PRINCIPIOS GENERALES DE GENÉTICA MÉDICA

El Desarrollo humano depende de factores genéticos y ambientales. La carga genética de

una persona (genoma) se determina en el momento de la concepción. La información
genética se localiza en el ADN de los cromosomas y de las mitocondrias. Probablemente,
la mayoría de las enfermedades tienen alguna implicación genética de importancia
variable. Los factores medioambientales pueden alterar la información genética mediante
mutaciones u otras alteraciones estructurales y afectar a los trastornos genéticos clásicos
(p. ej., tratamiento dietético en la fenilcetonuria, fármacos en la hipercolesterolemia).

La capacidad del ADN para replicarse constituye la base de la transmisión hereditaria. El

ADN proporciona también el código genético, el cual determina el metabolismo y el
desarrollo celular mediante el control de la síntesis de ARN. La secuencia de los
elementos (nucleótidos) que forman el ADN y el ARN determina la composición
proteínica y por tanto su función.

Los genes (entre 60.000 y 100.000 en el hombre) se localizan en los cromosomas

(estructuras con forma de bastón presentes en el núcleo celular) y en las mitocondrias
(múltiples estructuras circulares situadas en el citoplasma celular). En el hombre, las
células somáticas (no embrionarias) poseen normalmente 46 cromosomas, distribuidos
en 23 parejas. Cada par está formado por un cromosoma de origen materno y otro paterno.
El sexo de la persona está determinado por un par, los cromosomas sexuales. La mujer
tiene dos cromosomas X en cada núcleo de las células somáticas, mientras que en el
hombre existe un cromosoma X y un cromosoma Y (es decir, cromosomas heterólogos).
El cromosoma X es portador de genes responsables de muchos rasgos hereditarios,
mientras que el cromosoma Y, más pequeño y de forma distinta, contiene los genes que
inician la determinación sexual masculina. Las 22 parejas de cromosomas restantes, los
autosomas, suelen ser homólogos (es decir, de idéntico tamaño, forma, posición y número
de genes). Las células germinales (óvulo y espermatozoide) realizan la meiosis, la cual
reduce el número de cromosomas a 23 (la mitad que las células somáticas [46]), de modo
que cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide se restituye el número normal
de cromosomas. En la meiosis la información genética que se hereda del padre y de la
madre se recombina por entrecruzamiento o intercambio entre los cromosomas
homólogos.

Los genes, la unidad básica de la herencia, están dispuestos de forma lineal en el interior
del ADN a lo largo de los cromosomas; cada gen tiene una localización o una posición
específica (locus) en los cromosomas. El número y la disposición de un locus en el
cromosoma homólogo suelen ser idénticos. No obstante, la estructura de un gen
específico puede tener variaciones mínimas (polimorfismos) sin ser causa de enfermedad.
La secuencia específica de nucleótidos de los genes que ocupan dos loci homólogos a lo
largo de los dos cromosomas de un par se denominan alelos. Los dos alelos (es decir, uno
heredado de la madre y otro del padre) pueden presentar ligeras diferencias en la
secuencia de nucleótidos o ser ésta la misma. Una persona con un par de alelos idénticos
de un gen determinado es un homocigoto, una persona con un par de alelos distintos es
un heterocigoto.

Si se manifiesta un carácter o un trastorno cuando sólo un alelo es anómalo, se dice que

este trastorno es dominante. Éste es recesivo si se manifiesta sólo cuando los dos alelos
de los loci de ambos cromosomas son anómalos. Un número pequeño de genes se
localizan en el ADN mitocondrial (v. más adelante). En el citoplasma existen muchas
copias de ADN mitocondrial que pueden tener una estructura similar (homoplasmia) o
distinta (heteroplasmia).

Existen tres tipos de trastornos genéticos: en primer lugar las mutaciones mendelianas, o
alteraciones genéticas simples, que son heredadas en patrones identificables; en segundo
lugar las alteraciones multifactoriales que afectan a más de un gen e interactúan con los
factores medioambientales de manera no siempre reconocible, aunque se han descrito
basándose en la observación (empíricamente), y en tercer lugar las anomalías
cromosómicas que incluyen defectos estructurales y desviaciones del número normal
Recientemente se han descrito patrones hereditarios no habituales y mitocondriales.

Los seres humanos varían fenotípica y genotípicamente. La heterogeneidad resulta de los

distintos alelos y de las mutaciones de los genes múltiples, los cuales participan en casi
todas las rutas bioquímicas. Las mutaciones que se localizan en zonas diferentes de un
gen pueden originar trastornos distintos. Por ejemplo, las mutaciones en distintas zonas a
lo largo de un gen para un tipo de colágeno pueden producir estatura alta, artritis y sordera
o enanismo. Se han identificado más de 60 causas específicas de sordera congénita;
algunas son genéticas (con implicación de los genes nucleares y mitocondriales), mientras
que otras son consecuencia del virus de la rubeola o de otros agentes medioambientales.
Está aumentando la preocupación respecto a los efectos teratógenos de algunas drogas
durante el embarazo. Por ejemplo, una mujer que consuma alcohol durante el embarazo
presenta un riesgo elevado de tener descendencia con retraso mental y alteraciones del
comportamiento, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas (v.
Síndrome alcohólico fetal en Problemas metabólicos en el recién nacido en el cap.

Así, trastornos fenotípicamente similares pueden estar causados por mutaciones ocurridas
en genes distintos, factores no genéticos o ambos. Para establecer el origen del problema
y determinar mejor el riesgo de la futura descendencia, el médico debe obtener una
historia familiar completa e indagar respecto a los posibles factores medioambientales,
teniendo presente la heterogeneidad. No siempre es posible identificar el agente causante.

Las potentes técnicas de genética molecular han hecho posible el estudio de la estructura
del ADN y la detección de cambios durante el desarrollo y en distintos tejidos. La
estructura de un gen es compleja e incluye elementos de control (p. ej., promotores,
amplificadores), elementos expresados (exones), elementos mediadores que no se
expresan (intrones) y señal de finalización. La configuración del ADN de un gen en un
tejido que no expresa el gen es probablemente diferente (p. ej., metilado, condensado) del
de un gen que se expresa de forma activa.

El proyecto genoma humano es un gran proyecto de colaboración internacional que se

inició en 1991. Su objetivo hasta el 2005 es trazar un mapa de las localizaciones
específicas de genes determinados en los cromosomas y determinar su secuencia exacta
de nucleótidos (el genoma humano). Este trazado se puede efectuar mediante estudios
familiares, utilizando la localización conocida de marcadores del ADN, e implica el
aislamiento de pequeños intervalos de ADN y la secuenciación de genes y el otro ADN
en esta zona.