tumores. En esta situación, el aumento de cantidades
de un miARN, que podría producirse en momentos
inadecuados o incorrectos en los tejidos, se eliminaría
la expresión de los genes miARN-objetivo gen supresor
de tumores (rosa) y conducir a la progresión del cáncer.
Los niveles elevados de maduro miARN pueden ocurrir
debido a la amplificación del gen miRNA, un promotor
constitutivamente activo, el aumento de la eficiencia
en el procesamiento de los genes miARN o aumento de
la estabilidad de los genes miARN (indicado por signos
de interrogación). ORF, el marco de lectura abierto.
miRNAs circulantes en distintos tipos de cáncer